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1、第16章解熱鎮(zhèn)痛藥與抗痛風(fēng)藥,解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyretic analgesic)為一類(lèi)具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)還有顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory drugs)。 非甾體類(lèi)抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。,第一節(jié) 概述,1750年：柳樹(shù)皮治療“發(fā)熱”取得成功，柳樹(shù)皮苦味苷名為“水楊苷”1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成水楊酸1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱1899年：阿司匹林（乙酰水楊酸）上

2、市,解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史,20世紀(jì)：全人工合成時(shí)代。苯胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、吲哚類(lèi)和丙酸類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問(wèn)世 近年來(lái)：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制劑）的發(fā)展，將本類(lèi)藥物的研究推向了一個(gè)新的高潮,解熱鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史（續(xù)）,水楊酸類(lèi)：乙酰水楊酸（阿司匹林）、水楊酸鈉苯 胺 類(lèi)：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）、非那西丁吲哚衍生物及類(lèi)似物：吲哚美辛（消炎痛）丙酸類(lèi)：布洛芬（異丁苯丙酸）、酮布芬選擇性cox-2抑制劑：美洛昔康、塞來(lái)昔布、尼美 舒利其他：保泰松,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類(lèi),通過(guò)抑制PG合成酶環(huán)氧酶（cyclooxygena

3、se ,COX），減少PG合成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。,解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制,COX位于細(xì)胞微粒體內(nèi)，PG合成有COX-1和COX-2兩種同工酶COX-1為結(jié)構(gòu)型COX-2為誘導(dǎo)型,COX類(lèi)型與作用,COX-1 存在于血管、胃、腎等組織中參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié) COX-2 經(jīng)誘導(dǎo) 各種損傷因子 細(xì)胞因子 生成蛋白酶，PG, 致炎介質(zhì),COX類(lèi)型與作用,炎癥,COX-1和COX-2的特性,塞來(lái)昔布、美洛昔康、尼美舒利,參與過(guò)敏反應(yīng)支氣管收縮 白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥,細(xì)胞膜磷脂,PGH2,LTS,PGG2,5-HPETE,花生四烯酸,TXA2,PGF2,P

4、GI2,PGE2,磷脂酶A2,異構(gòu)酶,PGI2合成酶(血管內(nèi)皮),環(huán)氧酶,脂氧酶,TXA2合成酶(血小板),還原酶,血管擴(kuò)張抗血小板聚集,誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮,收縮支氣管收縮血管,血小板聚集收縮血管,甾體抗炎藥,NSAIDs,(-),(-),解熱作用 降低發(fā)熱病人體溫，但不能降至正常體溫以下，對(duì)正常體溫者幾無(wú)影響 體溫調(diào)節(jié)中樞：下丘腦,解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用,解熱作用機(jī)制,感染原、細(xì)菌和病毒等外源性致熱源,機(jī)體,釋放內(nèi)熱原（細(xì)胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等）,中樞PG的合成增加,體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)提高至37以上（產(chǎn)熱，散熱）,體溫升高（發(fā)熱）,解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，各

5、種不同熱型也是診斷疾病的重要依據(jù)，藥物使用原則下：,解熱鎮(zhèn)痛藥的解熱使用原則,一般發(fā)熱者不急于使用退燒藥; 不可用量過(guò)大,熱度過(guò)高，持久發(fā)熱（頭痛、失眠、昏迷等）適當(dāng),選用退燒藥降體溫是必要的,退燒是對(duì)癥，應(yīng)著重配合其他藥物對(duì)因治療,鎮(zhèn)痛作用,解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用,鎮(zhèn)痛作用部位:外周,鎮(zhèn)痛特點(diǎn):中等程度的外周鎮(zhèn)痛作用 無(wú)呼吸抑制，不產(chǎn)生欣快感和成癮性 對(duì)急性銳痛、劇痛及內(nèi)臟絞痛無(wú)效 對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛有良效,鎮(zhèn)痛作用機(jī)制,組織損傷、炎癥或過(guò)敏,化學(xué)物質(zhì)的生成和釋放,組織胺、緩激肽,（PGE2）,致痛,感覺(jué)神經(jīng)末梢,致痛,痛覺(jué)增敏,致痛,PG,解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥的共同作用,抗炎作用,對(duì)控制風(fēng)濕

