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1、2015年度回顧：轉(zhuǎn)移性乳腺癌,僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 審批號/有效期至：,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌 內(nèi)分泌治療 內(nèi)分泌聯(lián)合靶向藥物 PI3K抑制劑 CDK 4/6抑制劑 TNBC：Is there anything new？ HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌 曲妥珠單抗/帕妥珠單抗雙阻斷治療 TDM-1/帕妥珠單抗雙阻斷治療 聯(lián)合PI3K抑制劑雙阻斷治療 分型治療之外（Beyond Subtypes） 腦轉(zhuǎn)移 延長骨相關(guān)治療的治療間期,內(nèi)容概覽,Adapted from 2

2、015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,HR+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,內(nèi)分泌治療 CDK4/6抑制劑 PI3K抑制劑,HR+/HER2-內(nèi)分泌單藥vs聯(lián)合治療,OS,PFS,PFS,TTP,OS,一線單藥,一線聯(lián)合,ANA+FLV,ANA,ANA+FLV,ANA,LET,LET+PBC,ANA,FLV,ANA,FLV,47.7m,41.3m,15.0m,13.5m,20.2m,10.2m,54.1m,48.4m,23.4m,13.1m,10 20 30 40 50 60,FALCON 2016,PALOMA2 2016,Ellis

3、MJ; J Clin Oncol 2015; Finn et al. Lancet Oncol 2015; Mehta et al NEJM 2012,HR+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,內(nèi)分泌治療 CDK4/6抑制劑 PI3K抑制劑,III期臨床試驗：PALOMA-3 研究,Palbociclib+氟維司群vs安慰劑+氟維司群,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,PALOMA-3：研究設(shè)計,分層因素： 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 對既往內(nèi)分泌治療的敏感性 絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期vs絕經(jīng)后,* 絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者使用戈舍瑞林，絕經(jīng)后患者必須是既往芳香化

4、酶抑制劑治療進展,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,PALOMA-3,研究者評估無進展生存（PFS）,無進展生存（PFS）可能（%）,月,No. at Risk PBC+FUL 347 279 132 59 16 6 PCB+FUL 174 109 42 16 6 1,Turner N, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 209-219.,HR：0.42（95%CI 0.32-0.56） p0.001,HR+/HER2- 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,內(nèi)分泌治療 CDK4/6抑制劑 PI3K抑制劑：pan-PI3

5、K抑制劑 vs PI3K alpha抑制劑,FERGI 研究（2014 SABCS）,Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02,分層因素： PIK3CA基因突變及PTEN缺失 可測量病灶 1 vs 2耐藥,主要研究目的： ITT人群PFS PIK3CA-MT患者PFS 安全性,FERGI研究,PIK3CA突變?nèi)巳?PIK3CA野生型人群,PIK3CA突變并不能預測可從pictilisib得到更多獲益,Krop l, et al, proc. SABCS 2014 S2-02,BELLE-2研究,根據(jù)PI3K通路的狀態(tài)和是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移進行分層,主要終點 - PF

6、S-總?cè)巳?- PFS-主要人群（PI3K激活，PI3K非激活，不包括狀態(tài)未知） - PFS-PI3K激活組,關(guān)鍵次要終點 - OS 其余次要終點 - ORR - CBR - 安全性、PK和QoL 探索性終點 - 不同ctDNA PIK3CA突變狀態(tài)的PFS+,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,BELLE-2 研究結(jié)果,在主要人群中，與總?cè)巳河邢嗨频腜FS獲益（HR 0.8095%CI：0.68-0.94；單側(cè)p=0.003） OS分析尚在進行中，事先設(shè)定在總?cè)巳褐杏?88個死亡事件。在初次PFS分析的時候，OS數(shù)據(jù)尚不成熟（總?cè)巳褐兄?/p>

7、有281個死亡事件），趨勢有利于buparlisib組,總?cè)巳?Buparlisib+氟維司群組PFS有較小的獲益,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,研究結(jié)果 在ctDNA PIK3CA突變的病人中，Buparlisib+氟維司群能取得具有臨床意義的PFS改善,Baselga J, et al. SABCS 2015. Abstract S6-01.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌可作為靶點的突變,Adapted from Andr F et al. Lancet Oncol. 2014 Mar;15(3):267-74.,PIK3CA突變與PI3K抑制

