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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測(cè) 狂犬病的臨床表現(xiàn)分析 一、 狂犬病的臨床表現(xiàn) 狂犬病在臨床上可表現(xiàn)為狂躁型（大約2/3的病例）或麻痹型。由犬傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為狂躁型，而吸血蝙蝠傳播的狂犬病一般表現(xiàn)為麻痹型?？裨晷突颊咭砸庾R(shí)模糊、恐懼痙攣，以及自主神經(jīng)功能障礙（如瞳孔散大和唾液分泌過(guò)多等）為主要特點(diǎn)。麻痹型患者意識(shí)清楚，但有與吉蘭-巴雷綜合征（GBS）相似的神經(jīng)病變癥狀。GBS是脊神經(jīng)和周?chē)窠?jīng)的脫髓鞘疾病，又稱(chēng)急性特發(fā)性多神經(jīng)炎或?qū)ΨQ(chēng)性多神經(jīng)根炎，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、上升性、對(duì)稱(chēng)性麻痹，四肢軟癱，以及不同程度的感覺(jué)障礙。與GBS不同的是，狂犬病患者一般伴有高熱、叩診肌群水腫（通常在胸部

2、、三角肌和大腿）和尿失禁，而不伴有感覺(jué)功能受損。 根據(jù)病程，狂犬病的臨床表現(xiàn)可分為潛伏期、前驅(qū)期、急性神經(jīng)癥狀期（興奮期）、麻痹期、昏迷和死亡幾個(gè)階段。但實(shí)際上發(fā)病是一個(gè)連續(xù)的臨床過(guò)程，而不是簡(jiǎn)單的一系列可以獨(dú)立分割的表現(xiàn)。 （一）狂犬病潛伏期 從暴露到發(fā)病前無(wú)任何癥狀的時(shí)期，一般為1-3個(gè)月，極少數(shù)短至兩周以?xún)?nèi)或長(zhǎng)至一年以上，此時(shí)期內(nèi)無(wú)任何診斷方法。 （二）狂犬病前驅(qū)期 患者出現(xiàn)臨床癥狀的早期，通常以不適、厭食、疲勞、頭痛和發(fā)熱等不典型癥狀開(kāi)始，50%-80%的患者會(huì)在原暴露部位出現(xiàn)特異性神經(jīng)性疼痛或感覺(jué)異常（如癢、麻及蟻行感等），可能是由于病毒在背根神經(jīng)節(jié)復(fù)制或神經(jīng)節(jié)神經(jīng)炎所致。

3、此時(shí)期還可能出現(xiàn)無(wú)端的恐懼、焦慮、激動(dòng)、易怒、神經(jīng)過(guò)敏、失眠或抑郁等癥狀。前驅(qū)期一般為2-10天（通常2-4天）。 （三）狂犬病急性神經(jīng)癥狀期 患者出現(xiàn)典型的狂犬病臨床癥狀，有兩種表現(xiàn)，即狂躁型與麻痹型。 狂躁型患者出現(xiàn)發(fā)熱并伴隨明顯的神經(jīng)系統(tǒng)體征，包括機(jī)能亢進(jìn)、定向力障礙、幻覺(jué)、痙攣發(fā)作、行為古怪、頸項(xiàng)強(qiáng)直等。其突出表現(xiàn)為極度恐懼、恐水、怕風(fēng)、發(fā)作性咽肌痙攣、呼吸困難、排尿排便困難及多汗流涎等?？炙⑴嘛L(fēng)是本病的特殊癥狀，典型患者見(jiàn)水、聞流水聲、飲水或僅提及飲水時(shí)，均可引起嚴(yán)重的咽喉肌痙攣?；颊唠m渴極而不敢飲，即使飲后也無(wú)法下咽，常伴聲嘶及脫水。亮光、噪聲、觸動(dòng)或氣流也可能引發(fā)痙攣，嚴(yán)

4、重發(fā)作時(shí)尚可出現(xiàn)全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痙攣，故可導(dǎo)致呼吸困難及發(fā)紺。大多數(shù)動(dòng)物狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)期會(huì)持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，人間狂犬病病例的機(jī)能亢進(jìn)為間歇性，由數(shù)個(gè)持續(xù)1-5分鐘的興奮期組成。患者的神志大多清楚，亢進(jìn)期之間，患者一般合作，并可以進(jìn)行交流。急性神經(jīng)癥狀期的其他異常表現(xiàn)包括肌束震顫（尤其是暴露部位附近）、換氣過(guò)度、唾液分泌過(guò)多、局部或全身痙攣，以及一些較罕見(jiàn)的癥狀，包括陰莖異常勃起或性欲增強(qiáng)，這些體征都與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)。本期一般持續(xù)1-3天。 麻痹型患者無(wú)典型的興奮期及恐水現(xiàn)象，而以高熱、頭痛、嘔吐、咬傷處疼痛開(kāi)始，繼而出現(xiàn)肢體軟弱、腹脹、共濟(jì)失調(diào)、肌肉癱瘓、大小便失禁

