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1、抗菌藥物的合理使用 抗感染藥物發(fā)展簡史 1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素 1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素，用于動物試驗。 1942 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了 許多人的 生命 1950s 大量抗生素用于臨床。 A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid t

2、he health of the soldiers at war. 這些也只是冰山一角 抗生素是臨床上應用最廣和最重要的一類 藥物?？股氐膯柺篮团R床應用給人們帶 來了福音。而濫用抗生素給人們的健康帶 來危害。 據(jù)統(tǒng)計，我國每年有 8萬人直接或間接死于 濫用抗生素。我國 7歲以下兒童因為不合理 使用抗生素造成耳聾的數(shù)量多達 30萬人， 占總體聾啞兒童的 30% 40%，而一些發(fā) 達國家只有 0.9%。 濫用抗生素所致細菌耐藥嚴重 在住院的感染病患者中，耐藥菌感染的病 死率為 11.7%，普通感染的病死率只有 5.4%。 我國已成為世界上濫用抗生素問題最嚴重 的國家之一。 我國抗菌藥物的使用特點

3、 品種多 用量大 級別高 耐藥率高 抗生素應用現(xiàn)狀 應用范圍 應用類型 有疑問的應用 人類用 (50%) 綜合醫(yī)院 20% 20%-50%不需要 社區(qū) 80% 農(nóng)業(yè)用 (50%) 治療性 20% 40%-80%高度懷疑 預防或促生長 80% 誤區(qū)：抗生素對一切感染都有效 許多患者認為病毒性呼吸道感染患者服用 阿莫西林之后病情好轉(zhuǎn)。這通常是疾病自 然過程的結(jié)果，而不是阿莫西林的效果。 母親覺得孩子服用抗生素更安全有效。 盡管臨床試驗顯示抗生素無預防價值，但 醫(yī)生和患者選擇抗生素以預防可能的繼發(fā) 性感染。 患者常常自行服用抗生素。 大量使用抗生素的后果 資源浪費 患者的健康受影響 輸出耐藥菌株 耐

4、藥菌的變遷 19201960年 G+菌 葡萄球菌 19601970年 G-菌 銅綠假單胞等 70年代末 今 G+， G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ES Ls 超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（ G-） AmpC I型 -內(nèi)酰胺酶（ G-） NDM-1 金屬 -內(nèi)酰胺酶 1 舉例： 肺部感染治療面臨耐藥菌的挑戰(zhàn)現(xiàn)狀 在全球范圍內(nèi)， ESKAPE耐藥已成為 導致患者發(fā)病及死亡的重要原因 1 我國， ESKAPE耐藥菌株檢出率高 2 檢出率 (% ) 產(chǎn) ESL 大腸埃 希菌 MRSA 產(chǎn) ESL 肺炎克雷 伯菌屬 不動桿 菌屬 * 銅綠假 單胞菌 *

5、 耐萬古 霉素屎 腸球菌 *在 G-菌中的檢出率 ESKAPE耐藥現(xiàn)象日益嚴重，但當 前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未 來可能面臨無藥可用的局面 3 1. Rice L et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981 2.朱德妹等 .中國感染與化療雜志 .2011;11(5):321-329 3. oucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112 新藥數(shù)量 1983- 1987 1988- 1992 1993- 1997 1998- 2002 2003- 2

6、007 10 2011年世界衛(wèi)生日主題： “控制抗菌素耐藥性：今天不采 取行動，明天就無藥可用” 合理使用抗生素的原則 1、認識抗生素，選對抗生素； 2、經(jīng)驗治療與藥敏檢查相結(jié)合，患者全身情 況與適宜抗生素相結(jié)合，盡早實現(xiàn)目標用藥； 3、根據(jù) PK/PD制定合理用藥方案； 4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀 察 /及時處理抗生素的不良反應。 人體 細菌 抗菌藥物 吸收 分布 代謝 排泄 不 良 反 應 耐 藥 抗 菌 作 用 吞 噬 免 疫 感 染 人體、抗菌藥物和細菌的相互關(guān)系 臨床常用的幾類抗生素 抗生素的作用機制 1、 阻斷細胞壁的合成 2、 阻制核糖體蛋白的合成 3、 損傷細胞膜

