抗菌藥物不良反應(yīng)的防治,主要內(nèi)容,概述 概念：抗菌藥物能殺滅或抑制病原微生物 歷史： 1928年，英國(guó)的細(xì)菌學(xué)家，生物化學(xué)家，微生物學(xué)家亞歷山大弗萊明 ，首先發(fā)現(xiàn)了青霉素 貢獻(xiàn)：它的發(fā)現(xiàn)和使用，改變了人類(lèi)歷史，治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等疾病。使人類(lèi)的平均壽命明顯延長(zhǎng)，對(duì)人類(lèi)健康和社會(huì)發(fā)展起到了巨大作用 問(wèn)題：藥物作用的雙重性，藥物是治療疾病的重要工具，也是主要的致病因素?？咕幬锸且话选半p刃劍”，可以傷到“敵人”，又可能傷到自己。,人、藥、菌的關(guān)系,女患者張某，35歲，從小體弱多病，近日覺(jué)得尿頻、尿急、尿痛，至醫(yī)院就診，診斷為急性膀胱炎，給予5天的抗菌藥物。5天后復(fù)查尿常規(guī)恢復(fù)正常即停藥。,張某擔(dān)心自己體弱,病情會(huì)復(fù)發(fā)，因此自己又繼續(xù)服用家里以前留下的抗菌藥物。,3周后，張某覺(jué)得原來(lái)早已消失的尿頻癥狀又出現(xiàn)了，而且伴有劇烈的外陰瘙癢。急忙再至醫(yī)院就診，診為念珠菌性陰道炎，在醫(yī)生指導(dǎo)下停用原口服抗細(xì)菌藥物，改成抗真菌栓劑外用后方好轉(zhuǎn)。,案例一:,男性患者劉某，80歲，結(jié)腸多發(fā)息肉術(shù)后合并肺炎，予以廣譜頭孢菌素靜脈滴注治療2周?；颊呖人?、咯痰好轉(zhuǎn)，體溫一度下降后又上升，伴水樣腹瀉，每日十余次。 大便常規(guī)見(jiàn)少量白細(xì)胞，艱難梭菌毒素檢測(cè)陽(yáng)性，即停頭孢菌素，予以甲硝唑治療后好轉(zhuǎn)。,案例二:,抗菌藥為何越用越“發(fā)炎”？,上述這兩個(gè)例子從醫(yī)學(xué)上來(lái)說(shuō)，屬于“二重感染”，也稱(chēng)為菌群交替癥，是抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的新感染,是抗菌藥物不良反應(yīng)之一。,藥物不良反應(yīng)相關(guān)概念,不良反應(yīng)（adverse reaction, ADR） 合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)（ADR）的內(nèi)涵,藥物不良反應(yīng)相關(guān)概念,不良反應(yīng)類(lèi)型,(A型):劑量相關(guān)的藥品不良反應(yīng) 藥品副作用；毒性反應(yīng) 與藥物劑量、時(shí)間、藥物蓄積有關(guān)， 易預(yù)測(cè)，發(fā)生率高，死亡率低 (B型):劑量不相關(guān)的藥品不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng) 難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高,藥物不良事件(adverse drug event, ADE) 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，該事件并非一定與該藥有因果關(guān)系。,ADR,2016年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表143萬(wàn)份，較2015年增長(zhǎng)了2.3% 1999年至2016年，全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)累計(jì)收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表近1075萬(wàn)份,CFDA網(wǎng)站,國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2016年） , http:/ 抗菌藥物分布,常見(jiàn)抗菌藥物不良反應(yīng),青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi) 內(nèi)酰胺類(lèi) 頭霉素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi) 抗生素 單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi) 內(nèi)酰胺酶抑制劑 氧頭孢烯類(lèi) 氨基糖甙類(lèi) 四環(huán)素類(lèi) 抗菌藥物 利福霉素類(lèi) 糖肽類(lèi) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 喹諾酮類(lèi) 合成抗菌藥物 磺胺類(lèi) 合成抗真菌藥,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物ADR,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物ADR,1、過(guò)敏性休克：,可發(fā)生在任何給藥途徑甚至在皮試時(shí)。有變態(tài)反應(yīng)病史或家族史者容易發(fā)生過(guò)敏性休克，多數(shù)患者可于注射后分鐘內(nèi)發(fā)生 主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、循環(huán)衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮膚過(guò)敏反應(yīng)等。