6、性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀 有肯定的療效能減輕癥狀,但不能根治阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用較強(qiáng)，苯 胺類(lèi)幾無(wú)抗炎作用！,抗炎作用機(jī)制,PG合成增加,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,擴(kuò)張血管、通透性增加,致痛,痛覺(jué)增敏,解熱鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛藥,第二節(jié) 水楊酸類(lèi),阿司匹林（aspirin） 乙酰水楊酸,體內(nèi)過(guò)程,分布：以水楊酸鹽形式存在，并主要以此形式分布到全身各組織器官。血漿蛋白結(jié)合率約85%,吸收：口服后迅速?gòu)奈改c吸收，起效快,約2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度,代謝：在肝中代謝,排泄：腎臟排泄。原形水楊酸占10%，排泄速度和量與尿液pH有關(guān)在堿性尿時(shí)，可排

7、出85%，但在酸性尿時(shí)，僅排出5%。堿化尿液可以大大加快排泄。,1.解熱鎮(zhèn)痛,解熱:感冒發(fā)熱,鎮(zhèn)痛:用于慢性鈍痛,對(duì)輕、中度疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效(頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等)。,具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用，能使發(fā)熱者的體溫降低到正常，而對(duì)體溫正常者一般無(wú)影響。,藥理作用和臨床應(yīng)用,藥理作用和臨床應(yīng)用,2.抗風(fēng)濕(較大劑量)有明顯的抗炎、抗風(fēng)濕作用能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后2448h內(nèi)臨床癥狀緩解，血沉下降，常作診斷性用藥和治療能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛 （每日3-4g）,藥理作用和臨床應(yīng)用,3.抗血栓形成不可逆性抑制了COX-1的活性，干擾了TXA

8、2的生物合成，抑制血小板的聚集 , 進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2 生成減少。 小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病,阿司匹林,40歲以上的男性絕經(jīng)后的女性伴有心血管病危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、冠心病家族史、肥胖、吸煙等)其中二項(xiàng),您吃阿司匹林了嗎,阿司匹林,預(yù)防消化系統(tǒng)癌癥眼白內(nèi)障糖尿病性心臟病老年性癡呆癥預(yù)防抗生素所致聽(tīng)力損傷,預(yù)防和治療作用,?,胃腸道反應(yīng)：“無(wú)痛性出血” a 直接刺激胃粘膜 和延腦催吐化學(xué)感受區(qū) b 影響PG的合成 PG 對(duì)胃粘膜的保護(hù)作用 維持胃粘膜足夠的血流 促進(jìn)胃十二指腸粘液分泌，抑制胃酸分泌 加強(qiáng)胃粘膜的屏障作用 促進(jìn)

9、胃粘膜的修復(fù),不良反應(yīng),凝血障礙 ：出血時(shí)間延長(zhǎng) 在一般劑量長(zhǎng)期使用因抑制血小板聚集功能，使 出血時(shí)間延長(zhǎng)。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。水楊酸反應(yīng)：阿司匹林劑量5g/日 表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視力障礙、出汗、精神恍惚、惡心、嘔吐等，甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。,不良反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng) ： “阿司匹林哮喘” 少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)。抑制了COX，進(jìn)而抑制了PGE合成有關(guān)，PGE對(duì)支氣管平滑肌有松弛作用并能對(duì)抗組胺所引起地支氣管收縮。此外，COX的抑制使脂氧酶活性相對(duì)升高，白三烯合成增加 。瑞夷（Reye）綜合征 ：肝脂肪變

10、性-腦病綜合征,不良反應(yīng),第三節(jié) 苯胺類(lèi),乙酰氨基酚（又名撲熱息痛），是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。【藥理作用及臨床應(yīng)用】 解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，但抗炎作用極弱。因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。但無(wú)明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用aspirin的頭痛發(fā)熱病人，適用本藥。,【不良反應(yīng)】 為非處方藥。偶見(jiàn)皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)。長(zhǎng)期使用極少數(shù)病人可致腎毒性，過(guò)量誤服（10g15g以上），可致急性中毒性肝壞死。,吲哚衍生物及類(lèi)似物,吲哚美辛(消炎痛 ) 是很強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛 。常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)35%50%，約20%的病人必須停藥。

