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1、生物化學與分子生物學,第四章 聚糖的結(jié)構與功能,Stucture and Function of Glycan,糖類,單糖,多糖,糖復合物(glycoconjugates),糖蛋白(glycoprotein),蛋白聚糖(proteoglycan),糖脂(glycolipids),,,糖復合物(glycoconjugate)主要包括糖蛋白(glycoprotein)、蛋白聚糖(proteoglycan)和糖脂(glycolipid)。 糖蛋白和蛋白聚糖都由共價連接的蛋白質(zhì)和聚糖兩部分組成。 糖蛋白分子中蛋白質(zhì)重量百分比大于聚糖；而蛋白聚糖中聚糖所占重量在一半以上。,概 述,糖蛋白分子中聚糖及其合

2、成過程,第一節(jié),一種或多種糖以共價鍵連接到肽鏈上的蛋白質(zhì)。,蛋白質(zhì)含量較多，糖所占比例變動大，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)的特性。,分布細胞膜、溶酶體、細胞外液,糖蛋白,特點：,蛋白質(zhì)含量較多；含糖量變動大；聚糖結(jié)構差異顯著。,糖蛋白含糖量和聚糖結(jié)構差異顯著,組成糖蛋白的分子中聚糖的單糖的種類 葡萄糖(Glc) 半乳糖(Gal) 甘露糖(Man) N-乙酰半乳糖胺(GalNAc) 巖藻糖(Fuc) N-乙酰葡糖胺(GlcNAc) N-乙酰神經(jīng)氨酸(NeuAc),糖蛋白糖鏈的N-連接型和O-連接型,連接方式,一、N-連接糖蛋白的糖基化位點為 Asn-X-Ser/Thr,糖蛋白的糖鏈與蛋白部分的Asn-X-Ser

3、序列的天氡酰胺氮以共價鍵連接稱N-連接糖蛋白。,定義：,N-連接糖蛋白中Asn-X-Ser/Thr三個氨基酸殘基的序列子稱為糖基化位點。,糖蛋白分子中聚糖結(jié)構的不均一性稱為糖型(glycoform)。,二、N-連接聚糖結(jié)構有高甘露糖型、復雜型和雜合型之分,三、N-連接寡糖的合成是以長萜醇作為聚糖載體,N-連接寡糖是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上以長萜醇作為糖鏈載體，先合成含14糖基的寡糖鏈，然后轉(zhuǎn)移至肽鏈的糖基化位點上，進一步在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體進行加工而成。 每一步加工都由特異的糖基轉(zhuǎn)移酶或糖苷酶催化完成，糖基必須活化為UDP或UDP的衍生物。,長萜醇-P-P聚糖的合成,三型N-聚糖的加工過程,四、O-連接聚

4、糖合成不需聚糖載體,糖蛋白糖鏈與蛋白部分的絲/蘇氨酸殘基的羥基相連，稱為O-連接糖蛋白。,O-連接寡糖有N-乙酰半乳糖與半乳糖構成核心二糖，核心二糖可重復延長及分支，再接上巖藻糖、N-乙酰葡萄糖胺等單糖。,定義,O-連接寡糖結(jié)構,,O-連接寡糖在N-乙酰半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下，在多肽鏈的絲/蘇氨酸的羥基上連接上N-乙酰半乳基，然后逐個加上糖基直至O-連接寡糖鏈的形成。,O-連接寡糖合成,五、蛋白質(zhì)-N-乙酰氨基葡萄糖基化是可逆的單糖基修飾,-N-乙酰氨基葡萄糖(-N-acetylglucosamine，O-GlcNAc)糖基化修飾，主要發(fā)生于膜蛋白和分泌蛋白。,O-GlcNAc糖基化修飾是通過

5、O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶(O-GlcNAc transferase, OGT)作用，將-N-乙酰氨基葡萄糖以共價鍵方式結(jié)合于蛋白質(zhì)的Ser/Thr殘基上。,,O-GlcNAc糖基化蛋白質(zhì)的解離需要特異性的-N-乙酰氨基葡萄糖酶(O-GlcNAcase)作用，O-GlcNAc糖基化與去糖基化是個動態(tài)可逆的過程。,O-GlcNAc糖基化位點常位于蛋白質(zhì)Ser/Thr磷酸化位點處或其鄰近部位。糖基化后即會影響磷酸化的進行，反之亦然。,六、糖蛋白分子中聚糖影響蛋白質(zhì)的半衰期、結(jié)構與功能,糖蛋白的聚糖通常存在于蛋白質(zhì)表面環(huán)或轉(zhuǎn)角的序列處，并突出于蛋白質(zhì)的表面。有些糖鏈可能通過限制與它們連接的多肽鏈的構