重癥患者可在短時(shí)間內(nèi)死亡，故須分秒必爭(zhēng)就地?fù)尵?詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)過(guò)敏史 用前要按規(guī)定方法進(jìn)行皮試（濃度為500單位/ml，皮內(nèi)注射0.050.1 m） 一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克癥狀，應(yīng)立即肌注0.1%的腎上腺素0.51 ml，臨床癥狀無(wú)改善者，半小時(shí)后重復(fù)給藥1次，同時(shí)配合其他對(duì)癥治療 青霉素類(lèi)藥物為殺菌性抗生素，殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低，在短時(shí)間內(nèi)有較高的血藥濃度時(shí)對(duì)治療有利。若采取靜脈滴注給藥，宜將一次劑量的藥物溶于約100ml輸液中，于0.51小時(shí)內(nèi)滴完。一則可在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度，二則可減少藥物分解并產(chǎn)生致敏物質(zhì),抗菌藥物相關(guān)性發(fā)熱的定義：使用抗菌藥物后出現(xiàn)發(fā)熱并持續(xù)2d以上，患者無(wú)臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查和其他評(píng)估中未找到原因，無(wú)需采取其他措施，停藥后回復(fù)正常。,一項(xiàng)納入390例接受靜脈使用抗菌藥物超過(guò)7d的肺炎患者調(diào)查中，有51（13%）例患者發(fā)生了藥物熱。引起藥物熱的藥物依次為： 哌拉西林 17% 頭孢噻肟 15% 頭孢唑肟 14% 頭孢匹林 10% 頭孢呋辛 8%,2、藥物熱,一項(xiàng)111例，靜脈使用-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的囊性纖維化患者中，不存在新發(fā)感染、引起發(fā)熱的其他情況下，體溫升高超過(guò)38，并停用可疑藥物后的72h，體溫恢復(fù)正常。 引起藥物熱的藥物依次為： 哌拉西林 35.5% 亞胺培南西司他丁鈉 25% 美洛西林 16.7%,一項(xiàng)納入25例使用抗菌藥物的患者中，19例接受了外科手術(shù)治療，其中 10患者預(yù)防性應(yīng)用了抗菌藥物，6例為治療用藥，3例為心內(nèi)膜炎的治療 用藥，觀(guān)察到三種發(fā)熱類(lèi)型。 6例患者在用藥第一天出現(xiàn)了發(fā)熱 7例患者在用藥1w后出現(xiàn)了發(fā)熱 4例患者在用藥第10d和第18d出現(xiàn)。,小結(jié),(1)用藥后感染得到控制，但體溫反而上升，發(fā)熱持續(xù)2天以上，退熱藥常無(wú)作用 (2)一般體溫高于38，但發(fā)熱類(lèi)型沒(méi)有定律，體溫雖高，但一般情況良好，伴有皮疹或嗜酸粒性細(xì)胞增多 (3)-內(nèi)酰胺類(lèi)的發(fā)生率高于其他抗菌藥物；青霉素類(lèi)發(fā)生率高于頭孢菌素類(lèi) (4)出現(xiàn)發(fā)熱的平均時(shí)間為7-10d， 停用抗菌藥物后體溫可于12日內(nèi)迅速下降,3.皮疹 幾乎所有抗菌藥物都可引起皮疹，但以青霉素、鏈霉素、磺胺類(lèi)、氨芐西林等引起者多見(jiàn)。 皮疹可為蕁麻疹、斑丘疹、猩紅熱樣或濕疹樣皮疹，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎等。 初次用藥者可在用藥后710天出現(xiàn)，再次接觸者則可于數(shù)小時(shí)至天內(nèi)發(fā)生，停藥后多于13天內(nèi)消退。青霉素生產(chǎn)車(chē)間的工人可發(fā)生接觸性皮炎。,使用頭孢類(lèi)藥物期間，飲酒或者使用含有乙醇的制品發(fā)生的戒酒硫樣反應(yīng)，亦稱(chēng)雙硫侖樣反應(yīng)。 臨床表現(xiàn)：頭痛，呼吸困難，視物模糊，面部潮紅，精神錯(cuò)亂，昏迷、休克等，誤診，搶救不及時(shí)易導(dǎo)致死亡。 機(jī)制：因該類(lèi)藥物可抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續(xù)氧化而在體內(nèi)積聚而導(dǎo)致中毒。,戒酒硫樣反應(yīng),發(fā)生此反應(yīng)與藥物中含有的甲硫四氮唑側(cè)鏈有關(guān)，含此結(jié)構(gòu)的藥物有頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢孟多，頭孢美唑，拉氧頭孢等等。 另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代謝，服藥后飲酒可能出現(xiàn)腹痛、嘔吐、頭痛等癥狀）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)。 醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)提醒患者，使用頭孢類(lèi)，硝基咪唑類(lèi)藥物，7日之內(nèi)不能飲酒及使用含有乙醇的制品。 頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢克肟，因不含甲硫四氮唑基團(tuán)，在應(yīng)用期間飲酒不會(huì)引起雙硫侖樣反應(yīng)。,典型病例：患者，男性，62歲，因COPD住院，給予頭孢米諾靜脈滴注，飲酒30ml,患者突然出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，眼瞼、口唇腫脹發(fā)紅、氣促、煩躁、手足冰涼，血壓降至45/20mmHg。,舉 例,立即給予輸液并吸氧，同時(shí)給予地塞米松5mg、非那根20mg、腎上腺素1mg靜脈給藥,30分鐘后，患者好轉(zhuǎn)，皮疹漸退，血壓穩(wěn)定，呼吸平穩(wěn)。,其他ADR,低鉀血癥 大劑量青霉素G鈉鹽的應(yīng)用可致大量鈉鹽進(jìn)入循環(huán)，連續(xù)應(yīng)用幾日可引起低鉀血癥。 腎損害 以頭孢噻啶最明顯，亦偶見(jiàn)于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類(lèi)，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。 肝功損害 一過(guò)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，膽汁代謝紊亂、黃疸及出血。 神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應(yīng) 近年來(lái)由于青霉素類(lèi)用量加大，常可見(jiàn)中樞癥狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱(chēng)為“青霉素腦病”；,案例：靜脈滴注奧硝唑和頭孢他啶誘發(fā)癲癇1例 患者85歲男性，因顱腦損傷，腦內(nèi)血腫形成，廣泛蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦疝形成，于07年某月某日入院，行雙側(cè)腦內(nèi)血腫清除術(shù)，去骨瓣減壓術(shù) 術(shù)后予脫水止血，另予頭孢他啶2g bid 靜滴（d1d6） 奧硝唑0.5g bid (d1d5)抗感染,癲癇發(fā)作 D3，19:00pm,患者嘴角抽動(dòng)，考慮癲癇發(fā)作不除外，給予丙戊酸鈉0.2g po tid(d3d4) D4，10:05am,患者左側(cè)顏面部有時(shí)仍有抽搐，考慮為癲癇發(fā)作。予德巴金0.5g po bid（d4d8),丙戊酸鈉,40mg tid,靜脈推泵（d4d10),地西泮10mg靜脈推注,癲癇大發(fā)作 d5，9:45am,患者發(fā)生癲癇大發(fā)作，每次15s,其后好轉(zhuǎn) 加用卡馬西平0.2g tid po (d5),并予地西泮靜脈推泵 18:00pm,患者仍有癲癇發(fā)作，予苯巴比妥0.1g tid im(d5d14),并予哌庫(kù)溴銨靜脈推泵,癲癇大發(fā)作原因分析 1，患者因嚴(yán)重的顱腦外傷而入院，行顱腦手術(shù)，可能還存在顱內(nèi)感染，這些是誘發(fā)癲癇的臨床基本因素 患者術(shù)后使用奧硝唑，有報(bào)道奧硝唑可誘發(fā)癲癇 其作用機(jī)制可能與抑制腦內(nèi)r-氨基丁酸調(diào)節(jié)的傳導(dǎo)通路有關(guān) 2，術(shù)后頭孢他啶2g bid 靜脈滴注，腦脊液穿透率高，如有蓄積可誘發(fā)癲癇 患者已85歲高齡，入院第3日查血肌酐134umol/L,體重60Kg,可計(jì)算出肌酐清除率為30.3ml/min,按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量最多為1g bid ivdrip 顯然頭孢他啶劑量過(guò)大，易誘發(fā)癲癇。,停用奧硝唑、頭孢他啶后癲癇基本被控制 停奧硝唑、頭孢他啶 加用美羅培南0.5g tid 靜滴（d6d21） 氟康唑150mg po qd(d6) d8,有間斷癲癇小發(fā)作，每次持續(xù)10s左右，將德巴金增加至0.5g，qid po (d8d18) 停美羅培南后未再有癲癇發(fā)作 美羅培南會(huì)使丙戊酸鈉血藥濃度降低，可能導(dǎo)致癲癇再次發(fā)作,D21,停用美羅培南 患者無(wú)癲癇繼續(xù)發(fā)作，將丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）劑量減為0.5g bid po,此后，未再有癲癇發(fā)作 癲癇發(fā)作原因分析 D3,患者出現(xiàn)癲癇小發(fā)作，雖然使用了丙戊酸鈉，地西泮，卡馬西平，但d5，仍然發(fā)展為癲癇大發(fā)作 在分別停用奧硝唑、頭孢他啶、美羅培南后，癲癇發(fā)作基本得到控制，在一定程度上說(shuō)明這3個(gè)藥在誘發(fā)癲癇中的作用,在整個(gè)治療過(guò)程中有3個(gè)不合理用藥 1，頭孢他啶劑量過(guò)大 按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，頭孢他啶根據(jù)腎功能損害程度減少劑量，65歲以上老年患者，一日劑量最高不超過(guò)3g。 