7、影響通透性 4、 影響葉酸代謝 5、 阻斷 DNA、 RNA的合成 2021/4/12 16 抗菌藥作用機制 -內(nèi)酰胺類（ -lactam）抗生素 青霉素類 頭孢菌素類 非典型 -內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺類 為什么稱其為 內(nèi)酰胺類抗生素 ？ 因為 青霉素類 和 頭孢菌素類 均有相同的 內(nèi)酰胺環(huán) ， 可被 內(nèi)酰胺酶水解而失效 。 這 類抗生素的作用是抑制細胞壁的合成 。 青霉素類 青霉素 G 半合成青霉素類 半合成耐酶青霉素 半合成廣譜青霉素 復合青霉素 青霉素 G 主要使用在鏈球菌 、 腦膜炎雙球菌 、 螺旋體 、 梭狀芽孢桿菌等的感染 ， 葡萄球菌及許 多革蘭陰性菌如大腸桿菌等大多耐藥 半合成青霉

8、素類 半合成耐酶青霉素：主要使用于產(chǎn)青霉素酶的 葡萄球菌感染 ， 主要品種有苯唑西林 、 氯唑西 林 、 雙氯西林 、 氟氯西林 ， 成人每日 2-4g。 甲 氧西林主要用于實驗室檢測耐甲氧西林金葡菌 （ MRSA） 半合成廣譜青霉素：因?qū)Ω鞣N -內(nèi)酰胺 酶的穩(wěn)定性差，臨床使用逐漸減少 阿莫西林：抗菌譜與氨芐西林相似 ， 抗菌 活性是氨芐西林的 2倍 ， 主要用于呼吸道 、 泌尿道及皮膚軟組織感染 。 哌拉西林：對綠膿桿菌 、 肺炎克雷白菌等 革蘭陰性菌的抗菌活性相對較強 ， 主要用于 臨床輕 、 中度感染 ， 劑量 8-16g/天 。 替卡西林：對綠膿桿菌作用較好 ， 對其它 G-菌作 用強

9、于阿莫西林 。 阿洛西林：對 G+， G-及部分厭氧菌均有良好抗菌 活性 ， 尤其對綠膿桿菌有明顯療效 ， 成人每日 4- 6g。 美洛西林：抗菌譜與阿洛西林相似 ， 對綠膿桿菌 抗菌活性較強 ， 常用于需氧及厭氧菌混合感染的 腹腔和婦科感染 ， 成人每日 2-4g。 復合青霉素 半合成廣譜青霉素加上一種 -內(nèi)酰胺酶 抑制劑 哌拉西林他咗巴坦（特治星） 各代頭孢菌素特點 G+菌 G-菌 綠膿 腎毒性 酶穩(wěn)定 一代 + + + + 二代 + + + + 三代 + + +/+ + 四代 + + + + 頭孢菌素類 Cephalosporins 第一代頭孢菌素 特點 對 G+（除腸球菌、 MRSA外

10、）有良好抗菌 作用；對 G-作用較差，少數(shù)大腸、肺桿、 等有活性 對 -內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 血半衰期大多較短，不易進 CSF 對腎臟有一定毒性 品種 頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉啶 頭孢烯 第一代頭孢菌素適應證 頭孢唑啉 同頭孢噻吩，血濃度高，半衰期略長， 對酶穩(wěn)定性較噻吩高，可作為 外科手術(shù) 的預防用藥 頭孢氨芐 同第一代頭孢，但抗菌作用略差 用于輕中度呼吸、尿路、皮膚感染 頭孢拉啶 抗菌譜及適應證同頭孢氨芐 第二代頭孢菌素 特 點 對 G+菌作用與第一代相似，對多數(shù)腸桿菌 科細菌有較好抗菌作用，對綠膿無活性 對 -內(nèi)酰胺 酶較穩(wěn)定 頭孢呋辛等在 CSF中達一定濃度 腎毒性輕 品 種 頭

11、孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多 適應證 敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中樞感染 第三代頭孢菌素 特點 對葡萄球菌的作用較第一、二代弱，對 G- 菌包括腸桿菌科中的耐藥菌具強大抗菌 作用，部分品種對綠膿桿菌作用良好 對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 腦脊液中達一定濃度 基本無腎毒性 品種 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢他啶 頭孢地秦、頭孢唑肟、頭孢匹胺 頭孢噻肟 Cefotaxime 頭孢曲松 Ceftrixone 對大腸桿菌等腸桿菌科細菌有強大抗菌作用，對 G+菌亦有良好作用 約 40%的藥物自肝膽系統(tǒng)排泄 頭孢曲松半衰期 8h，每日用藥 1-2次 國內(nèi)近年 G菌對頭孢噻肟耐藥性上升較快， ESBL CTX-