5、等，呈現(xiàn)橫斷性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等類(lèi)GBS表現(xiàn)。其病變僅局限于脊髓和延髓，而不累及腦干或更高部位的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 （四）狂犬病麻痹期 指的是患者在急性神經(jīng)癥狀期過(guò)后，逐漸進(jìn)入安靜狀態(tài)的時(shí)期，此時(shí)痙攣停止，患者漸趨安靜，出現(xiàn)弛緩性癱瘓，尤以肢體軟癱最為多見(jiàn)。麻痹可能是對(duì)稱(chēng)性或非對(duì)稱(chēng)性的，以被咬肢體側(cè)更為嚴(yán)重；或者呈上升性，類(lèi)似GBS。眼肌、顏面部肌肉及咀嚼肌也可受累，表現(xiàn)為斜視、眼球運(yùn)動(dòng)失調(diào)、下頜下墜、口不能閉、面部缺少表情等。進(jìn)而患者的呼吸漸趨微弱或不規(guī)則，并可出現(xiàn)潮式呼吸；脈搏細(xì)數(shù)、血壓下降、反射消失、瞳孔散大。臨終前患者多進(jìn)入昏迷狀態(tài)，呼吸驟停一般在昏迷后不久即發(fā)生。本期持續(xù)6-1

6、8小時(shí)。 狂犬病的整個(gè)自然病程一般不超過(guò)5日。死因通常為咽肌痙攣而窒息或呼吸循環(huán)衰竭。本病在臨床上需與破傷風(fēng)、病毒性腦膜腦炎、脊髓灰質(zhì)炎、GBS等相鑒別。分析 二、 常用細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗比較 我國(guó)已上市的狂犬疫苗產(chǎn)品根據(jù)使用細(xì)胞基質(zhì)不同可分為：二倍體細(xì)胞、Vero細(xì)胞（非洲綠猴腎細(xì)胞）、地鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞，其中Vero細(xì)胞是目前應(yīng)用最為廣泛的動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)，Vero細(xì)胞更容易生產(chǎn)和儲(chǔ)存，狂犬病毒表達(dá)滴度高，因此，Vero細(xì)胞狂犬疫苗具有生產(chǎn)控制水平高、產(chǎn)量大、生產(chǎn)成本較低的優(yōu)勢(shì)。但Vero細(xì)胞屬于傳代細(xì)胞，高濃度的Vero細(xì)胞DNA存在致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。此外，市場(chǎng)上的Vero細(xì)胞狂犬病疫苗均

7、使用動(dòng)物來(lái)源的血清和胰酶，產(chǎn)品存在外源病毒因子污染風(fēng)險(xiǎn)。 人二倍體細(xì)胞疫苗是第三代狂犬病疫苗，與動(dòng)物細(xì)胞相比，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗具備天然的安全性?xún)?yōu)勢(shì)，無(wú)致腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，雜質(zhì)去除要求低，被世界衛(wèi)生組織稱(chēng)為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，是目前國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補(bǔ)充，尤其適用于過(guò)敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群。但人二倍體細(xì)胞存在培養(yǎng)難度高，狂犬病毒表達(dá)滴度低等問(wèn)題，因此人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗產(chǎn)量較低、生產(chǎn)成本高。 目前，我國(guó)獲批簽發(fā)上市的人用狂犬病疫苗企業(yè)共有8家。2018-2020年，我國(guó)利用Vero細(xì)胞基質(zhì)培養(yǎng)的人用狂犬疫苗批簽發(fā)數(shù)量占比最大，保持在90%左右；人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗

8、整體呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)。 三、 中國(guó)狂犬病疫苗行業(yè)市場(chǎng)現(xiàn)狀分析 近年來(lái)，我國(guó)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬(wàn)瓶之上。2019年我國(guó)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為5883萬(wàn)瓶，同比下降6．5%，批簽發(fā)量下降的原因主要與行業(yè)事件導(dǎo)致長(zhǎng)生生物停產(chǎn)及行業(yè)監(jiān)管趨嚴(yán)有關(guān)。截至2020年我國(guó)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量為6563萬(wàn)瓶，同比增長(zhǎng)11．56%。 我國(guó)人二倍體狂苗批簽發(fā)量從2016年的29．51萬(wàn)劑增長(zhǎng)至2020年的370．36萬(wàn)劑，復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)88．2%。 四、 多家企業(yè)先后布局狂犬病疫苗的研發(fā)與生產(chǎn) 基于產(chǎn)量、研發(fā)進(jìn)展、價(jià)格等多重因素，Vero細(xì)胞狂犬病疫苗與人二倍體狂犬疫苗分別具有