患者已經(jīng)85歲高齡，又存在急性腎功能不全，因此，頭孢他啶2g bid 靜滴當(dāng)屬劑量過(guò)大，易誘發(fā)抗生素腦病 2，丙戊酸鈉和美羅培南存在相互作用，在正口服丙戊酸鈉時(shí)靜脈滴注美羅培南 說(shuō)明書(shū)美羅培南禁用于同時(shí)使用丙戊酸鈉的病人,3，違反奧硝唑用藥禁忌癥 奧硝唑應(yīng)禁用于腦發(fā)生病變和癲癇患者 患者存在嚴(yán)重顱腦外傷，顱內(nèi)血腫形成，腦疝形成，故使用奧硝唑違反了禁忌癥 而在入院d3,癲癇發(fā)作后，未立即停用奧硝唑，再次違反了用藥禁忌癥,氨基糖苷類(lèi)ADR,1、神經(jīng)系統(tǒng)： （1）耳毒性： 第八對(duì)腦神經(jīng)損害 聽(tīng)力障礙：內(nèi)耳濃度過(guò)高，影響能量代謝與鈉- 鉀轉(zhuǎn)運(yùn)，損害毛細(xì)胞。早期為可逆性，毛細(xì)胞消失后不能復(fù)生， 則為永久性損害。 前庭功能損害：周?chē)月犯杏X(jué)上皮損害，表現(xiàn)為耳鳴、眩暈、平穩(wěn)失調(diào)等。,增長(zhǎng),2-4萬(wàn)人/年,1990年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，在我國(guó)的180萬(wàn)聾啞兒童中有60%，約100萬(wàn)人是由于用藥導(dǎo)致的,主要是抗生素致聾，其中氨基糖苷類(lèi)抗生素（常見(jiàn)藥品有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80,藥物性耳聾,（2）神經(jīng)肌肉阻滯作用： 由于該類(lèi)藥物可與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)突觸前膜鈣結(jié)合位點(diǎn)，影響神經(jīng)末梢運(yùn)動(dòng)終板對(duì)乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無(wú)力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素鏈霉素卡那霉素慶大霉素及妥布霉素。 （3）周?chē)窠?jīng)炎： 表現(xiàn)為口唇及手足麻木，可能與藥物所含雜質(zhì)或藥物引起維生素B缺乏有關(guān)。 （4）精神癥狀： 有個(gè)例報(bào)道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發(fā)作。,女,32歲，因“惡心,腹痛，腹瀉”來(lái)院就診,門(mén)診診斷為“急性胃腸炎”。既往體健,無(wú)藥物過(guò)敏史。給予0.9%氯化鈉注射液500ml加阿米卡星(丁胺卡那霉素)0.4g,靜脈滴注,約30分鐘,患者自覺(jué)頭暈周身不適,繼之出現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、手足發(fā)涼，查體:呼吸26次/分,血壓100/60mmHg,可見(jiàn)三凹征,兩肺布滿(mǎn)喘鳴音,心率120次/分,律齊，考慮為阿米卡星引起的神經(jīng)肌肉阻滯。予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。,臨床藥師提醒：使用氨基糖苷藥物時(shí)，除了了解其耳毒性，腎毒性外，還應(yīng)高度警惕其引起的神經(jīng)肌肉阻滯作用。,案例：,2、腎毒性： 主要是腎近曲小管上皮細(xì)胞受損，影響其功能，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細(xì)胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導(dǎo)致氮質(zhì)血癥。新生兒、早產(chǎn)兒及老年人危險(xiǎn)最大。 3、營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥： 長(zhǎng)期口服某些氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物可致維生素B6等營(yíng)養(yǎng)缺乏，引發(fā)相關(guān)癥狀。,氨基糖苷類(lèi)ADR,1. 妊娠期，新生兒，老年患者，腎功能不全的患者應(yīng)盡量避免使用。 2. 應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意劑量和療程，注意加強(qiáng)耳、腎功能的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)可監(jiān)測(cè)血藥濃度。 3. 具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，故不能靜推，不可與鎮(zhèn)靜藥物，肌松藥，全麻藥，及林可霉素（含克林霉素）合用，以免發(fā)生呼吸抑制。 4. 最好一日一次給藥。,如何減少氨基糖苷類(lèi)藥物的不良反應(yīng),大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)ADR,1.肝毒性：患者可有乏力、惡心、嘔吐。 2.胃腸道反應(yīng)多見(jiàn)，有腹瀉、惡心、嘔吐、中上腹痛、口舌疼痛、胃納減退等。 3.過(guò)敏反應(yīng)：表現(xiàn)為藥物熱、皮疹。 4.其他：偶有心律失常、口腔或陰道念珠菌感染。 5. 本品可使氨茶堿的肝清除減少，導(dǎo)致血清氨茶堿濃度升高和（或）毒性反應(yīng)增加。 6.與洛伐他汀合用時(shí)可抑制其代謝而使血濃度上升，可能引起橫紋肌溶解，與咪達(dá)唑侖或三唑侖合用時(shí)可減少二者的清除而增強(qiáng)其作用。