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1、急性心肌梗塞的溶栓治療,本文由醫(yī)學百事通志愿者醫(yī)師提供 醫(yī)學百事通免費健康咨詢：,急性冠狀動脈綜合癥（ACS）發(fā)病機制,斑塊破裂血栓形成 ST段抬高者：基礎病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓” ST段壓低者：基礎病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”,AMI治療歷程,1960s以前 保守治療，住院死亡率可高達30 1960s CCU 有效治療心律失常， 住院死亡率約為15 1980s 冠脈內及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右 1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右,溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位,轉運時間及發(fā)作時間決定再灌注方式 轉運時間60分鐘: 溶栓 轉

2、運時間3060分鐘: 若發(fā)作時間3小時:PCI 就診時間至球囊時間90分鐘者: PCI優(yōu)勢盡失,溶栓治療的理論基礎,源于2個觀察： 1. AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高； Dewood (1980)：AMI 24小時內冠造IRA閉塞者：<6h為86；812h為68；1224h為64 2. 及時進行再灌注可中止心肌壞死的進程。 大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率下降。,凝血過程,3個步驟：因子激活成a，因子（凝血酶原）激活成a（凝血酶），因子（纖維蛋白原）激活成a（纖維蛋白

3、）。 因子的激活通過： 內源性途徑（，，，）； 外源性途徑（，）。 血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用,纖溶過程,激活物（溶栓劑） 纖溶酶原 纖溶酶 抑制劑 纖維蛋白（纖維蛋白原）降解產(chǎn)物,溶栓劑分類,按對纖溶酶激活方式分為： 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC 間接：SK, SAK 按對纖維蛋白的選擇性分為： 選擇性：t-PA, scu-PA, SAK 非選擇性：SK，UK, APSAC,溶栓劑分代,第一代：UK，SK 第二代：t-PA, scu-PA 第三代： t-PA突變體等,各種溶栓劑簡介(第一代

4、),鏈激酶（SK） 由C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生 半衰期1033分鐘 需與纖溶酶原結合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用） 用法：150萬U，60分鐘靜滴 抗原性，過敏反應，低血壓 FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原,各種溶栓劑簡介(第一代),尿激酶（UK） 腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取 血管內皮細胞可產(chǎn)生uPA，因而無抗原性 非特異性纖溶激活劑 用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴,第一代溶栓劑,第一代溶栓劑是有效的溶栓藥 ，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時)。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(

5、偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK 時易于發(fā)生，可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導致耐藥及過敏反應。SK非特異性激活補體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。,各種溶栓劑簡介（第二代）,茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復合物（APSAC） 理論上有選擇性，臨床未證實 半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性 有抗原性,各種溶栓劑簡介（第二代）,組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA) 人血管內皮合成 絲氨酸類蛋白酶 與纖維蛋白結合時活性加強（特異性） 半衰期短5分鐘 加速給藥法：100毫克67頭30分鐘，33后60分鐘 TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘,各種溶栓劑簡介（

6、第二代）,單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scuPA） 1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體 在血漿中無活性 不被PAI1抑制 選擇性受劑量影響，最適劑量4070mg，60分鐘IV 劑量大時選擇性部分喪失 激活與FIB結合的纖溶酶原，同時于局部激活成UK rt-PA被FIB D片斷激活，而scu-PA被E片斷激活 兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg）,第二代溶栓劑,t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導致出血的主要原因。 但t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。 而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7對0.5

7、5%),第二代溶栓劑,第二代溶栓劑有4個重要的缺點( limitations) ： 1 90 TIMI 3級只有50，(1540不能早期再灌注) 2 獲此前向血流平均約需45 3 10左右的再堵率(5-25%) 4 顱內出血并發(fā)率0.3-0.7% 溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上,研發(fā)第三代溶栓劑,第3代溶栓劑： 研制目的：提高對FIB特異性；延長半衰期；減少出血 主要采用分子生物學及基因工程技術研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標靶物,各種溶栓劑簡介（第三代）,重組纖溶酶原激活劑（rPA） 半衰期15分鐘 給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分

8、鐘 比t-PA更快恢復血流,各種溶栓劑簡介（第三代）,nPA 野生型t-PA突變體 抗PAI1能力比t-PA強,各種溶栓劑簡介（第三代）,TNKtPA 改變t-PA分子3個部位而產(chǎn)生的新分子 半衰期是rt-PA的5倍，可靜推，3050毫克一次 纖維蛋白特異性較t-PA高,各種溶栓劑簡介（第三代）,葡激酶（SAK） 1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解） SAK與纖溶酶原結合后遇FIB時才具纖溶活性（間接與特異性的基礎） 血漿中SAK纖溶酶原復合物被2抗纖溶酶抑制 對富含血小板血栓亦有作用（與SK不同） 亦有抗原性 用法：20mg, 30分鐘靜滴,各種溶栓劑的特性區(qū)別,指標： 纖

