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1、執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育120_執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育入口 中藥質量標準發(fā)展概述 LP 屠鵬飛 （北京大學藥學院，北京100083） A 目錄 前言 一、國家藥品標準的發(fā)展歷程 的指導思想 LP 四、中藥質量標準研究進展 二、《中國藥典》中藥部分（一部）編制 三、中藥質量檢驗方法研究進展 五、中藥有效質量評價體系的建立與完善 A 前 言 隨著人類健康譜和疾病譜的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)療模式也 由單純的疾病治療模式向預防－治療－康復相結合的模 式轉變，具有完整的理論體系和數(shù)千年臨床應用歷史的 中醫(yī)藥在現(xiàn)代疾病治療和保健中起著越來越重要的作 用。但長期以來中藥質量不穩(wěn)定始終是影響中藥的臨床 應用和

2、我國中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要因素。如何建立有效的 中藥質量控制方法和評價體系，實現(xiàn)中藥標準化，是中 藥現(xiàn)代化的重要組成部分。近年來，隨著中藥化學成分 或有效成分的不斷闡明以及分析手段的不斷發(fā)展，中藥 質量標準和控制方法的研究取得突破性的進展，有效地 促進了中藥質量標準的提高，大大推進了中藥標準化的 進程。 LP A LP 一、國家藥品標準的發(fā)展歷程 A (一) 中藥質量標準的內(nèi)容 1、中藥材質量標準內(nèi)容 名稱 來源 性狀 鑒別 檢查 浸出物 含量測定 炮制 性味與歸經(jīng) 功能與主治 用法與用量 注意 貯藏 LP A 2、中成藥質量標準內(nèi)容 名稱 處方 制法 性狀 鑒別 檢查 浸

3、出物 含量測定 功能與主治 用法與用量 規(guī)格 注意 貯藏 LP A (二) 藥典標準 《中國藥典》是國家為保證藥品質量所制訂的 法典，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督 管理部門共同遵循的法定依據(jù)，也是我國醫(yī)藥 行業(yè)對外貿(mào)易和技術交流不可缺少的準繩。 《中華藥典》 （1930年）：收載生藥六、七十 種 《中國藥典》：1953年～2000年共7版 LP 《中國藥典》英文版：1985年～2000年共4版 A 歷版藥典收載品種情況 含量測定方法 A TLC — — — — 2 19 57 HPLC — — — — 5 11 110 外觀鑒別 外觀鑒別 外觀、化學及顯微鑒 別

4、外觀、化學、顯微、 薄層及光譜鑒別 外觀、化學、顯微、 薄層及光譜鑒別 外觀、化學、顯微、 薄層及光譜鑒別 外觀、化學、顯微、 薄層及光譜鑒別 版次 中藥材 中成藥 鑒別方法 GC — — — — 2 3 11 1953 1963 1977 1985 1990 1995 65 446 882 506 509 522 534 46 197 270 207 275 398 458 LP 2000 (三)部頒標準 1、中成藥部頒標準 1986年由衛(wèi)生部對全國各省市自治區(qū)中藥成方 制劑進行全面調查，初步統(tǒng)計約8000種，其中 近2000種為同名異方或同方異名。 《中華人民共和

5、國衛(wèi)生部藥品標準》（中藥成 方制劑）：20冊，收載品種4052種 《國家中成藥標準匯編》（地標升國家標準部 分）：13冊，收載品種1518種 保健品整頓：2433種，批準1064種，撤銷1017 種 LP A 部頒品種量化指標方法分析 含測 揮發(fā) 經(jīng)典 方法 油測 法(容 定法 量 法、 重量 法) 19 110 項目 分光 光度 法 液相 色譜 法 氣相 色譜 法 薄層 色譜 法 LP 154 52 25 40 A 其他 浸出 物 32 64 合計 496 2、中藥材部頒標準 LP 3、進口藥材部頒標準 《進口藥材暫行標準》(1975年)：44種 《中華人民共和國

6、衛(wèi)生部進口藥材標 準》(1986年)：32種 A 《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》中 藥材(第一冊)(1991年)：收載101種 (三) 新藥標準 1992年：《新藥審批辦法》附件七：質 量標準研究的技術要求 1993年：《中藥注射劑研制指導原則》 1994年：《中藥新藥研究指南(藥學、藥 理學、毒理學)》 1999年：《中藥新藥研究的技術要求》 2000年：《中藥注射劑指紋圖譜研究的 技術要求(試行) LP A 新藥轉正品種量化指標方法分析 含測 揮發(fā) 經(jīng)典 方法 油測 法(容 定法 量 法、 重量 法) 2 46 項目 分光 光度 法 液相 色譜 法 氣相 色譜 法 薄層