,大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)ADR,克拉霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、交沙霉素,皮膚: 光毒, 潮紅,跟腱: 跟腱炎/ 跟腱撕裂,眩暈 失眠 頭痛,心臟: QT間期延長(zhǎng),胃腸道： 惡心,氟喹諾酮類(lèi)ADR,2019/8/31,49,可編輯,美國(guó)FDA 2016年5月12日發(fā)布警告,氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物可能致殘或并發(fā)多種永久性不良反應(yīng)，對(duì)鼻竇炎、支氣管炎、非復(fù)雜性泌尿道感染應(yīng)嚴(yán)格限制。 使用氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物嚴(yán)重ADR風(fēng)險(xiǎn)會(huì)超過(guò)獲益水平。,喹諾酮類(lèi)11種不良反應(yīng),1、致殘和潛在不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)； 2、肌腱病和肌腱斷裂； 3、重癥肌無(wú)力加重； 4、QT間期延長(zhǎng)； 5、過(guò)敏反應(yīng)； 6、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響； 7、周?chē)窠?jīng)病變； 8、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉； 9、對(duì)血糖的干擾； 10、光敏感性/光毒性。 11、其他嚴(yán)重并且可能致命的反應(yīng)；,2017年7月5日：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類(lèi)藥品說(shuō)明書(shū)的公告（2017年第79號(hào)） 1、黑框警告 當(dāng)全身用藥時(shí)（包括口服和注射），氟喹諾酮類(lèi)藥品可能引起肌腱炎、肌腱斷裂和重癥肌無(wú)力病情惡化； 氟喹諾酮類(lèi)藥品可能致殘，可能發(fā)生多種永久性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)可發(fā)生在用藥后幾小時(shí)內(nèi)至幾周內(nèi)，而且可同時(shí)發(fā)生。 2、適應(yīng)癥 對(duì)于急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、單純性尿路感染和急性非復(fù)雜性膀胱炎，只有在沒(méi)有其他治療選擇的情況下，才可使用氟喹諾酮類(lèi)！ 3、醫(yī)生職責(zé) 臨床醫(yī)師都應(yīng)該知道氟喹諾酮類(lèi)的效益和風(fēng)險(xiǎn)，并就其使用作出明智的決定。 4、溫馨提示 只針對(duì)全身應(yīng)用的氟喹諾酮類(lèi)藥物（片劑、膠囊、注射劑），包括諾氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星、洛美沙星、吉米沙星等國(guó)內(nèi)已上市的喹諾酮類(lèi)藥品。,警告不是全面禁止使用,氟喹諾酮類(lèi)對(duì)結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌有效；對(duì)革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌等有較好抗菌活性 適用于敏感病原體所致的胃腸道感染、關(guān)節(jié)軟組織感染、呼吸道感染（鼻竇炎、支氣管炎除外）、泌尿生殖系統(tǒng)感染（非復(fù)雜性尿路感染除外）,我們?cè)撊绾巫觯?1.嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定執(zhí)行處方，掌握適應(yīng)證，詳細(xì)了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，安全合理使用氟喹諾酮類(lèi)藥物 2.如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，即刻停藥，改其他抗生素,用藥交代需牢記： 1、躲著太陽(yáng)走 光敏反應(yīng)是喹諾酮類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。臨床癥狀主要為光暴露部分皮膚出現(xiàn)癢性紅斑、水腫、水泡，嚴(yán)重者可引起皮膚脫落、糜爛。 2、多喝水 喹諾酮類(lèi)藥物在尿液中溶解度降低可結(jié)晶析出，引起結(jié)晶尿、血尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進(jìn)水量應(yīng)在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用。 3、貼簽警示 您正在服用喹諾酮類(lèi)藥物，一旦出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)及相關(guān)癥狀，如肌腱、關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，針樣刺痛或刺痛感，混亂和幻覺(jué)，應(yīng)及時(shí)告訴醫(yī)務(wù)人員。