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1、惡性黑色素瘤 目 錄 一、 概述 二、 流行病學與病因?qū)W 三、臨床表現(xiàn)以及預后 四、 病理 五、 分期 六、 治療流程及原則 七、 治療 一、概述 皮膚惡性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素細胞惡變形 成的，多由痣或色素斑發(fā)展而來。 90%發(fā)生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指 趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道 和眼內(nèi)。 預后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴大切除術(shù)后 95%-100%可治愈。 二、流行病學與病因?qū)W 是增長最快的惡性腫瘤 死亡率高，僅次于肺癌，占第二位 白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。 美國男性第五位，占所有惡性腫瘤的 5%, 女性第六位，占所

2、有腫瘤 的 4%，每年年發(fā)病率增長 7% 。 1/75 in 2000, 1/1500 in 1935， 澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為 MM的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率 分別為 40/10萬， 30/10萬。 亞洲（我國）發(fā)病率低。男性比例占 1.7%，女性 1.3% ，但是增長 迅猛。 占皮膚癌的 5% 發(fā)病率 ,但是 占 75% 死亡率 二、流行病學與病因?qū)W 來自中國腫瘤防治辦公室的數(shù)據(jù)顯示， 2007年國內(nèi)黑色 素瘤總發(fā)病率為 0.47/10萬，死亡率為 0.26/10萬；其中， 城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村人口。按年齡分段可見， 20歲至 85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著年齡的增長基本呈上升趨

3、勢（男性： 0.04/10萬 4.13/10萬；女性： 0.04/10萬 2.88/10萬） 中位發(fā)病年齡 51歲，其中 60歲以上的老年患者占 33%。 二、流行病學與病因?qū)W （一）紫外線照射 黑色素瘤最主要的危險因素就是紫外線照射。紫外線中的 UVA 和 UVB兩個波段均有可能對人體造成傷害，誘導黑色素瘤的發(fā) 生，但具體的機制并不明確。 人工紫外線照射 室內(nèi) UV照射在發(fā)達國家越來越流行，尤其是在北歐和美國。 30 歲以前接受室內(nèi)照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風險比未接受室內(nèi) 照射的人群高出 75%。 二、流行病學與病因?qū)W 日光照射 Elwood JM等針對皮膚黑色素瘤危險因素的相關(guān)文獻進 行總

4、結(jié)，發(fā)現(xiàn) 間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈 正相關(guān) （ OR=1.71）， 而高度持續(xù)性日光照射與黑色素瘤發(fā) 病呈負相關(guān) （ OR=0.86）； 提示急性日光照射所致皮膚曬傷 對于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要 。 多項報道指出兒童和青少年時期接受慢性累積性日光照射 對于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。 二、流行病學與病因?qū)W （ 二） 表觀因素 Meta分析結(jié)果顯示， 淺膚色的人 （尤其是那些具有紅 色或金黃色等淺色頭發(fā)、藍色或綠色等淺色眼睛、以及經(jīng)常 容易曬傷的人）、 具有多發(fā)黑素細胞痣的人 、 具有黑素細胞 發(fā)育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過黑色素 瘤的人

5、 都是黑色素瘤的高危人群 二、流行病學與病因?qū)W （三） 家族遺傳性黑色素瘤 大約有 10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史 ；一級 親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出 1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風險的增高可能與家族親屬間具有 相同的淺膚色、日照習慣等有關(guān)，但另一個重要因素就是遺 傳性的基因改變。 CDKN2A和 CDK4基因是目前已經(jīng)明確的 兩個黑色素瘤易感基因 ，其突變可能導致黑色素瘤發(fā)病風險 的增加 二、流行病學與病因?qū)W （四）其它因素 年齡和性別 在歐美人群中，男性和女性的發(fā)病率在中年左右?guī)缀醭势?行升高趨勢，但是隨著年齡的增加，男女性發(fā)病率的差異逐 漸增大，到老年時，男

6、性的發(fā)病率已經(jīng)顯著高于女性 。造成 這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線暴露有關(guān)。 但在 包括我國在內(nèi)的亞洲國家，這種差異似乎并不明顯。 社會經(jīng)濟狀態(tài) 那些具有更高社會經(jīng)濟地位如職業(yè)、受教育程度、收入以及 居住環(huán)境等背景更好的人，其黑色素瘤發(fā)病率往往更高。但 是在發(fā)達國家這種差異似乎更小。 二、流行病學與病因?qū)W 分子流行病學 與白種人不同的是， 黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病 灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方 ， 這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線照射的關(guān)系不大。 基因突變可能在其中起到重要作用 二、流行病學與病因?qū)W 目前發(fā)現(xiàn)可能在黑色素瘤中起作用的一個特定的基因