6、象自由度而起結(jié)構性作用。O-連接型聚糖常成簇地分布在蛋白質(zhì)高度糖基化的區(qū)段上，有助于穩(wěn)固多肽鏈的結(jié)構。一般來說，去除聚糖的糖蛋白，容易受蛋白酶水解，說明聚糖可保護肽鏈，延長半壽期。有些酶的活性依賴其聚糖，脂蛋白脂肪酶N-連接型聚糖的核心五糖為酶活性所必需。,（一）聚糖可 穩(wěn)固多肽鏈的結(jié)構及延長半衰期,（二）糖蛋白聚糖加工可參與新生肽鏈折疊,參與新生肽鏈的折疊并維持蛋白質(zhì)的正確的空間構象； 糖蛋白的糖基化與肽鏈的折疊及分揀密切相關 。,,（三）聚糖可影響糖蛋白在細胞內(nèi)的靶向運輸,糖蛋白的聚糖可影響糖蛋白在細胞內(nèi)的靶向運輸?shù)牡湫屠邮侨苊阁w酶合成后向溶酶體的靶向運輸。 溶酶體酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后，其聚

7、糖末端的甘露糖在高爾基體被磷酸化成甘露糖-6-磷酸，然后與溶酶體膜上的甘露糖-6-磷酸受體識別、結(jié)合，定向轉(zhuǎn)送至溶酶體內(nèi)。若聚糖鏈末端甘露糖不被磷酸化，那么溶酶體酶只能被分泌至血漿，而溶酶體內(nèi)幾乎沒有酶，可導致疾病產(chǎn)生。,,（四）聚糖參與分子間的相互識別,聚糖中單糖分子連接的多樣性是聚糖起到分子識別作用的基礎。 受體與配體識別和結(jié)合也需聚糖的參與。 細胞表面糖復合物的聚糖還能介導細胞-細胞的結(jié)合。,蛋白聚糖分子中的糖胺聚糖,第二節(jié),蛋白聚糖是一條或多條糖胺聚糖以共價鍵與核心蛋白形成的大分子糖復合物化合物。 糖占比例大，約一半以上，具有多糖性質(zhì)。 分布于軟骨、結(jié)締組織、角膜基質(zhì)、關節(jié)滑液、粘液、

8、眼玻璃體等組織。,蛋白聚糖的結(jié)構,一、糖胺聚糖是含已糖醛酸和已糖胺組成的重復二糖單位,糖胺聚糖（glycosaminoglycan, GAG）曾稱為粘多糖、氨基多糖和酸性多糖等。,硫酸軟骨素類(chordroitin sulfates) 硫酸皮膚素(dermatan sulfate) 硫酸角質(zhì)素(keratan sulfate) 透明質(zhì)酸(hyaluronic acid) 肝素(heparin)和硫酸類肝素(heparan sulfate),體內(nèi)重要的糖胺聚糖（6種）：,二、核心蛋白均含有結(jié)合糖胺聚糖的結(jié)構域,核心蛋白（core protein）為與糖胺聚糖鏈共價結(jié)合的蛋白質(zhì)。,核心蛋白均含有

9、相應的糖胺聚糖取代結(jié)構域，一些蛋白聚糖通過這一結(jié)構錨定在細胞表面或細胞外基質(zhì)的大分子中。,大分子聚集型胞外基質(zhì)蛋白聚糖 小分子富含亮氨酸胞外基質(zhì)蛋白聚糖 跨膜胞內(nèi)蛋白聚糖,按核心蛋白和糖鏈成分的差別，蛋白聚糖分類：,蛋白聚糖聚合物,三、核心蛋白逐一加上糖基而形成蛋白聚糖,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成核心蛋白多肽鏈，同時在高爾基體內(nèi)進行糖鏈延長或加工。,多糖鏈的形成是由單糖逐個加上去的，糖醛酸由UDPGA提供；單糖要由UDP活化；硫酸由PAPS提供；糖胺氨基來自于Gln。,四、蛋白聚糖是細胞間基質(zhì)重要成分,在基質(zhì)中蛋白聚糖和彈性蛋白、膠原蛋白以特殊方式連接，構成基質(zhì)的特殊結(jié)構。這與細胞的粘附、遷移、增殖和分化