12、M型為主 適應證： 敏感菌所致呼吸、尿路、肝膽系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 PISP所致的呼吸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 頭孢哌酮 Cefoperazone頭孢他啶 Ceftazidime 對 G+菌的抗菌作用差 對銅綠假單胞菌具抗菌活性 頭孢哌酮 對 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差 約 75%自膽汁排出 ，膽汁中濃度高 可致出血等不良反應 適應證 ： 腸桿菌科、綠膿桿菌引起呼吸、泌尿、 腹腔及肝膽系統(tǒng)感染 第四代頭孢菌素 特 點 與三代頭孢相比抗菌譜更廣 對 G菌作用強， 對腸桿菌屬等 G菌產(chǎn)生的 AmpC酶穩(wěn)定 對銅綠假單胞菌有活性 對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、 MSSA作用強 對細胞膜的通透性強 幾乎全部經(jīng)腎臟

13、排泄 適應證 多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染 中性粒細胞減少致難治性感染 耐藥肺鏈炎球菌感染 品 種 頭孢吡肟 Cefpirome、頭孢匹羅、頭孢克定 3 四價氮原子 頭霉素類 Cephamycins 品 種 頭孢西丁 Cefoxitin 頭孢美唑 Cefmetazole 頭孢替坦 Cefotetan 抗菌活性 較第二代頭孢菌素略差 也有將頭霉素類歸入第二代頭孢菌素 7 頭霉素類 Cephamycins 抗菌特點 對 ESBL穩(wěn)定 對厭氧菌有效 適應證 敏感菌所致呼吸道、尿路等感染 需氧菌與厭氧菌的混合感染如腹腔感染 腹腔或盆腔手術(shù)的 預防用藥 碳青霉烯類 Carbapenems 品 種 亞胺培南

14、 Imipenem、 美羅培南 Meropenem 帕尼培南 Panipenem、厄他培南 Ertapenem 比阿培南 Biapenem 抗菌譜 極廣 需氧 G+菌：鏈球菌屬、 MSSA等 腸桿菌科，對 ESBL穩(wěn)定性高 銅綠假單胞菌（近年耐藥性上升快） 厭氧菌 1 碳青霉烯類 Carbapenems 適應證 多重耐藥的革蘭陰性桿菌所致嚴重感染 脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥 患者 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的 經(jīng)驗治療 不良反應 亞胺培南偶可引起抽搐，不適用于中樞神經(jīng)系 統(tǒng)感染 單酰胺 類 Monobactams 品種 氨曲南 Aztreonam 抗菌譜 窄 對腸桿菌

15、科和綠膿具強大作用 對 G菌無抗菌活性 適應證 適用于各類 G菌感染 不良反應 少 與青霉素及頭孢菌素交叉過敏反應發(fā)生率低 在密切觀察下可用于青霉素過敏或頭孢菌素過敏患者 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 lactam/lactamase inhibitor 酶抑制劑品種 舒巴坦 （ Sulbactam) 克拉維酸（ Clavulanic acid) 他唑巴坦（ Tazobactam) 酶抑制劑作用 通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦對不動桿菌屬具良好 抗菌活性 對多數(shù)質(zhì)粒介導的和部分染色體介導的 -內(nèi)酰胺酶有 強大的抑制作用，擴大抗菌譜，增強抗菌活性 抑酶作用：他唑巴坦 克拉維酸 舒巴坦 合劑的抗菌作用主要取

16、決于 內(nèi)酰胺類藥物的抗菌譜 及抗菌活性 合劑不增強對 內(nèi)酰胺類藥物敏感的細菌的抗菌活性 阿莫西林 克拉維酸 5:1 安美汀、力百汀 氨芐西林 舒巴坦 2： 1 優(yōu)立新 哌拉西林 他唑巴坦 8： 1 特治星 替卡西林 克拉維酸 15: 1 替門汀 15： 2 頭孢哌酮 舒巴坦 2:1或 1:1 舒普深 臨床常用 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的適應證 產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶細菌感染 中重度感染的經(jīng)驗治療 需氧菌、產(chǎn)酶菌與厭氧菌的混合感染 口服制劑也可用于社區(qū)常見感染的治療 不推薦用于 內(nèi)酰胺類 敏感菌感染、非產(chǎn) 內(nèi)酰胺酶耐藥菌感染 氨基糖苷類 Aminoglycosides 特點 ： 抗菌譜廣