7、改變是 BRAF基因 的突變 。 1、 V600E位點的突變在黑色素瘤 BRAF基因突變中所占的 比例大于 90%。 2、 BRAF基因大多突變是體細胞的突變，推測是因為環(huán)境 因素誘發(fā)導致的。 3、在非慢性陽光損傷型（ non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見 BRAF基因突變（大約 70%），而在慢性陽光損傷 （ Chronic sun-induced damage， CSD）型皮膚黑色素瘤 中 BRAF基因突變頻率較低（僅約 15%）。其它的基因突 變包括 NRAS、 c-KIT、 AKT及最近的 GANQ等都已經(jīng)在黑 色素瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn) 三、臨床表現(xiàn)及預后 皮膚 MM的臨床表現(xiàn) 早期臨床表現(xiàn)痣

8、或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或 有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。 進而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域 引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移） 遠處轉(zhuǎn)移： 常見于遠處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預后 好于其它遠處轉(zhuǎn)移。 ABCD of Melanoma Asymmetry Border irregularity Color variegation Diameter 6mm 三、臨床表現(xiàn)及預 后 惡性黑色素瘤的預后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋 巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及 LDH等相關(guān)。 女性預后好于男性， 四肢最好，軀干其次

9、，頭頸部預后最差； 分期越早預后越好， LDH越高預后越差。 淋巴結(jié)有 1個轉(zhuǎn)移的 5年生存率為 75%，有 3個轉(zhuǎn)移的為 15%； 浸潤深度 90%，浸潤深度 4.5mm的 10年生 存率為 30%； 四、病理類型 淺表擴散型 ： 預后相對較好，約占 70。好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或 皮膚的色素斑發(fā)展而來 。 結(jié)節(jié)型 ： 是侵襲性最強的一型黑色素瘤，常位于接受間歇性日光照射的部位。 約占 15， 惡性雀斑樣 ： 約占 10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位， 預后相對較好 。 肢端雀斑樣黑色素瘤 ： 位于手掌、足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā) 現(xiàn)較晚，

10、是有色人種最常見的黑色素瘤類型。在白種人中約占 5%， 黃色人種和黑色人種多見。亞洲人高達 58%，黑色人種占 60-70%。 Clinical types- MM 淺表擴散型 惡性雀斑樣 肢端雀斑樣黑色素瘤 結(jié)節(jié)型 少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣 球樣細胞、梭形細胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。 臨床變異型： 無色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 潰瘍形成 疣狀表型 白種人中淺表擴散型最多見，黃色人種和黑色人種 以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。 病理報告模式 病理報告一定要包括以下信息： 亞型 、 浸潤深度 、 最大厚度 、 潰瘍情況 、 部位 、 有無脈管侵犯 、 分化程

11、度 、 有無淋巴細胞浸潤 免疫組化結(jié)果 四、臨床病理分期 （一） TNM分期： AJCC（第七版） T 原發(fā)腫瘤 pTX 原發(fā)灶無法評價 pT0 無腫瘤證據(jù) pTis 原位癌 pT1 厚度 1.0mm伴或不伴潰瘍 pT1a 厚度 1.0mm， - 級，不伴潰瘍 pT1b 厚度 1.0mm， 或 級，伴潰瘍 pT2 厚度 1.01-2.0mm伴或不伴潰瘍 pT2a 1.01-2.0mm不伴潰瘍 pT2b 1.01-2.0mm伴潰瘍 pT3 厚度 2.01-4.0mm伴或不伴潰瘍 pT3a 2.01-4.0mm不伴潰瘍 pT3b 2.01-4.0mm伴潰瘍 pT4 厚度 4.0mm伴或不伴潰瘍 p