9、差異化優(yōu)勢(shì)，將推動(dòng)其未來(lái)在狂犬疫苗市場(chǎng)的市占率不斷提升。隨著居民健康意識(shí)和支付能力的持續(xù)提升，上述兩種研究路線(xiàn)將成為下一代狂犬疫苗的主流方向。 為降低外源病毒帶來(lái)的疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)血清培養(yǎng)基是繼天然培養(yǎng)基、有血清合成培養(yǎng)基之后研制的一類(lèi)既能滿(mǎn)足細(xì)胞在體外較長(zhǎng)時(shí)間生長(zhǎng)繁殖又無(wú)需添加血清避免外源物質(zhì)污染的合成培養(yǎng)基，是目前及未來(lái)生物工程領(lǐng)域的一大趨勢(shì)。采用無(wú)血清培養(yǎng)技術(shù)可適當(dāng)降低生產(chǎn)成本，增加目的產(chǎn)物表達(dá)并簡(jiǎn)化分離純化步驟，避免外源病毒污染。 目前，我國(guó)我國(guó)狂犬病疫苗在研企業(yè)已完成III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有4家，正開(kāi)展III期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有14家，正開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)的企業(yè)共有2家。其中，上

10、海榮盛生物藥業(yè)股份有限公司、天津津斯特疫苗有限責(zé)任公司及成都柏奧特克生物科技股份有限公司，為國(guó)內(nèi)僅有的三家針對(duì)無(wú)血清Vero細(xì)胞狂犬病疫苗率先推進(jìn)至三期臨床試驗(yàn)的企業(yè)。 五、 中國(guó)RABV的動(dòng)物系統(tǒng)發(fā)育與進(jìn)化分析 科研人員從177個(gè)陽(yáng)性腦組織樣本中總共擴(kuò)增到了108個(gè)完整的N基因。在這些樣本中，科研人員分析并選擇了代表不同年份，動(dòng)物種類(lèi)，疫情程度和地點(diǎn)的78種，連同來(lái)自中國(guó)以及鄰國(guó)和其他國(guó)家的222種參考序列進(jìn)行系統(tǒng)發(fā)育特征分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國(guó)動(dòng)物RABV分布在4個(gè)主要的進(jìn)化枝中：亞洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北極相關(guān)（Arctic-related）和印度次大陸

11、（IndianSubcontinent），以及這些進(jìn)化分枝中不同的子分枝。其中，亞洲進(jìn)化枝是最普遍的進(jìn)化枝，廣泛分布于中國(guó)和東南亞國(guó)家，具有豐富的遺傳多樣性，主要通過(guò)狗傳播。通過(guò)查閱文獻(xiàn)研究人員發(fā)現(xiàn)，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有豐富的遺傳多樣性，但這僅在中國(guó)有報(bào)道。印度次大陸的進(jìn)化枝在中國(guó)還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，直到2017年在靠近尼泊爾的西藏邊境地區(qū)發(fā)現(xiàn)了由一只當(dāng)?shù)亓骼斯芬娜祟?lèi)病例，仍然是迄今為止在中國(guó)確認(rèn)的唯一的印度次大陸分支RABV。 緊接著，研究人員利用對(duì)于不同亞類(lèi)的時(shí)間排序，重新定位了1969-2018年期間分離的具有代表性的1，118個(gè)中國(guó)毒株。其中55個(gè)中國(guó)RABV

12、序列在1969年（最早提交）至2003年分離。自2004年開(kāi)始進(jìn)行官方狂犬病監(jiān)測(cè)后，提交給GenBank的基因序列表明，大多數(shù)狂犬病爆發(fā)是由亞洲毒株（93．3%）引起的，其他3種毒株的參與有限。在亞洲類(lèi)群中，SEA1亞類(lèi)群在中國(guó)狂犬病毒株中占主導(dǎo)地位（70．1%），其次是SEA2（16．7%）。 此外，緬甸、泰國(guó)、老撾和越南的許多SEA3毒株在遺傳上接近中國(guó)云南和廣西流通的一些毒株，這表明SEA3毒株可能由中國(guó)傳播至接壤的國(guó)家和地區(qū)。在中國(guó)與哈薩克斯坦、俄羅斯、蒙古和韓國(guó)之間的邊境地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了同樣的傳播跡象。這種相似性令人擔(dān)憂(yōu)，因?yàn)橹袊?guó)周?chē)?4個(gè)毗鄰的國(guó)家，所有這些國(guó)家都有狂犬病流行，在這