17、 主要作用于 G-菌 對葡萄球菌有一定作用，對溶鏈、肺球作用不強 對厭氧菌無作用 胃腸道吸收差，不易透過血腦屏障 具有耳毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用 品種 ： 慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素、阿米卡星、妥布霉素 、奈替米星、新霉素、大觀霉素、異帕米星 鏈霉素 鏈霉胍 慶大霉素 Gentamicin 用于 G桿菌、銅綠假單胞菌感染 與青 G聯(lián)合對腸球菌協(xié)同作用 與哌拉西林聯(lián)合對綠膿桿菌有協(xié)同作用 鏈霉素 Streptomycin 主要用于結(jié)核桿菌感染 阿米卡星 Amikacin 抗菌譜與慶大相似，抗菌作用強 適用于耐藥 G菌包括銅綠假單胞菌感染 耳毒性、腎毒性與卡那霉素相似 奈替米星 Netilmic

18、in 抗菌活性與慶大相似，對革蘭陰性菌作用不及阿米卡 星，對金葡等革蘭陽性菌抗菌作用強 耳毒性明顯低于其他氨基苷類，但腎毒性則無顯著差 別 異帕米星 Isepamicin 對腸桿菌科細菌、銅綠假 單胞菌 與阿米卡星相似，對 葡萄球菌有良好作用 特點：對細菌產(chǎn)生的多種氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定 耳毒性明顯低于阿米卡星，但腎毒性則無顯著差別 林可霉素類 Lincosamides 品 種 ： 林可霉素 Lincomycin 克林霉素 Clindamycin 特 點 ： 抗菌譜窄 對金葡菌等 G+菌具抗菌作用 對厭氧菌具良好作用 PK： 在膽汁、骨與骨髓中濃度較高 克林霉素口服吸收完全 不良反應 較少，偶可引

19、起偽膜性腸炎 克林霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolides 品 種 14元環(huán) 紅霉素 Erythromycin 克拉霉素 Clarithromycin 羅紅霉素 Roxithromycin 地紅霉素 Dirithromycin 15元環(huán)： 阿奇霉素 Azithromycin 16元環(huán) : 麥迪霉素 Midecamycin 乙酰麥迪霉素 Acetylmidecamycin, Miocamycin 乙酰螺旋霉素 Acetylspiramycin 交沙霉素 Josamycin 紅霉素 大環(huán)內(nèi)酯類 Macrolides 特 點 抗菌譜：需氧 G+菌、支原體、衣原體、軍 團菌、厭氧菌 國內(nèi)肺炎鏈球菌等 G

20、菌對其耐藥性高 不同品種間有一定的交叉耐藥性 血濃度低，不易透過血腦屏障 主要不良反應為胃腸道反應、靜脈炎 新大環(huán)內(nèi)酯類特點 品種 ： 阿奇霉素、克拉霉素、羅紅霉素 PD：對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌及淋球菌的抗 菌活性增強，對支原體、衣原體的作用增強 PK：生物利用度提高，半衰期長，每日 1次給藥 適應證 ：有擴大 不良反應 發(fā)生率低，尤其是胃腸道反應明顯低 喹 諾 酮 類 Quinolones 常用品種 第一代：萘啶酸 第二代：吡哌酸 第三代：氟喹諾酮類 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星、依諾沙 星、洛美沙星、氟羅沙星、司氟沙星 第四代：新喹諾酮類（ newer quinolones）

21、 左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星 Ciprofloxacin 喹諾酮類共同特點 抗菌譜廣，對需氧 G+菌和 G-菌均具良好抗菌作用 ，尤其對 GNB具有強大抗菌活性 體內(nèi)分布廣，在多數(shù)組織體液中藥物濃度高于血 藥濃度 半衰期較長，可以減少服藥次數(shù)，使用方便 多數(shù)品種有口服及注射劑，口服生物利用度高， 可用于序貫治療 喹諾酮類 Quinolones 不良反應 胃腸道反應：最常見 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應： 失眠、頭暈、頭痛 較嚴重：幻覺、煩躁、焦慮、抽搐、癲癇樣發(fā)作 肌肉骨骼系統(tǒng)：不用于 50，主 要排泄途徑為肝膽系統(tǒng) 半衰期長（ 7 14 h），每日 1次給藥 適應證 有擴大，為治療社區(qū)獲得

