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1、前列腺癌內(nèi)分泌治療,雄激素去除治療(androgen deprivation threapy,ADT)指抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性的治療方法。,ADT包括去勢(shì)治療和抗雄治療。去勢(shì)治療分為手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)(LHRH類似物),去勢(shì)的標(biāo)準(zhǔn),血清睪酮50ng/dl(1.7nmol/L),更低的去勢(shì)水平,患者預(yù)后更好。,效果,手術(shù)去勢(shì):12h內(nèi)血清睪酮下降,并持續(xù)于低水平狀態(tài),但不可逆。藥物去勢(shì):LHRH類似物,用藥2-4周達(dá)到去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn),但10%達(dá)不到,且用藥2-3d會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象,持續(xù)1周。LHRH拮抗劑 無反跳現(xiàn)象。,去勢(shì)治療聯(lián)合抗雄藥物的治療方案,稱為雄激素聯(lián)合阻斷治療或最大雄激素阻斷治
2、療。,聯(lián)合治療單純?nèi)?shì)治療非甾體抗雄單藥治療,2016NCCN指南不推薦,間歇內(nèi)分泌治療,持續(xù)7個(gè)月,PSA4ng/ml的患者,可停藥監(jiān)測(cè)PSA及睪酮水平,3-6個(gè)月復(fù)查1次。當(dāng)PSA4ng/ml,或出現(xiàn)臨床進(jìn)展,再次行內(nèi)分泌治療,至少持續(xù)治療6-9個(gè)月,如此往復(fù),直至去勢(shì)抵抗。,SWOG、NCCN、St Gallen專家團(tuán)意見不統(tǒng)一,因此推薦患者在知情的情況下,選擇應(yīng)用。,經(jīng)過中位18-24個(gè)月的內(nèi)分泌治療,幾乎所有患者都將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPS),診斷標(biāo)準(zhǔn),1、血清睪酮達(dá)到去勢(shì)水平(1.7nmol/L);
3、2、生化進(jìn)展:間隔1周或連續(xù)3次測(cè)量PSA上升,連續(xù)兩次較最低值升高50%以上,且PSA2ug/L;或影像學(xué)進(jìn)展:骨掃描發(fā)現(xiàn)2個(gè)或2個(gè)以上的新病灶或符合實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。,僅有癥狀進(jìn)展,不足以診斷CRPC。,治療選擇,一、新型內(nèi)分泌藥物 1、阿比特龍 阻斷雄激素的合成 2、恩雜魯胺 第二代雄激素受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑二、細(xì)胞毒性藥物 1、多西他賽 抑制微管解聚,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 2、卡巴他賽 新一代紫杉烷類藥物 3、米托蒽醌 拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑 4、雌莫司汀 發(fā)揮雌激素的抗癌作用,同時(shí)抑制微管解聚三、免疫治療藥物 Sipuleucel-T,骨轉(zhuǎn)移治療相關(guān)藥物,1、唑來膦酸:抑制
4、破骨細(xì)胞功能,阻斷病理性骨溶解2、233Ra:發(fā)射高能射線,促使骨轉(zhuǎn)移部位腫瘤細(xì)胞DNA斷裂3、地諾單抗:抑制破骨細(xì)胞Rankl的活性,從而抑制骨轉(zhuǎn)移,治療策略(體能狀態(tài)評(píng)分1分),一、不伴轉(zhuǎn)移的CRPC(M0期) 1PSA倍增時(shí)間較快(12個(gè)月),應(yīng)每612個(gè)月行影像學(xué)檢查。 2推薦在定期評(píng)估的基礎(chǔ)上調(diào)整內(nèi)分泌治療。可根據(jù)患者情況選用第一代抗雄激素藥物(氟他胺、比卡魯胺)、雌莫司汀、類固醇激素治療或抗雄激素撤退治療。 3對(duì)于部分患者,在其充分知情的前提下可考慮實(shí)施局部治療手段,如減瘤性前列腺切除術(shù)或針對(duì)前列腺的放療。,二、無疼痛或輕微疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC(M1期)1輕微疼痛定義:可被對(duì)乙
5、酰氨基酚或非甾體類抗炎藥緩解的疼痛。2治療手段 (1)單純?nèi)?shì)的患者:加用或換用第一代抗雄激素藥物或皮質(zhì)類固醇類藥物,可使30的患者出現(xiàn)一過性的PSA下降(證據(jù)級(jí)別3)。 (2)已行聯(lián)合雄激素阻斷治療的患者:暫停服用抗雄激素藥物,觀察抗雄激素治療撤藥反應(yīng)。 (3)阿比特龍聯(lián)合潑尼松(證據(jù)級(jí)別1):三期臨床試驗(yàn)顯示,對(duì)于不伴有腹部器官轉(zhuǎn)移的無癥狀或癥狀輕微的M1-CPRC患者,阿比特龍可明顯延長(zhǎng)影像學(xué)PFS (16.5個(gè)月比8.3個(gè)月)。同時(shí)能減緩疼痛的進(jìn)展,推遲化療和阿片類藥物的應(yīng)用。 研究結(jié)果最終提示,阿比特龍能夠?qū)S延長(zhǎng)4.4個(gè)月。,(4)恩雜魯胺(證據(jù)級(jí)別1):三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,與
