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1、關(guān)于乙型肝炎病毒母嬰傳播,沈陽(yáng)軍大醫(yī)院肝病科 杜建學(xué),前言,,,,全球有20億人感染乙肝病毒，其中有3.5億人為慢性乙肝感染者,,2,,我國(guó)是乙型肝炎的高流行區(qū)，約1.2億慢性HBV感染者，估計(jì)有40%50%的感染者是因母嬰傳播感染的,前言,,,3,乙型肝炎的傳播途徑,,4,乙型肝炎的母嬰傳播,母嬰傳播是我國(guó)乙肝最主要的傳播途徑，估計(jì)有40%50%的感染者是因母嬰傳播而感染,如果不接受乙肝疫苗預(yù)防，乙肝媽媽所生的孩子60在兩年內(nèi)可感染上乙肝病毒 e抗原陽(yáng)性的媽媽所生的孩子有95%在一年內(nèi)表面抗原陽(yáng)性,Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202,乙型肝炎感染的

2、時(shí)間與預(yù)后,,Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2004, 31(5):225.,乙型肝炎感染的時(shí)間與預(yù)后,,MMWR May 10, 2002 / 51(RR06);1-80,母嬰傳播途徑,,母嬰傳播途徑,,母嬰傳播途徑,,N Engl J Med 1976; 294:746-9,母嬰傳播途徑,,www.who.int/vaccines-documents/,母嬰傳播的預(yù)防,NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Chi

3、ld 1993; 147: 1316-20.,我國(guó)乙肝預(yù)防，任重道遠(yuǎn),,,阻斷母嬰傳播是預(yù)防乙型肝炎感染最重要的環(huán)節(jié),2000年我國(guó)乙肝疫苗接種情況,,16,2000年我國(guó)乙肝疫苗接種情況,17,乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率,,14,疫苗預(yù)防失敗率各家報(bào)道不一,乙肝寶寶疫苗免疫的失敗率,HBV DNA陽(yáng)性母親所生的新生兒，單用乙肝疫苗時(shí)免疫失敗率20% 聯(lián)合高效價(jià)乙肝免疫球蛋白(HBIG)，,仍有10%左右的嬰兒阻斷失敗 這些免疫失敗的嬰兒大部分是產(chǎn)前宮內(nèi)感染引起的，而宮內(nèi)感染與母親血清HBV DNA水平密切相關(guān),6,HBV DNA水平與母嬰傳播,,Chinexe Journal of Pedia

4、trics, 2002, 40(2): 84-87.,15,在沒(méi)有疫苗預(yù)防的情況下,HBV DNA水平與母嬰傳播,,Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87.,16,如果將血清HBV DNA水平降低到6 log10，母嬰傳播率將下降大約30%,,抗病毒治療的益處,抗病毒藥物可以有效地降低母親體內(nèi)的HBV DNA水平，起到： 治療慢性乙型肝炎 減少宮內(nèi)感染所致的乙肝母嬰傳播,乙肝疫苗和抗乙肝免疫球蛋白對(duì)HBV宮內(nèi)感染無(wú)預(yù)防效果,,,1995與2002年全國(guó)一般人群HBsAg流行率年齡分布,12,HBsAg流行率(%),19921995、2

5、002年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,11.3,一級(jí)預(yù)防: 乙肝疫苗接種顯著減少圍生期和水平傳播,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 陽(yáng)性率 (%),0.7,1.5,1.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,,,9,10,2.5,2.5,,,,,,1992,1992、2006年10歲以下兒童 HBsAg陽(yáng)性率,1992、2006年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查,,2006,,年齡 (歲),,,,,,,,,,感染現(xiàn)狀,約3050%的HBV感染者是通過(guò)母嬰傳播 兒童感染

6、均為母嬰傳播 經(jīng)阻斷治療仍有1015%嬰兒成為慢性HBV感染,,,HBeAg通過(guò)胎盤(pán)引起新生兒T細(xì)胞免疫耐受,,HBV,,X,,,,Th cell,胸腺,HBeAg,胎盤(pán),Ferrari, et al. J Hepatology 2003; 39: S36-S42.,HBeAg通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)的作用導(dǎo)致HBV感染持續(xù)存在,,,Th1主導(dǎo)的免疫應(yīng)答: 在清除HBV感染中起到重要作用,Th2主導(dǎo)的免疫應(yīng)答: 導(dǎo)致HBV感染慢性化,Roitt-Brostoff-Male. Immunology 6th Edition. 2001. Ferrari, et al. J Hepatology 2003

