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1、惡性黑色素瘤,(malignant melanoma,MM),目錄,一、 概述 二、 流行病學(xué)與病因?qū)W 三、 病理類型 四、 臨床病理分級與分期 五、 治療流程及原則 六、 輔助治療 七、 手術(shù)治療 八、 放療 九、 全身治療,一、概述,皮膚惡性黑色素瘤是是起源于神經(jīng)嵴黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤，多由痣或色素斑發(fā)展而來。 90%發(fā)生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。 預(yù)后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%-100%可治愈。,二、流行病學(xué),是增長最快的惡性腫瘤 死亡率高，僅次于肺癌，占第二位 白種人發(fā)病率高于其他

2、膚色人種。 美國男性第五位，占所有惡性腫瘤的5%, 女性第六位，占所有腫瘤的4%，每年年發(fā)病率增長7% 。 澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率分別為40/10萬，30/10萬。 亞洲（我國）發(fā)病率低。男性比例占1.7%，女性1.3% ，但是增長迅猛。 占皮膚癌的發(fā)病率5%,但是占死亡率75%,北京市2000年發(fā)病率為0.2/10萬，2004年已達(dá)1/10萬。 中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。,病 因,日光暴曬 ： 日光中的紫外線（UA）灼傷皮膚誘導(dǎo)DNA突變。黑色素瘤集中于間斷性曝光位置，在持續(xù)避光部位呈散在分布。 種族與遺傳： 在病例對照研究中，

3、已明確一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān)。這些表現(xiàn)型包括：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，皮膚蒼白，起雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。 亞洲和非洲地區(qū)MM患者的原發(fā)病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接觸紫外線極少的地方，其病因尚不明確。 9號染色體短臂的p16或CDKN2A的基因突變是黑色素瘤高遺傳易感性的主要原因。50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。 內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對MM的發(fā)生是否有影響尚不清楚。,臨床表現(xiàn),早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。 進(jìn)而可

4、出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移） 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移： 常見于遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,ABCDE of Melanoma,Asymmetry ：不對稱性 Border ：彌散狀邊緣 Color ：顏色不均 Diameter ：直徑6mm Enlargement：增大或進(jìn)展趨勢,預(yù) 后,惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、病灶部位、腫瘤浸潤深度 、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及手術(shù)切除范圍等相關(guān)： 性別與年齡：女性患者的預(yù)后明顯優(yōu)于男性。幼年性惡性黑色素瘤預(yù)后較好，45歲以下的惡性黑色素瘤患者的預(yù)后較年老患者好

5、。 病灶部位 ：發(fā)生于軀干的預(yù)后最差，位于頭頸部者次之，位于肢體者較好。 腫瘤浸潤深度：原發(fā)灶075mm者的5年生存率為89，4mm者僅25。 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況： 13個淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者的5年生存率為4158，4個以上轉(zhuǎn)移者為826、 手術(shù)切除范圍：根據(jù)Morton提出的廣泛切除范圍的標(biāo)準(zhǔn)，病灶厚度075mm者切除范圍距腫瘤邊緣2cm3cm，厚度075mm而4mm時為3cm4cm，厚度4mm者距腫瘤邊緣5cm作廣泛切除，這樣可降低局部復(fù)發(fā)率。,三、病理類型,淺表擴(kuò)散型 (acromelic freckle-like nevoid melonoma) ： 好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素

6、斑發(fā)展而來。出現(xiàn)局部浸潤、結(jié)節(jié)、潰瘍、出血。預(yù)后相對較好，約占70。 結(jié)節(jié)型(nodular malignant melanoma) ： 是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤，身體任何部位均可發(fā)生，但最常見于足底。開始為隆起的斑色，呈黯黑、藍(lán)黑或灰色結(jié)節(jié)，有時呈粉紅色，周圍可見散在的棕色黑瘤蹤跡。以后很快增大，可發(fā)生潰瘍，或隆起如草狀或菜花樣。 惡性雀斑樣 (lentigo maligna melanoma) ： 約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。 肢端雀斑樣黑色素瘤(acromelic freckle-like nevoid melonoma) ： 位于手掌、足

7、底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型，亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。,Clinical types- MM,淺表擴(kuò)散型,惡性雀斑樣,肢端雀斑樣黑色素瘤,結(jié)節(jié)型,少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。 臨床變異型： 無色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 潰瘍形成 疣狀表型 白種人中淺表擴(kuò)散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。,四、分期與分級,目前，公認(rèn)的最重要的預(yù)后指標(biāo)為病變厚度(Breslow厚度)，根據(jù)現(xiàn)行AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，分期體系側(cè)重于病變厚度。,病

