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1、吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌 摘要目的：探討吉非替尼(商品名易瑞沙)治療非小細(xì)胞肺癌的療效和毒副反應(yīng)。方法：回顧性分析2005年至2007年我院49例單藥吉非替尼250mg治療復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌患者至少4周，并獲得隨訪，評(píng)價(jià)總生存時(shí)間，疾病控制率，無(wú)進(jìn)展生存期，藥物毒副反應(yīng)。結(jié)果：總生存時(shí)間9月，疾病控制率66%,無(wú)進(jìn)展生存期6.6月，未出現(xiàn)III度Ⅳ度藥物毒性反應(yīng)。結(jié)論：吉非替尼可以顯著改善非小細(xì)胞肺癌臨床癥狀和生活質(zhì)量，且耐受性好，是一種適合我國(guó)人民的靶向治療藥物。 關(guān)鍵詞吉非替尼；非小細(xì)胞肺癌 AbstractObjectiv：Toascertain

2、clinicalexperienceandtoxicreactionsoftreatingNSCLCbyGefitinib.Methods：Clinicdataof49casesNSCLCwerecollectedanalysedtreatedbyGefitinibfrom2005-2007.Evaluationweremadeaboutcurativeeffect,qualityoflife,mediunsurvivetime,timetoprogression,toxicaction.Result：Forty-ninepationswerefollowup.Meansurvivetimeo

3、fallpatiaonswas9months.,totalcliniccontrolratewas66%.Timetoprograsswas6months.Ⅲ-Ⅳgradesoftoxicreactionwerenotfounded.Conclusion：GefitinibmayobviouslyimprovetheclinicalsymptomandQOLofNSCLCpatients.Itisakindofmolecule-tagetsmedicientsuitedwithchineses. KeywordsGefitinib；Non-smallcelllungcancer

4、 改善生活質(zhì)量，尤其是改善疾病相關(guān)癥狀是晚期NSCLC的一個(gè)主要治療目標(biāo)。吉非替尼(商品名易瑞沙，阿斯利康公司生產(chǎn)）是世界上第一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)于2005年2月25日起正式在中國(guó)上市，用于治療既往接受過(guò)化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌?；仡櫺苑治?005年至2007年我院49例單藥吉非替尼250mg治療復(fù)治的非小細(xì)胞肺癌患者至少4周，現(xiàn)報(bào)告如下。 1臨床資料 1.1一般資料 經(jīng)病理和細(xì)胞學(xué)證實(shí),共49例患者。其中腺癌32例,鱗癌12例，腺鱗癌5例；吸煙者(吸煙指數(shù)為每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)大于400

5、)21例，不吸煙者28例；女性22例，男性27例；按TNM國(guó)際分期，IIIA期3例，IIIB期5例,Ⅳ期41例；多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移40例，腦轉(zhuǎn)移24例，肝轉(zhuǎn)移18例，肺轉(zhuǎn)移28例；兩個(gè)器官轉(zhuǎn)移43例，三個(gè)器官轉(zhuǎn)移28例；均為復(fù)治患者，既往均接受過(guò)含鉑類藥物化療；卡氏評(píng)分30-90分，年齡38-83歲；一線化療失敗者33例，二線化療失敗者16例。 1.2治療與觀察方法 所有患者均單藥口服吉非替尼，250mg，晨起空腹時(shí)。至少4周，并獲得隨訪?；颊叱霈F(xiàn)以下情況之一者由醫(yī)生決定終止用此藥治療:(1)出現(xiàn)III或Ⅳ度不良反應(yīng);(2)病灶進(jìn)展;(3)患者要求退出。服藥前及服藥后第1個(gè)月

6、均查血常規(guī)、血生化、心電圖、腹部B超及肺CT，之后每2個(gè)月復(fù)查腹部B超及肺CT，每3個(gè)月復(fù)查腦CT、6個(gè)月骨放射性核素掃描(ECT)，記錄隨訪結(jié)果。臨床療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤RECIST評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)觀察總生存時(shí)間，疾病控制率，無(wú)進(jìn)展生存期，藥物III或Ⅳ度毒副反應(yīng)。 1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS10.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)量資料分析采用t檢驗(yàn)，累計(jì)生存率采用KaPlan一Meier方法計(jì)算，對(duì)生存率影響的單因素分析采用分層分析方法。以P<0.05為差異有顯著性意義。計(jì)量資料采用T檢驗(yàn)，P《0.05差異有顯著性意義 2結(jié)果 2.1臨床療效