13、些國(guó)家中，人們尚未對(duì)狂犬病的遺傳多樣性和系統(tǒng)發(fā)育特征進(jìn)行充分研究。 在中國(guó)，狂犬病是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，2015－2018年更是導(dǎo)致每年幾百人死亡。超過(guò)95%的人類(lèi)狂犬病病例來(lái)源于患狂犬病的狗。相比之下，中國(guó)報(bào)告的動(dòng)物狂犬病病例數(shù)卻遠(yuǎn)低于人類(lèi)狂犬病病例數(shù)；僅有幾個(gè)省、自治區(qū)或直轄市的動(dòng)物狂犬病病例報(bào)告給國(guó)家獸醫(yī)當(dāng)局，且報(bào)告中國(guó)動(dòng)物傳染病月度信息的唯一官方雜志是《獸醫(yī)通報(bào)（VeterinaryBulletin）》。即便如此，這類(lèi)零星的研究仍表明野生動(dòng)物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。 六、 狂犬疫苗行業(yè)市場(chǎng)格

14、局 2021年中國(guó)城鎮(zhèn)家庭寵物貓的數(shù)量是5806萬(wàn)只，犬的數(shù)量是5429萬(wàn)只。整個(gè)城鎮(zhèn)犬貓市場(chǎng)的規(guī)模達(dá)到2490億，同比增長(zhǎng)20．6%，比2021年社會(huì)消費(fèi)品零售總額高8個(gè)百分點(diǎn)。 從滲透率來(lái)看，我國(guó)寵物市場(chǎng)增量空間仍較大。公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)城市養(yǎng)寵家庭為10%，寵物數(shù)量高達(dá)2．5億只，其中貓與狗占大部分。對(duì)比美國(guó)、加拿大、英國(guó)以及日本的寵物滲透率分別高達(dá)68%、52%、40%、28%，中國(guó)寵物滲透率僅6%。 寵物經(jīng)濟(jì)增勢(shì)強(qiáng)勁疊加漲價(jià)等因素，利好狂犬疫苗產(chǎn)業(yè)。據(jù)悉，受長(zhǎng)生生物事件遺留影響，2021年哈爾濱、安徽以及河北等多地曾出現(xiàn)疫苗部分短缺的情況，此后新一輪的狂犬疫苗招標(biāo)，河北、內(nèi)蒙、

15、海南等多個(gè)省市的狂犬疫苗中標(biāo)價(jià)有所提升。據(jù)信達(dá)證券近日研究報(bào)告數(shù)據(jù)，2021年人用二倍體狂苗在廣東、安徽、湖北等9個(gè)省均有提價(jià)，平均提價(jià)幅度為12%。 縱觀目前國(guó)內(nèi)狂犬疫苗市場(chǎng)，主要有三類(lèi)狂犬疫苗，一是以成大生物（831550．OC）、賽諾菲為主的Vero細(xì)胞狂犬疫苗，二是以遠(yuǎn)大為主的地鼠腎細(xì)胞，三是以康華生物為主的人二倍體狂苗。其中Vero細(xì)胞狂苗市占率高達(dá)八成以上。 由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性。據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)的狂犬疫苗行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模為29億元，2023年將有望達(dá)到70億。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬(wàn)支，即12

16、00-1600萬(wàn)人份（4-5針/人份），根據(jù)前瞻研究院數(shù)據(jù)顯示，2020年，狂犬病疫苗批簽發(fā)數(shù)量達(dá)到7．86億劑，在中國(guó)所有疫苗種類(lèi)中排名第一。由于產(chǎn)能受限和政策監(jiān)管，市場(chǎng)一度供不應(yīng)求，因此，不少企業(yè)選擇在這一賽道掘金。 從供應(yīng)企業(yè)來(lái)看，我國(guó)生產(chǎn)狂犬疫苗的企業(yè)有遼寧成大、廣州諾誠(chéng)、寧波榮安、河南遠(yuǎn)大等。憑借巨大的產(chǎn)能優(yōu)勢(shì)，遼寧成大占據(jù)著過(guò)半的市場(chǎng)份額，其批簽發(fā)量占比達(dá)到47．2%;寧波榮安與大連雅立峰的批簽發(fā)量占比分別為24．7%和7．5%;此外，成都康華三代狂犬疫苗的批簽發(fā)量占比為4．7%。 七、 狂犬疫苗市場(chǎng)現(xiàn)狀及前景分析 2022年1-6月獸用狂犬病疫苗簽發(fā)批次均較2021年同期增