8、理分期,按侵襲深度分級：Clark(1969)在研究了黑色素瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級。分級越高預(yù)后越差。 級：瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。 級：瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。 級：瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。 級：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。 級：瘤細(xì)胞已穿過真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。 接垂直厚度分級：Breslow(1970)研究了黑色素瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測微器測量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將其分為5級：4.50mm。發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。,五、治療流程和原則 （一）明確診斷及分期：,診斷金標(biāo)

9、準(zhǔn)：病理組織學(xué)檢查。 黑色素瘤細(xì)胞類型多樣，可呈上皮樣、腺樣、梭形、痣細(xì)胞樣、漿細(xì)胞樣、淋巴細(xì)胞樣、氣球樣(透明樣)及單核與多核巨細(xì)胞樣等形態(tài)特征。 常用的有S100蛋白、抗黑色素瘤特異性抗體(HMB-45)，其特異性比黑色素顆粒染色(MassonFontane染色)高，兩者結(jié)合應(yīng)用可提高惡黑診斷的準(zhǔn)確率。,（二）前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）：,NCCN指南建議I期和II期患者應(yīng)做SLNB明確病理分期。約5-30%的患者行SLNB后被發(fā)現(xiàn)SLB轉(zhuǎn)移，重新診斷為III期。但這些患者的預(yù)后好于臨床發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。,MSLT,1994-2003年，歷時10年。 歐美和澳大利亞多中心 共入組134

10、7例患者，可評價1327例。 所有患者原發(fā)病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組，一組行SLNB，如果活檢陽性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀察。 Endpoint: DFS和OS。 結(jié)果： SLNB安全，并未增加相關(guān)死亡率，與觀察組相比，5年DFS明顯延長（78% vs 73%，P=0.009），但5年OS無差別； SLNB陽性組的死亡率明顯高于陰性組（26.2% vs 9.7%，P0.001）。SLNB陽性中立即行淋巴結(jié)清掃的5年生存率明顯高于延時清掃者（72% vs 52% ，P0.001）。,（三）原發(fā)腫瘤的擴(kuò)大切除術(shù) ：,根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍。 原位

11、癌，切緣0.5cm。 病灶最大厚度1.0mm時，切緣1cm。 厚度在1.01-2.0mm時，切緣應(yīng)當(dāng)為1-2cm。 厚度在2.0mm時，切緣應(yīng)大于2cm。 當(dāng)厚度4.0mm時，許多學(xué)者認(rèn)為切緣應(yīng)至少3cm，但就這一點尚未達(dá)成共識。 外科切緣應(yīng)當(dāng)考慮病灶的解剖位置和患者的美容要求。專家們認(rèn)為，如果解剖因素難以達(dá)到2cm切緣的，1-2cm也能接受。,2019/8/22,28,可編輯,Principles of surgical margins for wide excision of primary melanoma,（四）區(qū)域淋巴結(jié)清掃,SLNB或淺表淋巴結(jié)B超證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴

12、結(jié)清掃： 腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個。 頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于15個。 腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應(yīng)該不少于10個；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)3個， 應(yīng)選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。 如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴結(jié)陽性也應(yīng)行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)清掃。,（五）根據(jù)分期決定下一步治療：輔助治療還是全身治療,如果手術(shù)能達(dá)到無瘤狀態(tài)的（包括IV期患者），應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險度決定輔助治療。 IAIB期的患者為低?；颊撸中g(shù)治療95100可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。 IIAIIIA期的患者為中高?；颊撸?5左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。推薦做輔助治療輔助治療：高

13、劑量干擾素（IFNa-2b）。 如果手術(shù)不能達(dá)到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應(yīng)行全身治療。,六、手術(shù)治療,最重要的治療手段，適用于所有能夠切除干凈的患者。 期和期 應(yīng)根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴(kuò)大切除范圍，徹底去除病灶、不復(fù)發(fā)，從而達(dá)到治愈可能性。如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應(yīng)行擴(kuò)大切除術(shù)，并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。III期病變最大限度降低或者去除區(qū)域淋巴結(jié)殘留腫瘤風(fēng)險；IV期病變在于減輕瘤負(fù)荷從而有機(jī)會接受綜合治療。 特殊部位的黑色素瘤（如顏面部、足跟、足趾等特殊部位）應(yīng)在按要求擴(kuò)大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能的需求。 在擴(kuò)大切除充分的前提下，手術(shù)時應(yīng)盡量避免植皮。,Mohs 顯微外