10、等有關。,抗凝血（肝素） 參與細胞識別結(jié)合與分化（細胞表面的硫酸素） 維持軟骨機械性能（硫酸軟骨素）等,1. 構成細胞外基質(zhì),2. 其它功能,第 三 節(jié) 糖 脂Glycolipid,糖脂（glycolipid） 是糖通過半縮醛羥基以糖苷鍵與脂質(zhì)連接的化合物。,鞘糖脂（sphingolipid） 甘油糖脂 類固醇衍生糖脂。,根據(jù)脂質(zhì)部分不同，糖脂可分為：,一、鞘糖脂是神經(jīng)酰胺被糖基化的糖苷化合物,鞘糖脂是以神經(jīng)酰胺為母體的化合物。其分子中的神經(jīng)酰胺1-位羥基被糖基化。,鞘糖脂分子中的單糖主要為： 葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰半乳糖胺、巖藻糖和唾液酸,（一）腦苷脂(cerebrosi

11、de)是不含唾液酸的中性 鞘糖脂 （二）硫苷脂(sulfatide)是指糖基部分被硫酸化的酸性鞘糖脂 （三）神經(jīng)節(jié)苷脂(ganglioside)是含唾液酸的酸性鞘糖脂,根據(jù)分子中是否含有唾液酸或硫酸基成分，鞘糖脂可分為： 中性鞘糖脂和酸性鞘糖脂,幾種鞘糖脂的化學結(jié)構,二、髓磷脂中含有甘油糖脂,甘油糖脂（glyceroglycolipid）也稱糖基甘油脂，由二酰甘油分子3位上的羥基與糖基連接而成。,,單半乳糖基二酰甘油 二半乳糖基二酰甘油,,,,,目 錄,聚糖結(jié)構中蘊含大量生物信息,第四節(jié),每一聚糖都有一個獨特的能被蛋白質(zhì)閱讀，并與蛋白質(zhì)相結(jié)合的三維空間構象，即糖密碼(sug

12、ar code)。,聚糖作為信息分子作用,特異的聚糖結(jié)構被細胞用來編碼若干重要信息，諸如糖蛋白的胞內(nèi)定向轉(zhuǎn)運、細胞與細胞的相互作用、組織與器官發(fā)育以及細胞外信號轉(zhuǎn)導等。,一、聚糖組分是糖蛋白執(zhí)行功能所必需,各類多糖或聚糖的生物合成并沒有類似核酸、蛋白質(zhì)合成所需模板的指導，而聚糖中的糖基序列或不同糖苷鍵的形成，主要取決于糖基轉(zhuǎn)移酶的特異性識別糖底物和催化作用。依靠多種糖基轉(zhuǎn)移酶特異性地、有序地將供體分子中糖基轉(zhuǎn)運至接受體上，在不同位點以不同糖苷鍵的方式，形成有序的聚糖結(jié)構。 鑒于糖基轉(zhuǎn)移酶（一類蛋白質(zhì)）由基因編碼，所以糖基轉(zhuǎn)移酶繼續(xù)了基因至蛋白質(zhì)信息流，將信息傳遞至聚糖分子；另外，聚糖（如血型物質(zhì)）作為某些蛋白質(zhì)組分與生物表型密切相關，體現(xiàn)生物信息。,二、結(jié)構多樣性的聚糖蘊含生物信息,聚糖結(jié)構的多樣性和復雜性很可能賦予其攜帶大量生物信息的能力。 （一）聚糖空間結(jié)構多樣性是其攜帶信息的基礎 （二）聚糖空間結(jié)構多樣性受基因編碼的糖基轉(zhuǎn)移酶和糖苷酶調(diào)控,思考題,1. 簡述糖蛋白的N-連接寡糖鏈的結(jié)構及合成過程。 2. 簡述蛋白質(zhì)O-GlcNAc糖基化修飾的糖基化位點、所需的酶以及基本過程。 3. 常見的糖胺聚糖有哪幾種? 各有何結(jié)構特征? 4. 簡述說明糖蛋白寡糖鏈的主要功能。,