12、T4a 4.0mm不伴潰瘍 pT4b 4.0mm伴潰瘍 病理分期： N 區(qū)域淋巴結(jié) Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評價 N0 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1 1個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N1a 隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移） N1b 顯性轉(zhuǎn)移（影像學或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移） N2 2-3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移（移行轉(zhuǎn)移） 但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N2a 隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移） N2b 顯性轉(zhuǎn)移（影像學或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移） N2c 衛(wèi)星灶或移行轉(zhuǎn)移但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 N3 4個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或區(qū)域淋巴結(jié)簇樣轉(zhuǎn)移，或移 行轉(zhuǎn)移合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移 病理分期： M 遠處轉(zhuǎn)移 Mx 遠處轉(zhuǎn)移無法評價

13、M0 無遠處轉(zhuǎn)移 M1 遠處轉(zhuǎn)移 M1a 皮膚、皮下組織，或遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 M1b 肺轉(zhuǎn)移 M1c 其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何伴 LDH升高的遠處轉(zhuǎn)移 （三）病理分期 A期 T1a N0 M0 B期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 A期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 B期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 C期 T4b N0 M0 A期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 B期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 C期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b

14、M0 任何 T N3 M0 期 任何 T 任何 N M1 五、治療流程和原則 （一）明確診斷及分 期（完整切除病灶） 不恰當?shù)奶幚碛锌?能誘導黑色素瘤的 迅速生長，如刀割、 繩勒、鹽腌、激光 和冷凍等處理。 （二）前哨淋巴結(jié)活檢（ SLNB）。 NCCN指南建議 I期和 II期患者可考慮行 SLNB。 敏感性 80%, 特異性 99% MSLT 1994-2003年，歷時 10年。 歐美和澳大利亞多中心 共入組 1347例患者，可評價 1327例。 所有患者原發(fā)病灶厚度均在 1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組， 一組行 SLNB，如果活檢陽性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀察。 Endpoi

15、nt: DFS和 OS。 結(jié)果： SLNB安全，并未增加相關(guān)死亡率， 與觀察組相比， 5年 DFS明顯延長 （ 78% vs 73%， P=0.009），但 5年 OS無差別； SLNB陽性組的死亡率明顯高于陰性組（ 26.2% vs 9.7%， P0.001）。 SLNB陽性中立即行淋巴結(jié)清掃的 5年生存率明顯高于延時清掃者（ 72% vs 52% ， P0.001）。 （三）原發(fā)腫瘤的擴大切除術(shù) 根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴大切除范圍。 病灶最大厚度 1.0mm時，切緣 1cm； 厚度在 1.01-2mm時，切緣應當為 2cm； 厚度在 2mm時，切緣應大于 2cm。 當厚度 4mm

16、時，許多學者認為切緣應至少 3cm，但就這一 點尚未達成共識 Principles of surgical margins for wide excision of primary melanoma Tumor thickness recommended clinical margins In situ 0.5cm 4mm 2.0cm （四）區(qū)域淋巴結(jié)清掃 SLNB或淺表淋巴結(jié) B超證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應行區(qū)域淋 巴結(jié)清掃。 腋窩淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于 15個； 頸部淋巴結(jié)清掃數(shù)不少于 15個； 腹股溝淋巴結(jié)清掃數(shù)應該不少于 10個；如腹股溝區(qū)轉(zhuǎn)移 性淋巴結(jié) 3個， 應選擇性行髂骨和閉孔肌淋巴結(jié)

17、清掃。 如果盆腔 CT提示或 Cloquet淋巴結(jié)陽性也應行髂骨和閉孔 肌淋巴結(jié)清掃 DECOG臨床研究 2015ASCO黑色素瘤 /皮膚瘤口頭報告專場上，圖賓根大學 的皮膚科教授 Claus Garbe帶來了一項有望改變黑色素瘤臨 床實踐的研究 DECOG。該研究發(fā)現(xiàn)廣泛淋巴結(jié)手術(shù)對于某 些黑色素瘤患者可能不是必要的 這項隨機研究發(fā)現(xiàn)，陽性淋巴結(jié)活檢（在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)黑色 素瘤）后手術(shù)切除黑色素瘤周圍的淋巴結(jié)不會改善生存。這 項研究可能會改變臨床實踐，終結(jié)長期以來關(guān)于這種被稱為 完全淋巴結(jié)清掃（ CLND）作用的爭議。 DECOG臨床研究 既往活檢發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)內(nèi)有腫瘤的患者被認為是黑色素瘤