9、維蛋白的選擇性 抗原性 副作用 纖溶酶激活方式 價格,各種溶栓劑的特性區(qū)別,纖維蛋白選擇性： ： TNKtPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ： t-PA + ：rPA、 scu-PA 、n-PA ：SK UK APSAC,各種溶栓劑的特性區(qū)別,抗原性：SK， 葡激酶， APASC 激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 間接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA,各種溶栓劑的特性,PAI1抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, n

10、PA, 葡激酶,vb-PA 是否基因改造： 是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重組), 葡激酶(重組), scu-PA(重組), vb-PA, SK, UK,各種溶栓劑的特性,副作用：共同點是出血。腦出血： nPAt-PATNK-tPA 再堵 再堵后是否可溶栓，劑量如何？,溶栓劑給藥途徑,冠脈內給藥：早年應用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量 SK：2萬U沖擊，24千U/分，再通后減半維持1小時，總量2550萬U UK：4萬U沖擊，8千U/分，再通后減半維持1小時 靜脈用藥 適于所有纖溶劑 非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象 纖維蛋白

11、原小于100毫克每分升易出血,溶栓治療的適應癥,AMI持續(xù)疼痛30分鐘 心電圖：ST段相鄰兩導聯(lián)抬高0.1mv；新出現(xiàn)左束支阻滯 癥狀出現(xiàn)時間：最好<6小時，次之612小時。12小時依情況定 晚期通暢的益處：作為形成側枝的備用血管電穩(wěn)定作用左室應力下降及降低室壁瘤形成減輕左室重構及擴張 當然再灌注越早越好,溶栓治療的適應癥,左傾 今后有效的溶栓治療指癥應為： 非常早期的AMI(75歲者 2<12h者 3束支阻滯者(診斷AMI有疑問) 4高血壓或短暫心肺復蘇者 目前認為：大多數(shù)這類患者可進行溶栓治療。,溶栓治療絕對禁忌癥,活動性出血 懷疑夾層A瘤 最近有頭部外傷或顱內腫瘤(3mos) 出血性腦

12、卒中史 6個月內的缺血性腦卒中 <2周大手術或創(chuàng)傷 凝血功能障礙 一個月內的胃腸出血,溶栓治療相對禁忌癥,高血壓180/110mmHg 活動性消化性潰瘍 腦血管意外史 正用抗凝治療 延長CPR DM出血性視網(wǎng)膜病 懷孕 心原性休克？ # 以往為絕對禁忌癥,溶栓過程中注意事項,爭分奪秒，越早越好 迅速詢問病史，有無禁忌癥 查相關化驗，凝血系統(tǒng)，血型 溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化 查心肌酶變化（10小時后2小時一次）,溶栓治療的療效,溶栓劑與安慰劑比較： 1994 Lancet，薈萃分析，9個大臨床試驗 GISSI1， ISAN， AIMS， ISIS2， ASSET， USAM，

13、 ISIS-3，EMERAS， and latue 方法：隨機納入溶栓及安慰劑組 病例數(shù)：58600(總),溶栓治療的療效,病例特點： 68有ST段抬高，4新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者 62 6小時內來醫(yī)院，90患者100次/分),溶栓治療的療效,結果 1 .從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。 2 越早溶栓獲益越大，每延緩1小時， 死亡率增加2。 12h溶栓者幾乎不獲益 3 年輕者獲益更大：按比例死亡率降低， 獲益最大的為75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對死亡率降低與

14、<55歲者相似。,溶栓治療的療效,4低血壓及心動過速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實用于這些患者，特別在無急診PTCA之可能的情況下。 5有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。 6從絕對死亡率降低的角度看 4h內溶栓者 每1000人可多救活約30人。 6h內溶栓者, 每1000人可多救活約20人 7溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于01天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個人中， 2例死亡， 1例嚴重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血 <55歲者，腦出血的增加可以忽略不計,溶栓治療的療效,溶栓劑與溶栓劑之間的比較 3個較早臨床試驗直接對比了不同溶栓劑之間的療效 G

15、ISSI2研究 方法：20000例患者隨機分為t-PA(100mg)組或SK(150萬U)組，同時第2次隨機分為肝素組(12500U 皮下Bid)或安慰劑組 所有患者接受阿司匹林治療 36接受阻滯劑 結果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.,溶栓治療的療效,ISIS3研究： 方法：46000例患者隨機分為SK，APSAC 或t-PA組 結果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3% 出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7% 0.6% 及0.3%),溶栓治療的療效,GUSTO1研究： 唯一證實t-PA治療后死亡率低于SK 者的試驗

16、 41021例患者隨機分為4組：SK組(150萬U)皮下肝素 SK靜脈肝素加速t-PA療法靜脈肝素SKt-PA+靜脈肝素 加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內給予，剩余1/3在后1小時給予,溶栓治療的療效,結果： 1t-PA死亡率(30天) 為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0% 2腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3% ，t-PA組1.55% 3亞組分析： 年齡75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點仍低于SK組,溶栓治療的療效,GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示： 1t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%,