7、; 39: S36-S42.,CD,4,+,T,Th1,Th2,,,IFN,-,,IL,-,2,TNF,-,,IL,-,4 IL,-,5,IL,-,10,,,HBeAg,,Fas-FasL,,HBV感染的肝細(xì)胞,,HBeAg,,母嬰傳播阻斷方法,對(duì)HBV陽(yáng)性孕婦于晚孕期HBIG肌注新生兒主動(dòng)、被動(dòng)聯(lián)合免疫仍有10-15成為AsC，均為宮內(nèi)感染 孕期抗病毒治療新生兒主動(dòng)、被動(dòng)聯(lián)合免疫 本院最近統(tǒng)計(jì)HBVDNA106copies/ml所生嬰兒宮內(nèi)感染發(fā)生率為16.67，95%宮內(nèi)感染發(fā)生在 HBVDNA106copies/ml的孕婦。 宮內(nèi)傳播是母嬰阻斷的瓶頸,,乙肝病毒宮內(nèi)

8、傳播的高危因素,血清HBV-DNA高滴度 血清HBe-Ag陽(yáng)性 HBs-Ag高滴度 胎盤(pán)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞HBV感染 PBMC中HBV-DNA陽(yáng)性等,慢性HBV感染育齡婦女和嬰兒的隨診和管理,生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃 孕期的監(jiān)管 嬰兒的動(dòng)態(tài)管理和隨訪 心理的關(guān)懷,生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃,咨詢內(nèi)容 HBV感染及傳播 家庭成員及性伴侶的預(yù)防 生活方式及建議 心理因素,生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃,評(píng)估 能否妊娠 家族史 HBsAg(+)時(shí)間 既往有無(wú)肝炎活動(dòng) 既往治療情況 目前肝功能、HBV-DNA的滴度 配偶是否感染,生育前的咨詢、評(píng)估、制定生育計(jì)劃,妊娠風(fēng)險(xiǎn) 對(duì)妊娠的承受能

9、力 對(duì)嬰兒的傳染性 孕期方案的制定 保護(hù)肝臟、維持妊娠 母嬰阻斷,孕期的監(jiān)管,HBV-DNA陰性和HBV-DNA 107 、 肝功能正常 b) HBV-DNA107 c) 合并肝功能異常 HBV-DNA104 保肝治療 HBV-DNA105 抗病毒或保肝治療 d) 抗病毒治療中（or 配偶）懷孕 告知風(fēng)險(xiǎn)，終止妊娠 告知風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)妊娠 B類用藥,妊娠期HBV感染的管理,,第一孕期 檢測(cè)HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,HBsAg, anti-HBc, anti-HBs 陰性,孕婦接受疫苗注射,嬰兒出生時(shí)接受疫苗,HBsAg 陽(yáng)性,檢測(cè)HBV DNA定量 HBeAg定量,,,

10、,,,妊娠期HBV感染的管理,,HBsAg 陽(yáng)性 既往子女感染,否,監(jiān)測(cè),是,抗病毒治療 （LAM,LTD,TDF）,HBV DNA <107 to 108 Copies/mL,HBV DNA 107 to 108 Copies/mL,HBV DNA 106 Copies/mL,HBV DNA <106 Copies/mL,嬰兒出生時(shí)接受 HBIG + HBV Vaccine,,,,,,,,,,,,,妊娠期HBV感染的管理,,妊娠期HBV感染的管理,,,,個(gè)體化的治療 適應(yīng)癥 優(yōu)點(diǎn)/缺點(diǎn) 風(fēng)險(xiǎn)/效益 患者溝通和指導(dǎo) 治療費(fèi)用,嬰兒的動(dòng)態(tài)管理和隨訪,嬰兒HBVm、DNA的動(dòng)態(tài)解讀及意義 HBsA

11、g、HBeAg、DNA、抗-HBs的消長(zhǎng) 嬰兒聯(lián)合免疫治療 再干預(yù) 免疫失敗兒童的長(zhǎng)期隨訪 抗病毒治療孕婦及嬰兒的登記和隨訪,心理的關(guān)懷,社會(huì)及周?chē)钠缫?，病人的心理壓?有人丟了工作 不愿讓人知道 家庭的壓力 擔(dān)心傳染給孩子 孩子上幼兒園、上學(xué)的問(wèn)題,最終的目標(biāo),嬰兒 清除病毒 產(chǎn)生保護(hù)性抗體 母親（孕婦） 安全度過(guò)孕期 后續(xù)的治療,面對(duì)病人---我們的思考,反復(fù)肝功異常無(wú)法妊娠 妊娠過(guò)程中肝炎活動(dòng)甚至發(fā)生肝衰竭 抗病毒治療中妊娠 長(zhǎng)期高病毒載量非?？謶謧鹘o胎兒 既往有小孩被感染，發(fā)病、死亡,孕期抗病毒的動(dòng)因,高病毒載量是乙肝母嬰阻斷失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低病毒負(fù)荷、減少宮內(nèi)傳播 妊娠合并乙