18、復發(fā)及轉(zhuǎn)移的高?；颊?。在世界范圍內(nèi)，都建議這類患者行 CLND（完全淋巴結(jié)清掃 ）。 DECOG臨床研究：手術(shù)切除原發(fā)腫瘤后， 483例 III期淋巴結(jié) 活檢陽性的黑色素瘤患者被隨機分配到觀察組和 CLND組。 密切監(jiān)測觀察組患者的疾病復發(fā)跡象，對他們每三個月進行 一次淋巴結(jié)超聲檢查，每六個月行 CT/MRI或 PET掃描。 CLND組患者在 CLND之后按照上述同樣的時間點進行檢查。 DECOG臨床研究 患者中位隨訪時間 35個月。在觀察組， 14.6%的患者發(fā)生區(qū) 域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（在原發(fā)腫瘤附近）， CLND組為 8.3%。但是， 兩組間的三年，五年無復發(fā)生存，無遠處轉(zhuǎn)移生存，和黑色 素瘤特

19、異性生存均無統(tǒng)計學差異。 MSLT-II是另一個正在進行的、更大型的 CLND隨機試驗，該 試驗用來檢測更?。?5%）的生存差異。然而， MSLT-II的最 終結(jié)果到 2022年才能揭曉 六、治療 （一）手術(shù) （二）術(shù)后輔助 （三）放療 （四）化療 （五）靶向藥物治療 （一）手術(shù)治療 最重要的治療手段，適用于所有能夠切除干凈的患者。 期和 期 應根據(jù)病理報告中腫瘤的最大厚度決定擴大切除 范圍。如曾行腫瘤活檢術(shù)或邊緣切除術(shù)者應行擴大切除術(shù)， 并考慮前哨淋巴結(jié)活檢。 特殊部位的黑色素瘤（如顏面部、足跟、足趾等特殊部位） 應在按要求擴大切除腫瘤的前提下，再考慮美容及功能的需 求。 在擴大切除充分的前

20、提下，手術(shù)時應盡量避免植皮 . （一）手術(shù)治療 III期：原發(fā)病灶擴大切除同時行區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。 期中的移行轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié) 之間的皮膚、皮下和軟組織內(nèi)的腫瘤多發(fā)廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難 以切除干凈。 推薦采用肢體隔離熱灌注化療（ ILP）或者肢體隔離熱輸 注化療（ ILI。 （一）手術(shù)治療 IV期： 對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進行完全手術(shù)切除可改善生存。 SWOG9430試驗 26研究了 18個中心 77例 期患者 病灶完全切除后的中位生存達 21個月， 5年存活率達 15%； 而全身治療的平均生存僅 6-8月， 5年生存率小于 5%。 （一）手術(shù)治療 -對原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶進行完全手術(shù)

21、切除可改善生存 2008年 ASCO報道了手術(shù)治療黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的預后 報告， 回顧性分析從 1991年至今的 900例肝轉(zhuǎn)移的患者， 共 54例接受了手術(shù)， 結(jié)果： 與未手術(shù)組相比，中位 OS分別為 29m： 7m， 5 年 OS率分別為 33%： 5% （一）手術(shù)治療 有可能手術(shù)獲益的 期患者的特征： Duke大學： 945例 M1b期患者手術(shù)與否的生存期，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)手術(shù)組的中位生存明顯長于非手術(shù)組（ 20月 vs 7.2月）。 獲益人群 轉(zhuǎn)移病灶能完整切除的， 轉(zhuǎn)移前 DFS時間較長（ 36m）， 轉(zhuǎn)移灶 2個， 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長。 （一）手術(shù)治療 根據(jù)分期決定下一步治療

22、：輔助治療還是全身治療 1. 如果手術(shù)能達到無瘤狀態(tài)的（包括 IV期患者），應行手 術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險度決定輔助 治療。 2. 如果手術(shù)不能達到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應行全 身治療。 （二）輔助治療 1、 IA期的患者為低危患者，手術(shù)治療 95 100可治愈，無 需術(shù)后輔助治療，主要以病因預防為主。 2、 IB IIA期建議入組臨床試驗或觀察。 3、 IIB III期的患者為中高?；颊撸?25左右的患者存在 復發(fā)、死亡的風險。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾 素（ IFNa-2b）。 2015ASCOII期臨床研究結(jié)果（我國）：針對存在 BRAF及 NRAS突變 的黑