17、P=0.001) 290 TIMI 3級血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31),溶栓治療的療效,而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關系： 閉塞組死亡率為8.9% TIMI2 級血流組為7.4% TIMI3級血流組為4.4%，顯著低于前2組 其它研究亦證實血流率與死亡率的關系，這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3級)的原因,溶栓治療的療效,第三代溶栓劑與第二代比較：總體來說 TIMI 3級分別為60和50 病死率相近 TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射 TNK-t-PA 腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較) 相反,

18、n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。,溶栓再通臨床標準,ST段2小時內或其間每半小時下降50 胸痛2小時緩解70以上 2小時內出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓 酶峰提前：CKMB<14小時；CK<16小時,溶栓再通標準,再通冠造標準 TIMI 0級：無造影劑通過 TIMI 1級：有造影劑通過病變 TIMI 2級：可充盈整根血管，但血流慢 TIMI 3級：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標 心肌組織灌注的概念,再灌注的益處,再灌注后疼痛消失 急、慢性心衰發(fā)生率下降 增加運動耐量 更重要的降低急性期及遠期死亡率,再灌

19、注損傷的預防,抗自由基,動物試驗有效,臨床無效; 抗炎，正在研究之中。 無再流(低再流)：微血栓及缺血再灌注損傷 再灌注的嚴格定義：開始治療后90分鐘及癥狀開始后12小時恢復正常的冠脈血流（TIMI 3級） 46小時內：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile) 812小時或更長者：栓子變長及“機化”(Organized), 溶栓效果差,溶栓治療副作用,溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%)，但更大的危險是溶栓失敗(約35%-55%) 多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多 顱內出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，23倍于前者 易

20、出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦,溶栓治療的輔助治療,輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。 再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破裂斑塊的致血栓活性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI1對抗溶栓 溶栓劑激活上述過程再堵,溶栓治療的輔助治療,因此，溶栓過程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段 阿司匹林已證明有效 而肝素效果尚有爭議增加出血并發(fā)癥 凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加) 低分

21、子肝素正在研究當中,亦有爭議，II期臨床證實其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期證實，,溶栓治療的輔助治療,GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高 以前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)半量溶栓劑(rt-PA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注，并且易化介入治療。2個大型臨床試驗（3期）正在驗證其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3),溶栓治療的局限性,盡管溶栓治療已有較大進展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內TIMI 3級血流者不超過60，而顱內出血發(fā)生率在1左右，嚴重出血并發(fā)癥在5左右,與

22、溶栓有關的介入治療的概念,直接PCI (Primnry PCI) 不進行溶栓而直接PCI。有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療的最佳選擇。 延遲PCI 溶栓后17天對具有殘余狹窄病變進行的PCI， 安全，可改善左室功能，對仍有缺血證據(jù)或多支病變者可能更有益。,與溶栓有關的介入治療的概念,即刻PCI 溶栓成功后立即對嚴重殘余狹窄行PCI，早期資料顯示無益處，近年研究表明：溶栓成功后，為改善患者轉歸，推薦24小時內常規(guī)進行冠狀動脈造影和PCI（如果可行的話）。即使患者沒有癥狀和沒有明確心肌缺血的情況也可應用。,與溶栓有關的介入治療的概念,補救性PCI (rescue PCI ) 是指溶栓失效后，

23、癥狀發(fā)作12小時內之PCI。前壁梗死可能更有益，對無癥狀下壁AMI者可能無益。補救性PCI適應癥：溶栓失敗并存在中到大面積心梗者；血液動力學或心電不穩(wěn)者；心源性休克或心衰者；持續(xù)存在缺血證據(jù)者。,與溶栓有關的介入治療的概念,易化PCI 這種介入治療的特點是：1）已原計劃要行急診介入治療；2）行介入治療前先給予藥物再灌注治療(GPIIb/IIIa拮抗劑及/或半量溶栓劑)。 PACT試驗表明，AMI患者在運送到導管室行急診PTCA前應用半量 rt-PA可增加血管開通率，但副作用不增加。 高?；颊卟⑶也荒荞R上行PCI，且出血危險性低時，可行易化PCI。,與溶栓有關的介入治療的概念,轉運PCI 轉運PCI是指：當?shù)蒯t(yī)院無PCI條件，需轉運至有條件的醫(yī)院行PCI。下列患者適合：溶栓治療有禁忌癥或不成功；繼發(fā)心源性休克；預計時間延遲 60分鐘；轉運至合格PCI醫(yī)院（就診球囊時間 90分鐘）。,與溶栓有關的介入治療的概念,晚期PCI 指發(fā)病最初12小時內未接受再灌注治療的穩(wěn)定STEMI患者，在大于12小時的時間里所行的PCI。目前不主張在兩周內對這些行冠脈造影和PCI。,