7、 用藥4-8周后療效判定：部分緩解16例，疾病穩(wěn)定21例，進(jìn)展12例，疾病控制率76%。其中，女性22例，部分緩解9例，疾病穩(wěn)定8例，進(jìn)展5例,疾病控制率77%。男性27例，部分緩解7例，疾病穩(wěn)定13例，進(jìn)展7例,疾病控制率74%。腺癌32例疾病控制率84%。鱗癌12例,疾病控制率75%。吸煙21例,疾病控制率71%。不吸煙28例，疾病控制率75%。按性別，病理類型，有無(wú)吸煙來(lái)分層，結(jié)果有顯著性差異。 2.2總生存時(shí)間 隨訪時(shí)間共兩年半。中位生存時(shí)間9月（1-23個(gè)月），疾病進(jìn)展時(shí)間6.6月（1-10個(gè)月）。 2.3癥狀改善和生存質(zhì)量改善 癥狀改

8、善指咳嗽減輕，胸悶氣短乏力和疼痛改善,KPS評(píng)分上升。主要出現(xiàn)在服藥4周內(nèi)。其中一周內(nèi)改善者35例（71.43%），兩周內(nèi)5例(10.2%)，三周內(nèi)2例(4.08%)，四周內(nèi)1例(2.04%)。部分緩解16例（32.65%）在一周內(nèi)癥狀全部改善。服藥3周內(nèi)KPS評(píng)分明顯提高。有5例臥床不起需吸氧者4周后能正常行走。癥狀改善者生存質(zhì)量均有好轉(zhuǎn)，KPS評(píng)分上升，經(jīng)t檢驗(yàn)，治療前后KPS評(píng)分有顯著性差異。 2.4疾病不良反應(yīng)并予毒性分級(jí) 主要不良反應(yīng)為腹瀉,皮疹,厭食。其中腹瀉35例（占71.43%）,Ⅰ度33例,Ⅱ度2例，口服止瀉藥治療后好轉(zhuǎn)。皮疹15例(30.61%)，Ⅰ

9、度13例,Ⅱ度2例，主要發(fā)生在頭面部和胸背部。肝功能輕度異常3例，表現(xiàn)為谷丙谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高及膽紅素的升高。全組均未出現(xiàn)腎功能異常和骨髓功能異常。未出現(xiàn)III度Ⅳ度藥物毒性反應(yīng)。 3討論 在過(guò)去的30年中，盡管肺癌研究取得了重大進(jìn)展，但此前晚期肺癌病人的生存期一直沒(méi)有顯著改進(jìn)。近年國(guó)外進(jìn)行的應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合紫杉醇、卡鉑、吉西他濱等化療藥物治療晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望。 最近國(guó)外研究結(jié)果顯示〔1〕，患者對(duì)吉非替尼的敏感及吉非替尼的客觀療效與發(fā)生在EGFR的體細(xì)胞突變密切相關(guān)。我國(guó)中山大學(xué)腫瘤防治中心的潘振奎等研究顯示〔2〕，中國(guó)NSCLC患者EGF

10、R的突變情況與日本患者的突變情況相似，突變率明顯高于高加索人種，而且腺癌、腺鱗癌和支氣管肺泡癌的突變率高于鱗癌的突變率，非吸煙者的突變率高于吸煙者的突變率，女性患者的突變率高于男性患者的突變率。對(duì)多項(xiàng)中國(guó)臨床回顧性資料進(jìn)行分析顯示〔2〕〔3〕,吉非替尼治療者癥狀改善率約為50%,癥狀改善中位時(shí)間為8~14天,癥狀改善中位維持時(shí)間為5.1個(gè)月。更重要的是,吉非替尼癥狀改善與生存期延長(zhǎng)有顯著相關(guān)性,即癥狀改善者生存期顯著長(zhǎng)于無(wú)改善者。 吉非替尼(Geftinib，zD1839,商品名易瑞沙)是世界上第一個(gè)選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(TK)抑制劑，能克服常規(guī)治療的弱點(diǎn)，選擇性阻礙E