23、色素瘤高?；颊咝g(shù)后大劑量干擾素輔助治療，研究表現(xiàn)，與觀察組 相比， BRAF突變的高危患者，亦可從大劑量干擾素輔助治療中獲益 （ PFS），但 NRAS突變患者則無法得到同樣獲益。 HDI的用法 目前推薦中高危患者術(shù)后至少采用一個月的大劑量的 a 2b 干擾素治療，其劑量應達到 1500萬 U/m2/日，副作用基本可 控制。 中國患者使用大劑量 a 2b干擾素推薦： 采用 300萬 U 600萬 U 900萬 U劑量爬坡，常規(guī)每日劑 量 1800萬 2200萬 U，每周 5天，共 4周。之后改為 900萬 U， 3次 /周 ,共 11個月。 耐受良好。一周以內(nèi)白細胞下降多見，但停藥后恢復快，

24、血小板降低少見。 （三）放療 MM對放療不敏感， 姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復發(fā)和 頭頸部 MM患者（特別是鼻咽 MM患者）。 全腦放療效果不佳，劑量通常為 30GY/10f/2w，中位生存 期僅為 3.6 4.8個月 立體定向放療（ X刀）或 刀治療局控率較好，可延長患者 生存期。 （四）全身治療 晚期黑色素瘤預后差，總體中位生存為 7.5月， 2年生存率 15%， 5年生存率約 5%。 M1a患者中位生存為 15個月， M1b為 8個月， 肝、腦轉(zhuǎn)移為 4個月， 骨轉(zhuǎn)移為 6個月。 尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。 1、化療 惡性黑色素瘤敏感的化療藥物

25、達卡巴嗪（ DTIC）、 替莫咗胺（ TMZ）、 鉑類、 長春花堿、 紫杉醇（ PTX）、 福莫司汀等， DTIC、 TMZ RR 10-20%， PFS 6-8月 ,其他單藥 RR 8-10%。 替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預防作用，在歐洲和北美很多國 家推薦用于 MM的一線治療。 1、化療 DTIC+DDP 替莫唑胺 +順鉑 PC（ PTX 175mg/m2， CBP AUC 7.5），每 3周重復 結(jié)果：疾病控制率 67%（ PR 20%+SD 47% ），但 G3/4血液 學毒性高達 64%。 日前 PC方案（或聯(lián)合順鉑）已被 NCCN作為晚期黑色素瘤的治 療選

26、擇之一。 2、生物化療 TMZ聯(lián)合 IFN與 TMZ單藥比較的多中心隨機對照 III期研究： 共入組 271例晚期 MM 聯(lián)合組： TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d， IFN-5 Mu/m2 d1,3,5 Qw， 單藥組： TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d， 結(jié)果：聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組（ 24.1% vs 13.4%， P=0.036），中位生存無差別（ 9.7 vs 8.4m， P0.05）。 3、免疫治療 IFN-不被推薦作為 期黑色素瘤的單藥治療。 主要依據(jù)的是一些較早的臨床試驗，相比較近年的研究，其評價方法 及結(jié)果確認都缺乏嚴謹性。 有關(guān) IFN-

27、聯(lián)合單藥或多藥化療藥物的早期研究表明其優(yōu)于 IFN-單藥 治療，但其后的隨機試驗卻并未能發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢。 因此，除了可能將其應用于含 IL-2的生物化療， IFN-通常不被推薦作 為進展期黑色素瘤的單藥或與化療聯(lián)合治療。 黑色素瘤治療最有價值的含 IFN-的聯(lián)合方案，很可能是與其他免疫 治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯(lián)合用于輔助治療。 3、免疫治療 Opdivo和 Yervoy（ ipilimumab）（伊匹單抗）均屬于腫瘤免 疫療法，通過靶向免疫系統(tǒng)中特定的調(diào)控元件，利用人體自 身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。 Opdivo（ nivolumab）能夠結(jié)合至活化 T細胞上表達的免疫 檢查點受體 PD-L

28、1，阻斷該通路使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。 Yervoy （ ipilimumab）（伊匹單抗）則能夠有效阻斷細胞毒 性 T淋巴細胞相關(guān)抗原 4（ CTLA-4）與其配體 CD80/CD86的 相互作用，增強 T細胞的活化和增殖 3、免疫治療 PD-1抑制劑 Opdivo（ nivolumab）已收獲黑色素 瘤和非小細胞肺癌（ NSCLC） 2個適應癥，默沙東 的 PD-1抑制劑 Keytruda（ pembrolizumab）已收 獲黑色素瘤適應癥 Opdivo+Yervoy（ ipilimumab）（伊匹單抗）用于 黑色素瘤一線治療的積極頂線數(shù)據(jù)。與 Yervoy單藥 療法相比， Opdivo+Y