14、科技術(shù),通過顯微鏡精確定位腫瘤的浸潤深度以再切除直至基底切緣無癌腫為止。 手術(shù)適應(yīng)證(Kenneth G，Howard K，Ronald P.1999) ： 腫瘤直徑大于2 cm； 腫瘤具有惡性、侵襲性組織學(xué)形態(tài)或侵及周圍神經(jīng)； 復(fù)發(fā)的惡性皮膚腫瘤； 腫瘤界限不清，放療后或瘢痕基礎(chǔ)上出現(xiàn)的腫瘤。,I、期惡性黑色素瘤原發(fā) 病灶的外科切除及重建,I、II期病變切除邊界應(yīng)為0.5-2.0cm 原位癌，切除邊界0.5cm。 厚度4.0mm，切除邊界為 3cm，而手指和腳趾的病變則一般只需跨越一個關(guān)節(jié)。,局部組織缺損后的重建 游離植皮和轉(zhuǎn)移皮瓣常常被用于創(chuàng)面的覆蓋和重建,游離植皮： 基底軟組織覆蓋好、血

15、運豐富且不需抗壓負(fù)重和耐磨的部位。 轉(zhuǎn)移皮瓣、游離皮瓣： 基底為骨、肌腱、神經(jīng)血管或足跟部等需要抗摩擦的部位。 優(yōu)點：抗感染能力強(qiáng)、血運豐富易于愈合、有較大的旋轉(zhuǎn)弧便于多方向的轉(zhuǎn)移、且應(yīng)用廣泛，在軀干和肢體皆可利用局部血管的解剖來設(shè)計。 臨床上最常見的足跟部惡性黑色素瘤切除術(shù)后常采用逆行腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣。,左足底惡性黑色素瘤,腫物外觀,MRI示腫物未侵及深筋膜,術(shù)后腫瘤標(biāo)本像,術(shù)后外觀,術(shù)中腓腸神經(jīng)營養(yǎng)逆轉(zhuǎn)皮瓣重建,左足底惡性黑色素瘤,期惡性黑色素瘤區(qū)域淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移病變的外科治療,原發(fā)病灶擴(kuò)大切除同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)： 臨床上已經(jīng)證實有該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無潰破且與區(qū)域動脈無粘

16、連，預(yù)計術(shù)中可徹底切除者； 對放療不敏感或估計手術(shù)比放療效果較好的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； 病人全身情況尚好，局部皮膚條件好，無嚴(yán)重內(nèi)臟器質(zhì)性疾病者。 早期切除隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶能夠避免病變向遠(yuǎn)處發(fā)展，對于延長病變厚度l2 mm之間的患者生存期有幫助；伴有隱匿性區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議早期選擇性淋巴結(jié)切除。 期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。,腹股溝區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的清掃,治療性的淋巴結(jié)切除(TLND)： 淺表淋巴結(jié)清掃：只切除腹股溝韌帶下的淋巴結(jié)。 深部淋巴結(jié)清掃：包括髂骨旁、閉孔肌和通往腹膜后淋巴通路上的淋巴結(jié)等。 對于無明確深部

17、淋巴結(jié)陽性證據(jù)的患者是否實施深部TLND仍有爭議。 腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后大約7的患者出現(xiàn)皮膚壞死；10出現(xiàn)傷口感染；最嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥是淋巴水腫，股外側(cè)皮神經(jīng)麻痹也時有發(fā)生。,期惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移瘤的外科治療,治療的目的在于控制癥狀，減少并發(fā)癥，提高生存質(zhì)量，延長生命。 研究表明對期患者 病灶完全切除后的中位生存達(dá)21個月，5年存活率達(dá)15%； 而全身治療的平均生存僅6-8月，5年生存率小于5%。,對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行完全手術(shù)切除可改善生存,Petersen (Petersen RP，Hanish SI，Haney JC，et al2007)研究l405l例黑色素瘤中的1720例肺轉(zhuǎn)移： 平均生