17、長(zhǎng)了約46．2%，截止2021年底總批簽發(fā)數(shù)量為4536次，2015-2021年禽流感疫苗批簽發(fā)次數(shù)年均批簽發(fā)超過(guò)4000次。 近年來(lái)，我國(guó)狂犬病防控成效顯著，狂犬病發(fā)病人數(shù)逐年下降，從2007年高峰時(shí)的3300例下降到2020年的202例，降幅高達(dá)94%。但由于狂犬病的高病死率，而且現(xiàn)在社會(huì)上飼養(yǎng)寵物貓狗的人越來(lái)越多，狂犬病防控仍然任重道遠(yuǎn)。 目前，我國(guó)大部分地區(qū)的狂犬病已呈低水平散發(fā)，部分地區(qū)已達(dá)區(qū)域性消除狀態(tài)。但與此同時(shí)，也面臨困難和挑戰(zhàn)：我國(guó)傳染源（犬只）數(shù)量龐大，約0．8-1．3億只，分布廣，而犬的免疫率不高;部分群眾文明養(yǎng)犬意識(shí)淡薄，不登記、不免疫、隨意遺棄犬只;狂犬病流行在農(nóng)

18、村地區(qū)，尤其是貧困地區(qū)更為嚴(yán)重。 中國(guó)每年賣(mài)出的人用狂犬疫苗數(shù)量都在1000-1500萬(wàn)份，也就是5000-7500萬(wàn)只疫苗。全球范圍內(nèi)，中國(guó)的狂犬疫苗產(chǎn)量和銷(xiāo)量世界第一，但這并不是一個(gè)值得驕傲的成績(jī)。其背后對(duì)應(yīng)的是，在中國(guó)，每年最少有1000萬(wàn)人被狗咬傷，80%的狂犬疫苗都注射到了中國(guó)人體內(nèi)，而在美國(guó)，人用狂犬疫苗一年的銷(xiāo)量?jī)H有5萬(wàn)份，不足在中國(guó)銷(xiāo)量的1%。 數(shù)據(jù)顯示，2020年中國(guó)狂犬疫苗批簽發(fā)量7855．29萬(wàn)劑，同比33．5%，其中人用狂犬病疫苗（地鼠腎細(xì)胞）、狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）、狂犬疫苗（Vero細(xì)胞）凍干、凍干狂犬疫苗（人二倍體細(xì)胞）批簽發(fā)量分別為492．46萬(wàn)（支/瓶/

19、袋）、735．05萬(wàn)（支/瓶/袋）、6271．6萬(wàn)（支/瓶/袋）、356．19萬(wàn)（支/瓶/袋）。 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示，我國(guó)狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國(guó)的犬?dāng)?shù)超過(guò)1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)物普遍免疫不同，中國(guó)接種疫苗的動(dòng)物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。隨著人均可支配收入的增加，國(guó)內(nèi)民眾將愈發(fā)重視對(duì)疾病的預(yù)防和管理。隨著中國(guó)人均可支配收入快速增長(zhǎng)，人們付費(fèi)接種疫苗的意愿和能力也將隨之提高。此外，教育程度的提升會(huì)提高狂犬病疫苗接種率，這將促進(jìn)人用狂犬病疫苗的銷(xiāo)量增長(zhǎng)。 預(yù)計(jì)未來(lái)隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)在寵物疫苗領(lǐng)域的研發(fā)投入加大，有望對(duì)進(jìn)口產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)替代。有行業(yè)分析報(bào)告指出，中國(guó)是全球最大的人用狂犬病疫苗市場(chǎng)，近年來(lái)人用狂犬病疫苗批簽發(fā)量均保持在5000萬(wàn)劑以上。該市場(chǎng)預(yù)計(jì)到2030年，將增至145億元。 狂犬病是由狂犬病毒引起的一種急性傳染病。臨床上對(duì)于狂犬病尚無(wú)有效的治療辦法。在暴露后接種狂犬疫苗可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗狂犬病病毒免疫力，預(yù)防狂犬病。近年來(lái)，通過(guò)各種防疫措施，我國(guó)狂犬病發(fā)病人數(shù)不斷下降。