8、劑的關(guān)系：類別效應(yīng)（Class Effect）（特異性vs pan-PI3K抑制劑）pictilisib并未顯示效果；buparlisib有一定效果；alpelisib在突變?nèi)巳褐行Ч赡芨玫氝M一步證實；其中內(nèi)分泌治療的角色如何（AI vs 氟維司群）？,CDK4/6抑制劑作用與突變并無相關(guān),Lucitanib，對FGFR異常的轉(zhuǎn)移性乳腺癌更有效，RR達50%,ESR1突變：,三陰性乳腺癌（TNBC）,恩雜魯胺 鉑類藥物：Give or NOT to Give 免疫檢查點抑制劑（Checkpoint inhibition）,MDV3100-11：恩雜魯胺治療晚期 AR+ TNBC的II期研

9、究結(jié)果,AR 陽性晚期 TNBC ECOG PS1 既往治療不限 只有骨轉(zhuǎn)移病灶也可入組 無 CNS 轉(zhuǎn)移 足夠的組織標本用于生物標志物檢測,主要終點 - CBR16 其他關(guān)鍵終點： - CBR24 - 緩解率 - PFS - OS - 安全性 - AR 生物標志物發(fā)現(xiàn),第1階段 25例可評估患者中有3例 CBR16進入2期,第2階段 62例可評估患者中有9例 CBR 16拒絕 H0假設(shè),入組標準,研究終點,治療 恩雜魯胺 160mg/d 口服,統(tǒng)計學考慮：85%可信度檢測真實 CBR16=8%，通過單尾替代(CBR 1620%)， =5%,Presented by Tiffany Train

10、a at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,MDV3100-11：可評估和ITT 患者 PFS,MDV3100-11：恩雜魯胺治療 TNBC 患者 PFS和 根據(jù) PREDICT AR*狀態(tài)的 PFS,Presented by Tiffany Traina at 2015 ASCO Annual Meeting. Abstract 1003,* PREDICT AR：一種診斷測試系統(tǒng),三陰性乳腺癌（TNBC）

11、,恩雜魯胺 鉑類藥物：Give or NOT to Give 免疫檢查點抑制劑（Checkpoint inhibition）,順鉑/吉西他濱vs紫杉醇/吉西他濱一線治療TNBC,Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.,順鉑/吉西他濱vs紫杉醇/吉西他濱一線治療TNBC,PFS(%),OS數(shù)據(jù)尚不成熟,Hu X-C, et al. Lancet Oncol. 2015 Apr;16(4):436-46.,TNT研究：卡鉑（C）對比多西他賽（D）用于轉(zhuǎn)移性或局部進展三陰性或BRCA1/2突變?nèi)橄侔㊣II期隨機對照研究,Presente

12、d by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01,生殖細胞BRCA1/2突變（n=43）,根據(jù)BRCA1/2狀態(tài)分析客觀緩解率,無生殖細胞BRCA1/2突變（n=273）,卡鉑,多西他賽,17/25 (68.0%),0 20 40 60 80 100,6/18 (33.3%),卡鉑,多西他賽,36/128 (28.1%),0 20 40 60 80 100,53/145 (36.6%),絕差異34.7%（C-D） 95%CI 6.3 to 63.1 精確p=0.03,絕差異 -8.5%（C-D） 95%CI -19.6 to -2.6 精確p=0.16,TNT

13、研究：不同BRCA1/2狀態(tài)PFS,卡鉑 BRCA1/2突變 卡鉑 BRCA1/2無突變,BRCA1或BRCA2突變患者可從卡鉑治療中獲益更大,Presented by Tutt A. at 2014 SABCS abstract S3-01,三陰性乳腺癌（TNBC）,恩雜魯胺 鉑類藥物：Give or NOT to Give 免疫檢查點抑制劑（Checkpoint inhibition）,抗PD-(L)1單藥治療,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,抗PD-L1聯(lián)合,Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫

14、杉醇（I期延伸）用于轉(zhuǎn)移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,抗PD-L1聯(lián)合,Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于轉(zhuǎn)移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,抗PD-L1聯(lián)合,Atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇（I期延伸）用于轉(zhuǎn)移性TNBC,Adams S, et al. SABCS 2015. Abstract P2-11-06.,HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗 T-DM1+帕妥珠單抗 聯(lián)合PI3K抑制劑,帕妥珠單

15、抗：2011年 - 2015年,CLEOPATRA：OS最終分析,中位隨訪50個月（范圍0-70個月）,Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.,PERUSE研究： 單臂帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類（多西他賽/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一線治療局部進展期或晚期乳腺癌,Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,PERUSE研究： 單臂帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+紫杉類（多西他賽/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一線治療局部進展期或晚期乳腺癌,Miles D. et al. presented a

16、t ECC/ESMO 2015,PERUSE：最常見3級不良反應(yīng),Miles D. et al. presented at ECC/ESMO 2015,HER2+進展期乳腺癌,近年研究進展,OS,一線,二線,2001,2015,2010,2012,Slamon, NEJM 2001; Swain NEJM 2015 Geyer, NEJM 2011; Verma, NEJM 2012,HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗 T-DM1+帕妥珠單抗 聯(lián)合PI3K抑制劑,MARIANNE研究：比較T-DM1帕妥珠單抗與曲妥珠單抗+紫杉類一線治療HER2陽性MBC的III期隨機研究,研究設(shè)

17、計,分層因素：地區(qū)，既往(新)輔助治療(若：既往曲妥珠單抗/拉帕替尼)，內(nèi)臟疾病 主要終點：由獨立評審機構(gòu)(IRF)評估的PFS，評估非劣效性和優(yōu)效性 關(guān)鍵次要終點：OS，由研究者評估的PFS，ORR，安全性，患者報告的臨床結(jié)局,Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507,MARIANNE：獨立評審組（IRF）評估PFS,Paul Ellis et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab507,TH3RESA研究：T-DM1用于既往經(jīng)治HER2+mBC,OS最終分析

18、結(jié)果,Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05,HER2陽性進展期乳腺癌 2次既往針對ABC抗HER2治療 既往曲妥珠單抗，拉帕替尼，以及一種紫杉類藥物治療,T-DM1 3.6mg/kg Q3W IV,醫(yī)師決定的治療 （treatment of physicians choice, TPC）,R 2:1,N=600,PD,PD,Cross over,分層因素：地區(qū)，既往ABC治療次數(shù)，內(nèi)臟疾病 主要終點：研究者評估PFS，OS 關(guān)鍵次要終點：研究者評估ORR，以及安全性,TH3RESA,OS最終分析,TPC: mOS=15

19、.8mo,T-DM1: mOS=22.7mo,Wildiers H et al. presented at 2015 SABCS abstract S5-05,HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,曲妥珠單抗+帕妥珠單抗 T-DM1+帕妥珠單抗 聯(lián)合PI3K抑制劑,BOLERO-1 p=0.0067） 激素受體陰性與陽性之間獲益差別很大（HR 0.65 vs HR 0.93）,Hurvitz S et al. Lancet Oncol 2015; Andre F Lancet Oncol 2014; Slamon D presented at 2015 ASCO Annual Meeting Ab512,

20、BOLERO-1 33(14):1564-73.,LUX-Breast 3： 阿法替尼單藥或聯(lián)合長春瑞濱對比研究者選擇治療在HER2陽性曲妥珠單抗或拉帕替尼治療后進展性腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者II期臨床試驗,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,年齡18yr女性 HER2陽性MBC Tras或/和Lap治療期間或治療后CNS復發(fā)或進展 全身治療和/或放療后1個可測量病灶及CNS病灶（MRI10mm） 臟器功能良好 ECOG評分0-2,其他研究者選擇的治療 （任何針對MBC的藥物治療，不包括單獨最佳