6、對(duì)照組相比,恩雜魯胺能降低81的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和29的死亡風(fēng)險(xiǎn)。 (5)多西他賽聯(lián)合潑尼松(證據(jù)級(jí)別1):與米托蒽醌相比,每3周給藥的多西他賽方案可延長(zhǎng)中位生存期(18.9個(gè)月比16.5個(gè)月)、改善疼痛癥狀(35比22)。應(yīng)用時(shí)機(jī)應(yīng)在與患者討論后決定,用藥方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)及偏好個(gè)體化制定。 (6)每周給藥的米托蒽醌+潑尼松方案雖然不能使總體生存獲益,但可控制、緩解疾病,提高患者生活質(zhì)量(證據(jù)級(jí)別2)。,三、伴有顯著疼痛癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC (Ml期) 1多西他賽聯(lián)合潑尼松(證據(jù)級(jí)別1):證據(jù)同樣來源于多西他賽和米托蒽醌的隨機(jī)對(duì)照研究。國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果顯示,多西他賽組的PSA反應(yīng)率為7
7、0、維持時(shí)間為5.6個(gè)月,患者的中位生存時(shí)間為27.8個(gè)月。 2阿比特龍聯(lián)合潑尼松或恩雜魯胺:阿比特龍及恩雜魯胺的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中未入組顯著疼痛癥狀的患者,故作為可選治療方案(證據(jù)級(jí)別4)。,四、化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性CRPC(M1期) 1卡巴他賽聯(lián)合潑尼松(證據(jù)級(jí)別1):針對(duì)先前接受過多西他賽化療的M1-CRPC,卡巴他賽的中位生存期優(yōu)于米托蒽醌(15.1個(gè)月比12.7個(gè)月)。 2阿比特龍聯(lián)合潑尼松(證據(jù)級(jí)別1):與潑尼松單藥治療方案相比,阿比特龍聯(lián)合潑尼松可以延長(zhǎng)中位生存時(shí)間4.6個(gè)月(15.8個(gè)月比11.2個(gè)月)。 3恩雜魯胺(證據(jù)級(jí)別1):與對(duì)照組相比,恩雜魯胺可延長(zhǎng)總生存期4.8個(gè)月(
8、18.4個(gè)月比13.6個(gè)月)。 4其他治療方案(生存獲益不明):如果中斷多西他賽化療前評(píng)估化療有效,可以再次嘗試化療(證據(jù)級(jí)別4)。 米托蒽醌聯(lián)合潑尼松可緩解前列腺癌引起的疼痛癥狀(證據(jù)級(jí)別2)。,五、特定病理類型的CRPC 一線雄激素剝奪治療無反應(yīng),臨床或影像學(xué)進(jìn)展但PSA不升高的患者要考慮前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化或前列腺小細(xì)胞癌。 可以考慮行病灶穿刺活檢明確診斷。對(duì)這些患者可以采取聯(lián)合化療方案,如順鉑聯(lián)合依托泊苷、卡鉑聯(lián)合依托泊苷。,六、其它選擇 1雌莫司汀和雌激素:一項(xiàng)前瞻性的臨床研究結(jié)果表明,使用雌莫司汀客觀反應(yīng)率約為18,與安慰劑組相比第1個(gè)月PSA反應(yīng)率更高(47.5比4.4),但
9、中位生存時(shí)間兩者無明顯差異。雌激素PSA反應(yīng)率約為29,臨床研究結(jié)果表明可以緩解部分骨痛癥狀,但會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)口。2臨床試驗(yàn):由于CRPC患者的長(zhǎng)期預(yù)后不佳,推薦患者積極參加新藥臨床實(shí)驗(yàn)。,治療策略(體能狀態(tài)評(píng)分2分),1未接受過多西他賽化療 (1) 阿比特龍聯(lián)合潑尼松或恩雜魯胺(證據(jù)級(jí)別3):雖然阿比特龍或恩雜魯胺的臨床研究中僅納入體能狀況好的患者,但專家委員會(huì)認(rèn)為阿比特龍或恩雜魯胺在體能狀況差患者中的耐受性優(yōu)于化療,是較合理的選擇。 (2)由腫瘤導(dǎo)致的體能狀況差:既往體健,但由于腫瘤迅速進(jìn)展,導(dǎo)致嚴(yán)重疼痛、虛弱、體重下降的患者可嘗試多西他賽或米托蒽醌化療,然而必須關(guān)注治療劑量和毒性不良反應(yīng)
10、(證據(jù)級(jí)別4)。 (3)由骨痛導(dǎo)致體能狀態(tài)差的M1-CRPC患者:在體能狀態(tài)評(píng)分低、單純骨轉(zhuǎn)移伴骨痛的CRPC患者中,223Ra可延長(zhǎng)患者的生存期 (證據(jù)級(jí)別4)。2曾接受過多西他賽化療:可采用最佳支持治療、阿比特龍、恩雜魯胺或放射性核素治療(證據(jù)級(jí)別4)。,骨相關(guān)治療,1、延長(zhǎng)生存期治療 對(duì)于僅有骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者,推薦每4周1次223 Ra治療,共6個(gè)療程。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),相對(duì)于安慰劑組,接受6個(gè)療程的每4周1次的223Ra治療能將總生存期延長(zhǎng)3.6個(gè)月(證據(jù)級(jí)別1)。2、支持治療 每4周應(yīng)用地諾單抗120 mg或唑來磷酸4 mg預(yù)防骨相關(guān)事件發(fā)生(證據(jù)級(jí)別1)。 相比于唑來膦酸療法,地諾單抗可明顯延長(zhǎng)骨相關(guān)事件的發(fā)生時(shí)間(20.7個(gè)月比17.1個(gè)月),但總體生存和無進(jìn)展生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3、姑息性放療,謝謝,