11、以眩暈、前額痛、精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)；皮膚粘膜過(guò)敏反應(yīng)、哮喘、中性粒細(xì)胞和血小板減少等。,丙酸類(lèi),為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs常用藥物包括：萘普生（naproxen）布洛芬（ibuprofen）非諾洛芬（fenopofen）酮布芬（ketoprofen）氟苯布洛芬（flurbiprofen）,非選擇性COX抑制劑 作用強(qiáng)大，抗炎作用突出胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin。耐受性好臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎、急性肌腱炎等,藥理作用與臨床應(yīng)用,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）,常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）,選擇性環(huán)氧酶

12、-2抑制劑,高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在近來(lái)已經(jīng)合成：美洛昔康（meloxicam）塞來(lái)昔布（celecoxib,西樂(lè)葆 ）尼美舒利（nimesulide）,塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆 ）,西樂(lè)葆是全球第一個(gè)用于緩解成人骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的突破性COX2抑制劑。目前是全球處方量第一的抗炎鎮(zhèn)痛類(lèi)品牌藥物。,【適應(yīng)癥】1.用于緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀和體征。2.用于緩解成人類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀和體征。3.用于治療成人急性疼痛,選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑,臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛 初步顯示出此類(lèi)藥物療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn) 但這類(lèi)藥物

13、臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證（增加心血管危險(xiǎn)）,美國(guó)食品與藥物管理局報(bào)告稱(chēng)，“萬(wàn)絡(luò)”具有引發(fā)心臟病的副作用。默沙東公司迫于壓力，于2004年9月決定在全球停止其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬(wàn)絡(luò)”（羅非昔布）銷(xiāo)售。,對(duì)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑安全性的相關(guān)研究,對(duì)選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑安全性的相關(guān)研究,可能的作用機(jī)制：,COX-2特異性抑制劑抑制PGI2但不抑制TXA2 ，因此會(huì)導(dǎo)致凝血機(jī)制中促血栓和抗血栓作用的失衡，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高，急性發(fā)作時(shí)，尿酸在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織等處析出結(jié)晶，引起局部粒細(xì)胞浸

14、潤(rùn)及炎癥反應(yīng)。 抗痛風(fēng)藥是一類(lèi)能抑制尿酸生成或促進(jìn)尿酸排泄，減輕痛風(fēng)炎癥的藥物,第六節(jié) 抗痛風(fēng)藥,（一）抑制尿酸生成藥 別嘌醇,次黃嘌呤黃嘌呤,尿酸,別嘌醇,黃嘌呤氧化酶,應(yīng)用：治療慢性高尿酸血癥，預(yù)防噻嗪類(lèi)利尿藥、腫瘤化療、放療引起的高尿酸血癥,（二）促進(jìn)尿酸排泄藥 丙磺舒機(jī)制：脂溶性高，易被重吸收，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸從腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸排泄。應(yīng)用：用于治療慢性痛風(fēng) 因無(wú)抗炎止痛作用，不用于急性痛風(fēng)苯溴馬隆 作用類(lèi)似丙磺舒,（三）抑制痛風(fēng)炎癥藥 秋水仙堿機(jī)制：抑制急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)的粒細(xì)胞浸潤(rùn)。應(yīng)用：對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有抗炎、鎮(zhèn)痛作用,可迅速控制急性痛風(fēng)發(fā)作癥狀。,抗腫瘤。 不良反應(yīng)多。,嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較,嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較,嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用比較（續(xù)）,復(fù)習(xí)思考題,簡(jiǎn)述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用有哪些？它們的機(jī)制各是什么？為什么小劑量aspirin可以防治心腦血管疾?。亢?jiǎn)述aspirin的藥理作用及不良反應(yīng)有哪些？比較嗎啡與阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用。,