21、支持治療）,阿法替尼聯(lián)合長春瑞濱 阿法替尼40mg po QD 長春瑞濱25mg/m2 IV QW,阿法替尼單藥 阿法替尼40mg po QD,R 1:1:1,41%患者有額外的腦靶病灶 80%既往腦轉(zhuǎn)移放射治療 80%既往針對mBC進行抗HER2治療,LUX-Breast 3,Cortes J. et al. Lancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,阿法替尼單藥組無患者CNS病灶達到RECISIT的OR標準,LUX-Breast 3,PFS及OS三組之間無差異,PFS（%）,OS（%）,Cortes J. et al. L

22、ancet Oncol. 2015 Nov 16. pii: S1470-2045(15)00373-3.,N0574研究： 放射手術(shù)（SRS）后予全腦放療（WBRT）應(yīng)用于1-3腦轉(zhuǎn)移病灶患者,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,腦轉(zhuǎn)移,年齡 （18-59 vs 60） 顱外疾病控制 （3 vs 3mo） 腦轉(zhuǎn)移數(shù)量 （1 vs 2 vs 3） 研究機構(gòu),分層,放射手術(shù),放射手術(shù)+全腦放療,R,Arm A（SRS） - 病灶2.0cm：24Gy - 病灶2-2.9cm：20Gy,Arm B（SRS+W

23、BRT） - 病灶2.0cm：22Gy - 病灶2-2.9cm：18Gy - WBRT：30Gy/12,主要目的：單用SRS3個月后是否認知功能惡化輕于SRS聯(lián)合WBRT,N0574研究：至顱內(nèi)進展時間以及總生存,OS，%,mOS： SRS：10.4mo SRS+WBRT：7.4mo,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,輔助全腦放療可改善對顱內(nèi)病灶的控制，但并不改善總生存,N0574：主要研究終點-認知功能,在放射手術(shù)（SRS）后加用全腦放療（WBRT）認知功能的減退更為頻繁 在治療后6個月時，該現(xiàn)象仍

24、然持續(xù)（SRS 77.8% vs. SRS+WBRT 97.9%，p=0.032）,Paul D. Brown et al. presented at 2015 ASCO Annual Meeting LBA4,分型治療之外？ （Beyond The Subtype）,腦轉(zhuǎn)移 雙膦酸鹽,CALGB 70604：唑來膦酸標準間隔vs長間隔治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌III期隨機研究,分層因素： 疾病類型 基線肌酐 既往骨相關(guān)事件（SRE） 既往口服雙膦酸鹽,唑來膦酸Q4W對比Q12W至SRE時間無明顯差異（p=0.60）,Himelstein A et al. presented at 2015 ASCO

25、Annual Meeting Ab9501,總 結(jié),內(nèi)分泌治療 氟維司群500mg單藥治療非常有效（very potent） CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療：幾線治療？哪些人群？ PI3K抑制劑：目前尚不是一種選擇，目前臨床試驗根據(jù)突變狀態(tài)進行選擇性應(yīng)用將會十分重要 TNBC 鉑類單藥治療被認為適用于gBRCA突變轉(zhuǎn)移性乳腺癌 恩雜魯胺應(yīng)用于AR基因芯片選擇性人群 免疫檢查點抑制劑需進一步試驗,2015年度回顧 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,總 結(jié),HER2+治療 一線：CTX+曲妥

26、珠單抗/帕妥珠單抗；二線：T-DM1 對腦轉(zhuǎn)移進行抗HER2全身治療為一種選擇 分型治療之外 針對腦轉(zhuǎn)移治療：less is more 唑來膦酸治療：less is possible,2015年度回顧 轉(zhuǎn)移性乳腺癌,Adapted from 2015 SABCS originally presented by Sibylle Loibl.,Confidentiality Notice,This file is private and may contain confidential and proprietary information. If you have received this f

27、ile in error, please notify us and remove it from your system and note that you must not copy, distribute or take any action in reliance on it. Any unauthorized use or disclosure of the contents of this file is not permitted and may be unlawful. AstraZeneca PLC, 2 Kingdom Street, London, W2 6BD, UK, T: +44(0)20 7604 8000, F: +44 (0)20 7604 8151, ,