22、性呼吸道感染的選用藥物 糖 肽 類 Glycopeptides 品 種 萬古霉素 Vancomycin 去甲萬古霉素 Norvancomycin (Demethylvancomycin) 替考拉寧 Teicoplanin 特 點 主要作用于各種 G菌包括耐藥金葡菌、腸球菌 體內(nèi)分布廣，腦膜有炎癥時可透過血腦屏障 有明顯耳毒性和一定腎毒性 C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 HCl MW 1485 Vancomycin 糖肽類 Glycopeptides 適應證 萬古霉素及去甲萬古霉素 金葡菌（包括 MRSA)及腸球菌所致敗血癥、心內(nèi)膜炎 、異物相關(guān)感染 PRSP所致腦膜炎 粒細胞缺

23、乏者感染 口服治療艱難梭菌所致偽膜性腸炎 替考拉寧 MRSA及 MRSE所致敗血癥、骨髓炎、肺炎、異物感染 鏈球菌屬及腸球菌屬所致嚴重感染 粒細胞缺乏者的革蘭陽性菌感染 噁唑烷酮類（ oxazolidinones ） 利奈唑胺（ Linezolid） 作用于核糖體 50S亞單位，抑制蛋白合成 對革蘭陽性菌包括 MRSA、 VRE、 PRSP具良好抗菌作用 主要由腎臟排出 , t1/2 4.55.5h 適用于： 成人及兒童的醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎 單純性及復雜性皮膚軟組織感染 萬古霉素耐藥腸球菌感染 糖尿病足感染 不良反應為胃腸道反應、頭痛、失眠、皮疹，血膽紅素升高、肌 酐升高等 磷霉素 國內(nèi)于

24、1972年試制成功 ， 1980年應用與臨床 。 本品具廣譜抗菌作用 ， 對葡萄球菌 、 大腸桿菌 、 志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性 ， 對綠膿桿菌 、 變形 、 產(chǎn)氣 、 肺炎桿菌和部分厭氧菌也有一定活性 ， 但 作用較 內(nèi)酰胺類差 ， 體內(nèi)的抗菌活性較體外強 ， 其化學結(jié)構(gòu)不同于 其他抗生素 ， 故與其他抗生素不產(chǎn)生交叉耐藥性 。 劑量 :成人 4-12g， 分 2-4次口服 。 嚴重患者可以用靜滴 。 合理使用抗生素的原則 1、認識抗生素，選對抗生素； 2、經(jīng)驗治療與藥敏檢查相結(jié)合，患者全身情 況與適宜抗生素相結(jié)合，盡早實現(xiàn)目標用藥； 3、根據(jù) PK/PD制定合理用藥方案； 4、針

25、對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀 察 /及時處理抗生素的不良反應。 例證：社區(qū)獲得性肺炎 /CAP的治療 CAP的病原體：肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、支原 體、流感嗜血桿菌等是最常見的病原體。 CAP的抗生素治療 * 新大環(huán)內(nèi)酯類 可覆蓋 CAP的常見病原體，對 無 并發(fā)癥的輕 /中度 CAP可為首選藥； 三、 四代喹諾酮 如左氧 /莫西 /加替 /司帕 /左氧氟沙星 抗菌譜廣，對 G -菌（銅綠假單胞除外） / G +菌 （包括耐青霉素肺炎鏈球菌）及需氧 /厭氧菌 、支 / 衣原體作用強； 在肺血管內(nèi)皮和肺泡巨噬細胞中的濃度高于血清濃 度；生物利用度高，口服可達靜脈用藥相似的血清 濃度，故又被