,喹諾酮，避免3種致命相互作用 1、喹諾酮+氨茶堿 喹諾酮類(lèi)抗菌藥與茶堿類(lèi)合用時(shí)，可能導(dǎo)致茶堿血藥濃度增高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀。左氧氟沙星對(duì)茶堿的代謝影響很小，但合用時(shí)也應(yīng)密切觀(guān)察患者情況。 2、喹諾酮+解熱鎮(zhèn)痛藥 喹諾酮類(lèi)藥物與解熱鎮(zhèn)痛藥物同時(shí)應(yīng)用，有引發(fā)抽搐的可能。 3、喹諾酮+可致QT間期延長(zhǎng)藥物 可致QT間期延長(zhǎng)的藥物：a類(lèi)（奎尼丁，普魯卡因胺）或類(lèi)（胺碘酮，索他洛爾）抗心律失常藥物；西沙比利、紅霉素、抗精神病藥和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等。,典型病例：患者，男，61歲，因前列腺炎給予靜脈滴注左氧氟沙星注射液0.2克、5葡萄糖注射液250毫升，約30分鐘左右病人出現(xiàn)精神異常、興奮多語(yǔ)、坐立不安、兩手向空中抓撓。立即停藥，改用頭孢曲松鈉，1.5天后恢復(fù)正常。,案例：,環(huán)丙沙星致皮下出血,環(huán)丙沙星致光敏性皮炎,環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過(guò)敏性紫癜,環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎,1、腎損害：表現(xiàn)為結(jié)晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結(jié)石引發(fā)腎絞痛，嚴(yán)重時(shí)可見(jiàn)腰痛、尿少、尿閉、氮質(zhì)血癥、最終發(fā)展為尿毒癥。 2、血液系統(tǒng)：可見(jiàn)急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細(xì)胞減少癥、偶見(jiàn)血紅蛋白癥。 3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現(xiàn)為中毒性肝炎。,磺胺類(lèi)ADR,4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態(tài)不穩(wěn)、全身乏力等。 5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關(guān)節(jié)炎，精神紊亂，偶見(jiàn)周?chē)窠?jīng)炎。 變態(tài)反應(yīng) 主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應(yīng)。,磺胺類(lèi)藥引起的多形紅斑,紅人綜合征是萬(wàn)古霉素最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。 臨床表現(xiàn)：顏面部、上胸部充血、密集紅色斑丘疹，嚴(yán)重者可能，導(dǎo)致喘憋、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降等。 純度提高 或 1g 靜脈輸注時(shí)間60min，發(fā)生率減少用H1受體拮抗劑（例如羥嗪、苯海拉明）和H2受體拮抗劑（如雷尼替?。兄诮档图t人綜合征發(fā)生率，減輕其嚴(yán)重程度,紅人綜合征,萬(wàn)古霉素和替考拉寧安全性的比較,萬(wàn)古霉素藥物相互作用,緩慢滴注，5 mg/mL靜脈輸注至少滴注1h，或最大輸注速率應(yīng)10mg/min 當(dāng)每次劑量超過(guò)1.0g （如1.5g或2.0g）時(shí)，輸注時(shí)間應(yīng)延長(zhǎng)至1.5- 2.0 h，但無(wú)需采用連續(xù)持續(xù)靜脈滴注方式。 根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量 萬(wàn)古霉素濃度低于0.5%室溫(1至30)下保存，配制后的溶液應(yīng)盡早使用，若必須保存，則可保存于室溫、冰箱內(nèi)，在24小時(shí)內(nèi)使用,注意事項(xiàng),不得合用 氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等堿性藥物 二甲雙胍、曲司氯銨等經(jīng)腎小管排泄或排泄陽(yáng)離子藥物 慎用：利尿劑、氨基糖苷類(lèi)等具有腎損害的其他藥物 由于萬(wàn)古霉素能增強(qiáng)神經(jīng)肌肉阻斷作用，故當(dāng)與羅庫(kù)溴銨等阻斷劑合用時(shí)應(yīng)調(diào)整阻斷劑劑量 萬(wàn)古霉素與華法林合用時(shí)會(huì)影響凝血酶原時(shí)間，增大出血危險(xiǎn)，萬(wàn)古霉素使華法林作用增強(qiáng)45%,四環(huán)素與新形成的骨、牙組織中沉積的鈣結(jié)合，造成牙齒黃染、齲齒或發(fā)育不全，抑制嬰兒骨骼生長(zhǎng)。孕婦、哺乳期婦女及8歲以下兒童禁用。,四環(huán)素ADR,導(dǎo)致抗菌藥物不良反應(yīng)的因素,藥物制劑； 制劑的安全性不僅和其主要成分有關(guān)，也與主要成分的分解產(chǎn)物和副產(chǎn)物，以及制劑中的溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等有一定關(guān)聯(lián)。 