7、色譜 法 LP 119 192 20 136 A 其他 浸出 物 31 16 《新藥轉正標準》第1～34冊：589種 合計 562 二、《中國藥典》中藥部分(一部) 編制的指導思想 LP 突出特色，立足提高 A (一)突出特色 是指制定中藥標準中突出中醫(yī)理論的指導作 用，反映中醫(yī)用藥與質量標準的內(nèi)在關系，并 增收在治療上有特色的品種。 LP 3、總成分與浸出物測定 4、多指標測定 5、炮制品單列 1、檢測藥味上體現(xiàn)君、臣、佐、使的原則 2、檢測成分上體現(xiàn)中醫(yī)臨床功能主治的原則 A (二) 立足提高 是指將制定中藥標準的重點放在提高水平上，以中醫(yī) 藥理論為指

8、導，繼續(xù)發(fā)展和擴大現(xiàn)代科學技術的應 用，將中醫(yī)藥傳統(tǒng)經(jīng)驗與現(xiàn)代科學技術密切結合，在 中藥質量標準中指標控制、含量限度與療效的關系方 面有所創(chuàng)新和突破，使中藥標準做到可控、可行、可 靠。 1、真?zhèn)舞b別： 2、藥品的純度： 3、質量優(yōu)劣： 4、標準物質建立：1985年版：60種化學對照品＋16種對 照藥材；1990年版：100＋39；1995年版：143＋94； 2000年版：203＋152 5、其他：農(nóng)殘檢查 LP A LP 三、中藥質量檢驗方法研究進展 A 1、中藥鑒別方法研究進展 顯微鑒別：光學顯微鏡、電子顯微鏡 一般理化鑒別：化學反應 光譜鑒別：紫外光譜(UV)、紅外光譜(I

9、R)、核 磁共振(NMR) LP DNA分子遺傳標記技術： 色譜鑒別：薄層色譜(TLC)、高效液相色譜 (HPLC)、氣相色譜(GC)、高效毛細管電泳 (HPCE)、超臨界色譜(SFC) 色譜－波譜聯(lián)用：氣－質聯(lián)用法(GC-MS)、液 － 質聯(lián)用法(LC-MS)、液－核聯(lián)用法(LCNMR)、超臨界色譜－質譜聯(lián)用法(SFC-MS) A 2、中藥定量分析方法研究進展 容量法： LP 光譜、波譜法：紫外光譜可見分光光度法、紅 外光譜法、核磁共振法 色譜法：薄層掃描法(TLCS)、高效液相色譜法 (HPLC)、氣相色譜(GC)、毛細管電泳色譜法 (HPCE)、超臨界色譜法(SFC)

10、色譜－波譜聯(lián)用法：氣－質聯(lián)用法(GC-MS)、 液－質聯(lián)用法(LC-MS)、液－核聯(lián)用法(LCNMR)、超臨界色譜－質譜聯(lián)用法(SFC-MS) A 重量法： 四、中藥質量標準研究進展 LP A (一)中藥質量標準研究現(xiàn)狀 “ 七五”、“ 八五”攻關項目“ 常用中藥材品種研 究與質量評價”：219個品種 LP “ 九五”攻關項目：78個品種 “ 中藥標準品研究”項目：75個品種 目前申報新藥質量標準的要求：1個以上的含 量測定，1/3以上的鑒別 A (二) 中藥質量標準研究發(fā)展趨勢 與活性研究相結合，明確有效部位和有效成分 LP 當歸：活血化瘀：藁本內(nèi)酯 丹參：

11、抗菌、消炎：菲醌類成分；活血化瘀： 酚酸類成分 黃芪：活血化瘀、抗炎：皂苷類、黃酮類；提 高免疫功能：多糖類 肉蓯蓉：補腎壯陽：苯乙醇苷類；潤腸通便： 多元醇、寡糖 A 1、加強中藥有效成分的研究，為合理有效控制 中藥質量奠定基礎 準的建立奠定物質基礎 《中國藥典》收載的化學對照品：210種 LP 《中國藥典》收載的對照藥材：152種 化學對照品的嚴重缺乏，影響中藥質量 標準的建立 A 2、加強中藥化學對照品的研究，為質量標 LP 菲醌類高含量品種 丹參 酚酸類高含量品種 3、建立中藥材多組分的質量控制和評價方法， 確保中藥原料的質量穩(wěn)定、可控 化學成分研究的深入，有效成

12、分的不斷闡明 中藥的多適應癥，與其對應的多成分、多靶點 的作用 中藥栽培技術的發(fā)展，現(xiàn)代生物技術的應用： A 肉蓯蓉 補腎壯陽 LP 苯乙醇苷類 松果菊苷 類葉升麻苷 管花肉蓯蓉 A 潤腸通便 半乳糖醇 荒漠肉蓯蓉 LP 每味藥的定性鑒別 每味藥有效成分的含量測定 企業(yè)內(nèi)標：指紋圖譜 A 4、加強復方中成藥的質量標準研 究，建立有效的質量控制標準 LP 5、推廣中藥指紋圖譜的質量控制方 法，確保中藥的生物等效性 A (1) 建立中藥指紋圖譜質量標準的必要性 質量穩(wěn)定的原料是生產(chǎn)質量穩(wěn)定的產(chǎn)品的先決條件。 中藥材絕大部分來源于生物，其活性成分大部分為生 物體內(nèi)次生