12、型肝炎孕期合并癥及并發(fā)癥均明顯升高，重癥肝炎發(fā)生率及孕產(chǎn)婦死亡率高且圍生兒患病率，死亡率高 內(nèi)科治療的進(jìn)展，促進(jìn)了圍生期的抗病毒治療,抗病毒治療在產(chǎn)科的應(yīng)用,擬懷孕的婦女 妊娠婦女 圍產(chǎn)期婦女 產(chǎn)后婦女,面臨的挑戰(zhàn),藥物的選擇 對(duì)胎兒的影響 何時(shí)應(yīng)用、療程 效果是否優(yōu)于非圍生期 持續(xù)應(yīng)答、病毒變異 妊娠期重肝的應(yīng)用 個(gè)體化治療,特殊的意義,治療慢性肝炎 維持妊娠的穩(wěn)定 降低母嬰傳播,特點(diǎn),一組特殊的群體 女性，生育年齡（20-30歲）為高發(fā)病人群 容易肝炎活動(dòng)，病毒高復(fù)制 多數(shù)病人處于免疫耐受期或清除期 妊娠期、圍產(chǎn)期處于特殊的免疫狀態(tài) 導(dǎo)致母嬰傳播（產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后）,我們?nèi)绾芜x擇？,先治療

13、？先妊娠？ 治療期間能否停藥？ 這些藥物是否安全？,治療藥物該如何選擇？ 是否能借助抗病毒治療減少母嬰阻斷的失敗率？,乙肝育齡女性抗病毒治療策略,Hepatitis Monthly 2008; 8(1): 71-74,藥物對(duì)不同孕期胎兒的影響,受孕-胚胎14天(妊娠1個(gè)月)：全或無(wú)的影響 胚胎14天-12周：致畸期 胎兒期15-16周：各重要器官發(fā)育成型 胎兒期20周：生長(zhǎng)已趨于平穩(wěn),藥物的妊娠分類,A類：早孕期用藥，經(jīng)臨床對(duì)照研究未見(jiàn)對(duì)胎兒有損害，其危險(xiǎn)性極小，如多種維生素。 B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)對(duì)胎兒有害，但尚缺乏臨床對(duì)照研究；或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到對(duì)胎兒 有損害，但臨床對(duì)照研究未能證實(shí)。如一

14、些抗生素，青霉素族、頭孢類等。 C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有不良影響，但在人類還缺乏充分證明或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中亦缺乏 充分的對(duì)照研究。如阿司匹林等。 D類：有證據(jù)表示對(duì)人類胎兒有危害，但臨床非常需要，又無(wú)替代藥物時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊后使用。如一些抗生素、激素類藥物。 X類：對(duì)動(dòng)物和人類均具明顯的致畸作用，其危害性遠(yuǎn)超過(guò)其可能獲得的任何有利效果， 這類藥物在妊娠期禁忌使用。如抗癌藥物、避孕藥等。,目前治療方法,對(duì)于孕前已開(kāi)始抗病毒治療的有生育要求的患者可待血HBV載量明顯降低，最好HBVDNA轉(zhuǎn)陰后再考慮妊娠 對(duì)于治療過(guò)程中妊娠而又不愿終止妊娠者，2008年亞太肝病年會(huì)上專家指出，繼續(xù)抗病毒治療，最好換用妊娠哺乳期用藥分類的B類藥物， 既往未曾治療HBV感染孕婦，國(guó)內(nèi)有不少將拉米夫定用于晚孕期抗病毒治療，孕婦HBVDNA明顯降低，但宮內(nèi)感染發(fā)生率與孕晚期HBIG宮內(nèi)阻斷相似,意 義,降低病毒含量，減少宮內(nèi)傳播 減少產(chǎn)時(shí)嬰兒對(duì)大量HBV暴露,減少排毒或不再排毒，降低或消除產(chǎn)時(shí)傳播和水平傳播 妊娠期由于肝臟負(fù)擔(dān)加重，妊娠期肝炎活動(dòng)更易發(fā)生病情加重，甚至被迫終止妊娠，通過(guò)抗病毒治療，減少受損肝細(xì)胞，并有利于肝功能的恢復(fù)，使妊娠得以繼續(xù)進(jìn)行，增強(qiáng)對(duì)妊娠的耐受力 減少了母嬰傳播就減少了子代作為HBV傳染源的機(jī)會(huì)，使易感人群的感染率降低,