范康尼樣綜合征（Faconi like syndrome） 中國(guó)梅花K事件 藥物的使用； 藥物本身的作用； 藥物相互作用；,年齡 小兒 老年人 性別: ADR的發(fā)生率女性高于男性； 遺傳: 個(gè)體差異的重要決定因素； 疾病,患者的依從性不好 患者或其家屬的不合理要求 上級(jí)醫(yī)師把關(guān)不嚴(yán) 預(yù)防用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，“檔次”過(guò)高 只用貴的，不用對(duì)的,抗菌藥物不良反應(yīng)增多的其他原因,抗菌藥物不良反應(yīng)的治療,一般原則 正確判斷 （是恰當(dāng)處理的前提；是否由藥物引起；何藥引起；是否與給藥方案有關(guān)） 及時(shí)停藥 加強(qiáng)排泄，延緩吸收 對(duì)于一些與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)的治療，可采用靜脈輸液、利尿、導(dǎo)瀉、洗胃、催吐、吸附劑，以及血液透析等方法加速藥物的排泄，延緩和減少藥物的吸收。如磺胺藥引起的腎損害可通過(guò)輸液、利尿、疏通腎小管，促進(jìn)藥物在腎小管中的排泄 拮抗劑的應(yīng)用 谷胱甘肽能激活多種酶，促進(jìn)藥物在體內(nèi)的代謝，可用于治療藥物性肝炎等,抗菌藥物不良反應(yīng)的治療,過(guò)敏反應(yīng)的治療 抗過(guò)敏治療 抗組胺類(lèi)藥物，如異丙嗪、撲爾敏、苯海拉明等 維生素C及葡萄糖酸鈣抗過(guò)敏、抗炎，可用于嚴(yán)重的過(guò)敏性藥源性疾病和藥物引起的自身免疫性疾病的治療 過(guò)敏性休克的治療 必須就地?fù)尵龋屑裳诱`時(shí)機(jī)。立即使患者平臥，抬高下肢，吸氧，開(kāi)放靜脈通道，注意保暖。腎上腺素首選，一般皮下或肌注0.5-1.0mg。病情嚴(yán)重者可靜脈滴注腎上腺皮質(zhì)激素，肌注非那根治療。發(fā)生心跳呼吸驟停者，立即按心肺復(fù)蘇搶救治療,抗菌藥物不良反應(yīng)的治療,對(duì)受損器官的治療 治療方法與其他病因引起的相應(yīng)器官損害的治療方法相同。如藥物性肝損害的保肝治療與病毒性肝炎的治療相同；藥物性腎衰的透析指征與其他病因引起腎衰的透析指征相同等 對(duì)癥處理 對(duì)過(guò)敏性皮膚損害可對(duì)癥局部用藥，如緩解瘙癢癥狀；對(duì)惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)可給予止吐劑治療；對(duì)藥物引起的發(fā)熱可用解熱鎮(zhèn)痛藥治療等。但有不少患者可能對(duì)多種藥物敏感，因此，在進(jìn)一步治療和選擇藥物時(shí)，應(yīng)盡量簡(jiǎn)化治療措施，避免因同類(lèi)藥物的重復(fù)使用，加重已經(jīng)發(fā)生的藥源性疾病,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的重點(diǎn)措施,大量研究顯示：根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果； 防止或降低在治療過(guò)程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,應(yīng)用臨床藥代動(dòng)力學(xué)的原理設(shè)計(jì)和完善給藥方案,什么是PK?什么是PD？,抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過(guò)程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過(guò)程的影響。 藥效學(xué)（ PD）是藥物對(duì)機(jī)體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)。 抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動(dòng)力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。,根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類(lèi),濃度依賴(lài)性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents 時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents,-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素包括青霉素類(lèi)，頭孢菌素類(lèi)，碳青霉烯類(lèi)等；天然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)如紅霉素，糖肽類(lèi)抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類(lèi) 抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對(duì)病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。 當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。 