13、代謝產(chǎn)物，少數(shù)為初生代謝產(chǎn)物。 LP 確保中藥的生物等效性。 產(chǎn)地、氣候、生態(tài)環(huán)境、栽培或養(yǎng)殖技術、產(chǎn)地加 工、炮制方法等對中藥材的化學成分影響很大。 大部分中藥的有效成分未被闡明或僅部分闡明。 單一指標 的定性、定量分析，不能有效地控制中藥材 或中成藥的質量。 A LP 定義：中藥化學指紋圖譜系指中藥材或中成藥 經(jīng)適當處理后，采用一定的分析手段，得到的 能夠標示該中藥材或中成藥的主要化學成分特 性的色譜或光譜的圖譜。 特點： （1）通過指紋圖譜的特征性，能有效鑒別樣 品的真?zhèn)位虍a(chǎn)地； （2）通過指紋圖譜主要特征峰的面積或比例 的制定，能有效控制樣品的質量，確保樣品質 量的相對一

14、致。 A （2） 中藥化學指紋圖譜的定義、特點與 作用 LP 作為藥品的質量標準組成部分 企業(yè)產(chǎn)品質量的內(nèi)控標準 企業(yè)藥品生產(chǎn)的過程控制 企業(yè)產(chǎn)品創(chuàng)優(yōu)或打假 A 中藥指紋圖譜的作用： (3) 中藥材指紋圖譜的建立 品種 藥用部位 產(chǎn)地 栽培技術 產(chǎn)地加工方法 炮制 供試品的制備方法： 測定方法、條件的考察： 方法學考察：穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性 對照指紋圖譜的建立 LP A LP 供試品的制備方法 測定方法、條件的考察 中藥材、中間體、成品的相關性考察 方法學考察：穩(wěn)定性、精密度、重現(xiàn)性 試驗 對照指紋圖譜的建立 成品的穩(wěn)定性試驗 A (4) 中成藥指紋圖譜的建立

15、LP 人為評價： 色譜：峰數(shù)（保留時間）、主要峰的面 積 光譜：吸收峰（波長或波速）、強度 計算機相似度評價軟件：相似度 A (5) 指紋圖譜的評價 白鮮皮藥材的指紋圖譜研究 LP A LP 中藥白鮮皮的指紋圖譜 茵芋堿 A 梣 酮 白 鮮 堿 黃 柏 酮 LP A：吉林仁和 E：長沙 B：黑龍江牡丹江（采） C：黑龍江 D：哈爾濱 F：承德圍場 G：承德圍場（采） H：承德 A 種 內(nèi) 指 紋 區(qū) 特 征 區(qū) LP I： 西 安 M：陜西鳳縣 J： 烏 魯 木 齊 N：上海 K： O：康縣 A L： 深 圳 種 內(nèi) 指 紋 區(qū) 特 征 區(qū)

16、A LP 根 皮 木 心 白鮮皮根皮與木心部分指紋圖譜比較 紅花藥材的指紋圖譜研究 LP A LP 紅花商品藥材指紋 1 2 A 3 4 5 6 LP 紅花商品藥材指紋 A LP 紅花商品藥材指紋圖譜 A LP xx產(chǎn)紅花指紋圖譜 A LP 參芪扶正注射液的指紋 圖譜研究 A 3000 3000 2000 A 0 10 20 30 40 50 60 Minutes 2000 mAU LP 1000 0 1000 0 黃芪藥材指紋圖譜 mAU LP 十批黃芪指紋圖譜相似度結果 A 1000 1000 800

17、 A 0 10 20 30 40 50 60 M te inu s 800 600 600 LP 400 200 0 400 200 0 黨參藥材指紋圖譜 mAU mAU LP 十批黨參指紋圖譜相似度結果 A 3000 3000 2000 A 0 10 20 30 40 50 60 70 Minutes 2000 mAU LP 1000 0 1000 0 參芪扶正注射液中間體指紋圖譜 mAU LP 10批參芪扶正注射液中間體指紋圖譜相似度結果 A 800 800 600 A 0 10 20 30 40 50 60 M

18、inutes 600 mAU 400 400 LP 200 0 200 0 十批參芪扶正注射液指紋圖譜 mAU LP 參芪扶正注 射液指紋圖譜相似度結果 A LP 五、中藥有效質量評價體系的 建立與完善 A LP 產(chǎn)地質量控制 中藥材批準文號制度 中藥飲片批準文號制度 中藥提取物批準文號制度 企業(yè)內(nèi)控 藥品檢驗單位檢驗 社會評價機構評價 A 1、建立有效的中藥質量評價體系，全面提 高中藥材、中成藥的質量 GAP→GMP →GSP LP A 2、建立國際中藥檢測中心，促進中藥國際 市場的開拓 LP 屠鵬飛 100083，北京市學院路38號 北京大學藥學院天然藥物學系 電話(傳真)：010－82802750 email: pengfeitu@ A 謝 謝！