29、ervoy組合療法取得了非常高 的客觀緩解率（ 61% vs 11%），完全緩解率達 22%，疾病惡化或死亡風險降低 60% 4靶向治療是未來的 主要 方向 目前常用于治療惡性黑色素瘤的靶向藥物： BRAF抑制劑（維羅非尼或達拉非尼） MEK抑制劑（曲美替尼） C-kit抑制劑 NRAS抑制劑 4、靶向藥物治療 BRAF抑制劑 現(xiàn)階段臨床推薦所有晚期黑色素瘤（不能手術(shù)切除的 III期和 IV期）患者進行 BRAF V600突變檢測，以便指導 BRAF抑制 劑的合理使用 兩種 BRAF抑制劑， vemurafenib(維羅菲尼 )和 dabrafenib(達 拉菲尼 ),在治療 BRAF V60

30、0E突變的黑色素瘤都顯示出 50- 60%的反應率 (RRs)，同時使患者獲得更長的無進展生存期 19-21。這兩者都是 ATP的競爭劑，選擇性抑制 BRAF，相對 野生型 BFAF，它們與突變的 BRAF親合力更強 4、靶向藥物治療 MEK抑制劑 MEK 抑制劑減少 BRAFV600 突變黑色素瘤細胞增殖，也可 在 NRAS 突變性疾病中有一定活性。 例如在一個比較達卡巴嗪和紫杉醇治療 BRAFV600 突變的 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的 III 期臨床試驗中，曲美替尼可改善無進 展生存期和總生存期。 最常見的不良反應為皮疹、腹瀉和外周水腫 4、靶向藥物治療 C-kit抑制劑 KIT 抑制劑如伊馬替尼

31、、達沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突 變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應率達 15%-20%。 最新的 NCCN治療指南中將伊馬替尼（ imatinib）作為 KIT突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的指導用藥 只有 BRAF陰性的肢端或者黏膜黑色素瘤患者才推薦進 行 KIT的全外顯子篩查 4、靶向藥物治療 NRAS抑制劑 針對 NRAS的小干擾 RNA（ siRNA）可抑制黑色素瘤細胞系 的增殖，同時提高腫瘤細胞對化療的敏感性。 研究顯示，脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素抑制劑 (FTIs)可通過阻斷 RAS翻 譯后修飾的關(guān)鍵?；襟E而抑制 RAS的激活。 Tipifarnib（替吡法尼）作為 FITs的一員，在治療轉(zhuǎn)移性黑

32、色 素瘤的一組單藥、單邊 II期臨床試驗中，由于最先入組的 14 名患者的無效結(jié)果導致試驗提前終止。 目前尚缺乏 RAS特異的抑制劑，針對 RAS通路中伴隨因子的 抑制劑的研究或許能夠解決問題 5、細胞治療 已逾 20 年的探索性治療方法是為黑色素瘤患者注入大量自 體腫瘤特異性 T 細胞。 過繼性細胞治療（ ACT）涉及腫瘤抗原特異性 T 細胞輸注， 通常與化療聯(lián)合，用于調(diào)理 IL-2 輸注后內(nèi)源性淋巴細胞的部 分耗竭。該方法包括獲得腫瘤來源 T 細胞，并在體外擴增一 段時間后進行回輸，這被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（ TIL）的 ACT；或?qū)《据d體的血 T 淋巴細胞進行遺傳修飾，以表 達轉(zhuǎn)基因 T 細胞受體（ TCR），稱為 TCR 工程的 ACT。 ACT 已在晚期黑色素瘤患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。最先進的 ACT 療法是 TIL，晚期黑色素瘤患者中治療反應率超過 50%。 此個體化細胞治療模式在學術(shù)性實驗中繼續(xù)發(fā)展 小 結(jié) 臨床表現(xiàn) 預后 手術(shù)的價值 放療 輔助治療： HDI 姑息治療：化療（ DTIC、替莫唑胺）、生物治療細 胞治療、靶向治療等 感謝大家聆聽！