對(duì)該類(lèi)藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來(lái)增加臨床療效。,時(shí)間依賴(lài)性抗生素,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,濃度依賴(lài)性抗生素,喹諾酮類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑 對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。 這類(lèi)可以通過(guò)提高血藥峰濃度來(lái)提高臨床療效。 但在這類(lèi)藥物中對(duì)于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類(lèi)的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過(guò)最低毒性劑量。,time,Effect,PK/PD,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,1嚴(yán)格抗菌藥物應(yīng)用指征，減少用藥種類(lèi)： 用藥種類(lèi)越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高： 合并用藥 1 5種 3.8% 615種 28% 16種 84% 其藥物相互作用越不可預(yù)測(cè)；,2熟悉藥物主要不良反應(yīng)，結(jié)合患者生理、病理給藥，對(duì)高危人群予特別考慮，如： 在老年人、腎功能不全患者應(yīng)減量或避免應(yīng)用腎功能損害藥物； 孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應(yīng)用喹諾酮類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)藥物； 有癲癇病史者禁用亞胺培南； 單核細(xì)胞增多癥患者避免用氨芐西林；,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,3充分考慮藥物相互作用的影響 盡量避免加重不良反應(yīng)的聯(lián)合用藥，如： 兩性霉素與萬(wàn)古霉素：調(diào)整劑量 氨基糖苷類(lèi)與第一代頭孢菌素：TDM(治療藥物監(jiān)測(cè)） 通過(guò)聯(lián)合用藥減輕不良反應(yīng)，如： 應(yīng)用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢孟多時(shí)補(bǔ)充VitK1 應(yīng)用磺胺藥物時(shí)應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,減少抗菌藥物不良反應(yīng)的措施,加強(qiáng)藥物安全信息的收集和交流 藥物安全信息對(duì)保障臨床安全用藥具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)藥物安全信息工作。收集藥物安全信息，提高信息的質(zhì)量和數(shù)量，加速信息的交流，將有效地指導(dǎo)臨床安全、合理用藥，預(yù)防和減少抗菌藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，造福于民。,監(jiān)測(cè)的意義 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是藥物上市后研究的重要內(nèi)容，是發(fā)現(xiàn)藥物新的和罕見(jiàn)的不良反應(yīng)的重要方法。 藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法中規(guī)定國(guó)家實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度，國(guó)家鼓勵(lì)公民、法人和其他組織報(bào)告藥品不良反應(yīng)。,藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)（Monitoring）,藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)： 指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。,可疑即報(bào),報(bào)告與處置,我院不良反應(yīng)上報(bào)流程,抗菌藥物是把雙刃劍，臨床醫(yī)生除了了解其抗菌譜及適應(yīng)癥外，也應(yīng)該了解其不良反應(yīng)，這樣可以提高臨床用藥安全性，規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。 臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)養(yǎng)成良好的習(xí)慣，發(fā)現(xiàn)了可能的藥物不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)上報(bào)。,小結(jié)：,因?yàn)槟囊淮尾涣挤磻?yīng)上報(bào)， 我們可能挽救上萬(wàn)人的生命！,2019/8/31,98,可編輯,