11、GFR高表達(dá)的晚期實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。2007年美國(guó)ASCO會(huì)議提出的機(jī)制：抗血管生成藥物會(huì)促進(jìn)腫瘤血管正常化，改善腫瘤局部微環(huán)境。尤其是缺氧的改善，有利于藥物的傳送從而減少了化療的耐藥，也可能有利于放療，因此可能使生存時(shí)間延長(zhǎng)。目前已經(jīng)注冊(cè)為晚期非小細(xì)胞肺癌和頭頸部腫瘤的分子靶向治療藥物。已知EGFR-TKI類藥物對(duì)腺癌、不吸煙、女性患者這三項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌可以顯著改善療效，稱為優(yōu)勢(shì)人群。因這部分患者EGFR基因突變率高于對(duì)應(yīng)人群。日本報(bào)道〔5〕19外顯子突變者客觀有效率為59%,21外顯子突變者客觀有效率為78%(P=0.4),中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間為11.4個(gè)月,1年無(wú)

12、疾病進(jìn)展生存率為46%,中位生存期為20.8個(gè)月,1年生存率為73%。本組研究1年存活率30.61%，服藥6個(gè)月左右70%的患者已經(jīng)出現(xiàn)耐藥復(fù)發(fā)。 優(yōu)勢(shì)人群較非優(yōu)勢(shì)人群有顯著性差異。這與隨機(jī)雙盲的3期臨床試驗(yàn)ISEL研究報(bào)告一致。我國(guó)數(shù)據(jù)顯示〔2〕〔3〕：易瑞沙腺癌患者有效率為26.2%，非腺癌患者有效率15.9%，接受易瑞沙治療的鱗癌患者中位生存期可達(dá)7個(gè)月，其對(duì)吸煙患者的有效率也為23.0%。因此,中國(guó)男性、吸煙、非腺癌患者仍能從易瑞沙治療中獲益。本組患者中位生存期9月,一年生存率30.61%(15/49例)，兩年生存率6.12%(3/49例)，三年生存率0%。這與國(guó)內(nèi)外大部分

13、臨床醫(yī)生觀察到的數(shù)據(jù)相同。 既往亞洲的報(bào)告顯示〔1〕〔3〕〔4〕,易瑞沙單藥治療組腦轉(zhuǎn)移緩解率為33.3%，疾病控制率達(dá)100%，腫瘤進(jìn)展中位時(shí)間為13個(gè)月,1年生存率為100%。我們的觀察顯示，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者有效率高，部分緩解率33.33%（8/24例）,一年生存率16.67%（4/24例）,部分緩解率較報(bào)告相似，一年生存率較報(bào)告生存率低，考慮本組病例均為二線治療有關(guān)。與最佳支持治療相比，延長(zhǎng)了中位生存期。 吉非替尼作用機(jī)制獨(dú)特，可以使部分肺癌患者的腫瘤顯著縮小，癌癥癥狀明顯緩解，腦轉(zhuǎn)移緩解率高，生活質(zhì)量改善顯著，口服有效，病人耐受性良好，其臨床應(yīng)用是癌癥治療領(lǐng)域的一

14、個(gè)新突破，為晚期非小細(xì)胞肺癌患者提供了一種重要的治療選擇。非優(yōu)勢(shì)人群亦值得在臨床中使用。進(jìn)一步檢測(cè)人類基因組學(xué)，使肺癌個(gè)體化治療成為可能,使肺癌成為慢性病成為可能，是我們腫瘤工作者奮斗的目標(biāo)。 參考資料 [1]Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea. [2]潘振奎，張力，張星，等.中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子突變的研究[J]癌癥，2005，24（8）：919-923 [3]謝曉冬，鄭振東。屈淑賢。吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌51例療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,8(16):1287-1289 [4]霍偉，馮仲泯，趙衛(wèi)紅，等.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌64例[J].臨床腫瘤學(xué)雜志。2005,10(1):147-150 [5]ParkK,GotoK.Areviewofthebenefit-riskprofileofGefitibinAsianpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].CurrMedResOpin,2006,22(3):561-573 第 7 頁(yè) 共 7 頁(yè)