18、存期為7.3個月，外科手術(shù)預(yù)后生存期超過五年（臨床認(rèn)為無瘤狀態(tài)）的患者平均存活期較非于術(shù)患者延長12個月。 2008年ASCO報道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后報告： 接受手術(shù)者（54例）與未手術(shù)組相比，中位OS分別為29月和7月；5 年OS率分別為33%和5%。,有可能手術(shù)獲益的期患者的特征：,獲益人群： 轉(zhuǎn)移病灶能完整切除者； 轉(zhuǎn)移前DFS時間較長(36m) ； 轉(zhuǎn)移灶2個； 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長。,七、輔助治療,IAIB期的患者為低?；颊撸中g(shù)治療95100可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。 IIAIIIA期的患者為中高?；颊撸?5左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。

19、推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）。,輔助治療的方案,低劑量和中等劑量干擾素不能改善生存 WHO多個中心的首個隨機(jī)研究顯示，應(yīng)用低劑量和中等劑量干擾素不提高總生存（35%vs37%）。 FCGM試驗中位隨訪5年后發(fā)現(xiàn)，輔助低劑量干擾素治療可提高RFS,并有增加OS的趨勢。 AMMCG的前瞻性隨機(jī)研究也顯示可以延長DFS (P =0.02) 。 2004-2005年針對IIB 和III期的兩項試驗均是陰性結(jié)果，AIM HIGH 研究顯示低劑量干擾素沒有提高RFS和OS，EORTC 18952試驗應(yīng)用中等劑量干擾素也沒有提高PFS。,和期輔助治療的選擇,對和期惡黑患者是否使用輔

20、助性高劑量2b干擾素需根據(jù)個人情況并與患者談明可能的益處和副作用。 極高危患者的輔助治療模式仍然在進(jìn)一步嘗試中, 故4周大劑量IFN-2b也應(yīng)作為首選方案。,HDI的用法,目前推薦中高危患者術(shù)后至少采用一個月的大劑量的a2b干擾素治療，其劑量應(yīng)達(dá)到1500萬U/m2/日，副作用基本可控制。 中國患者使用大劑量a-2b干擾素推薦： 采用300萬U600萬U 900萬U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800萬2200萬U，每周5天，共4周。之后改為900萬U，3次/周,共11個月。 耐受良好，一周以內(nèi)白細(xì)胞下降多見，但停藥后恢復(fù)快，血小板降低少見。,八、放療,MM對放療不敏感。 姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、

21、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。,九、全身治療,晚期黑色素瘤預(yù)后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。 M1a患者中位生存為15個月， M1b為8個月， 肝、腦轉(zhuǎn)移為4個月， 骨轉(zhuǎn)移為6個月。 尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。,惡性黑色素瘤敏感的化療藥物,達(dá)卡巴嗪（DTIC）、 替莫咗胺（TMZ）、 鉑類、 長春花堿、 紫杉醇（PTX）、 福莫司汀等， DTIC、TMZ RR 10-20%， PFS 6-8月,其他單藥 RR 8-10%。 替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家

22、推薦用于MM的一線治療。,生物治療,NCCN指南把大劑量IL-2治療列為晚期黑色素瘤的一線治療選擇。通常認(rèn)為可達(dá)到5的長期緩解，15左右的有效率。 化療聯(lián)合IL-2和/或IFN meta分析： 18個臨床研究 2500例患者 11個為化療+IFN的對照研究 8個為化療+IL-2+IFN的對照研究 結(jié)果：CR，PR和ORR明顯高于單純化療組，有效率為20-48%但均未延長OS。,靶向治療是未來的主要方向,黑色素瘤細(xì)胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因變異，針對其表達(dá)產(chǎn)物的各類單抗、反義核酸和多靶點激酶抑制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療 早期臨床研究結(jié)果顯示，靶向藥物單藥療效不理想，聯(lián)合化療后療效增高，索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、格列衛(wèi)、抗CTLA-4單抗、抗BCL-2等藥物已進(jìn)入了臨床實踐階段； 索拉非尼聯(lián)合DTIC的II期研究延長了PFS ,但是III期的結(jié)果是陰性的。 在有效率方面取得陽性結(jié)果的有抗BCL-2單抗聯(lián)合DTIC的III期臨床研究。,小 結(jié),臨床表現(xiàn) 預(yù)后 手術(shù)的價值 輔助治療：HDI 放療 姑息治療：化療（DTIC、替莫唑胺）、生物治療（高劑量IL-2/疫苗）、靶向治療進(jìn)展,謝 謝！,2019/8/22,55,可編輯,