26、 稱為呼吸喹諾酮，是治療 CAP的重要 藥物。 有吸入因素的 CAP患者的首選。 臨床如何經(jīng)驗選擇抗生素 1、 病變部位 ， 如橫膈以上的感染 ， 主要為 G+球菌 ， 首選時青霉素 G， 嚴重感染可加一種氨基糖苷類 。 如為金黃色葡萄球菌首選唑青霉素 ， 如用藥 1-2天效果不好 ， 可改用頭孢唑啉或頭孢美唑 。 假如病變在橫 膈以下像膽道感染 ， 泌尿道感染 ， 腹膜炎 ， 盆腔炎等 ， 可首選氨芐或 哌嗪青霉素 ， 病情嚴重者加用氨基糖苷類 ， 腹腔感染要考慮厭氧菌感 染 ， 應加用甲硝唑或氯霉素； 2、 病情的輕重 3、 病原菌的藥敏 ， 患者在用抗生素前首先要取血或分泌物作培養(yǎng) ，

27、因一 旦用了抗生素就會影響培養(yǎng)的陽性率 。 臨床如何經(jīng)驗選擇抗生素 要警惕抗生素不是萬能的 ， 一旦有膿腫或細菌性 贅生物形成 ， 必需引流或手術(shù)切除贅生物 ， 單用 抗生素無法控制感染 。 另外對感染者用抗生素后仍然高熱不退 ， 除了考 慮換抗生素外 ， 應想到藥物熱 ， 還需停藥仔細觀 察有無其他疾病可能 。 合理使用抗生素的原則 1、認識抗生素，選對抗生素； 2、經(jīng)驗治療與藥敏檢查相結(jié)合，患者全身情 況與適宜抗生素相結(jié)合，盡早實現(xiàn)目標用藥； 3、根據(jù) PK/PD制定合理用藥方案； 4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀 察 /及時處理抗生素的不良反應。 幾個基本概念 MIC： 體外培養(yǎng)

28、基中孵育 18-24小時后，能抑制細菌生 長的最低抗生素濃度。 T1/2： 體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間。 Cmax： 用藥后所能達到的最高血漿藥物濃度。 藥 -時曲線下面積 : AUC：指血藥濃度 -時間曲線下所 圍成的面積，其數(shù)值越大，表示進入體內(nèi)的藥量越多。 抗生素后效應（ PAE)： 指細菌與抗生素短暫接觸后 在被清除的情況下細菌生長仍受抑制的現(xiàn)象 PK/PD重要參數(shù) TMIC：抗生素的血藥濃度超過致病菌的 MIC的時間 Cmax/MIC：血藥濃度峰值與 MIC比值 AUC/MIC：血藥濃度 -時間曲線下面積與 MIC比值 1、口服吸收率在 80-90+%的抗生素 ： 阿莫西

29、林、 頭孢氨芐、頭孢拉啶、氯霉素、克林霉素、氟喹酮、半合成四環(huán)素、甲 硝唑、復方新諾明、青酶素 V等， 故均可口服給藥 ； 2、 容易穿透血 -腦屏障的藥物 ： 磺胺、青霉素類、頭孢 孟多 /呋辛、氨曲南、林可 /磷 /萬古 /氯霉素、氟康唑、 5-氟尿嘧啶、甲硝 唑、氟喹酮等， 均可用于 CNS感染 ； 3、“屏障”穿透力或組織“親和力” - 對血 -肺 /血 -支氣管屏障的穿透力 : * 以大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、 TMP、甲 硝唑和利福平 最強；次為 氨基糖苷類、半合成四環(huán)素類和萬古霉素， 在肺部感染治療中這些藥物具有相當?shù)匚唬?4、 -內(nèi)酰胺類如青霉素、頭孢菌素類 在 痰液及支氣管分泌物中

30、的濃度僅為血液的 1%-10%，但因其用量 可較大，炎癥時滲入的藥物濃度明顯升高，亦可達有效水平，而 常被用于肺部感染； 5、 喹諾酮類 在肺組織中的濃度可達血的 3-4倍，對導致肺部 感染的大多數(shù)致病菌有強大抗菌作用，故 為肺部感染， 特別是醫(yī)院內(nèi) G- 桿菌感染的重要治療藥 物。 6、在其他組織、器官代謝特點： * 易穿透細胞膜 的氟喹酮、 INH、 PZA 常被用于殺滅細胞內(nèi)的結(jié)核菌 ； * 氯霉素、林可霉素、頭孢孟多因 骨內(nèi)濃度 高被用于骨科感染 ； * 肝及膽汁中濃度高 ： 哌拉西林、菌必治、頭孢哌酮 /吡胺、益寶世 靈、吡哌酸、酮康唑； * 泌尿生殖道濃度高 ： 匹氨 /哌拉西林、

31、頭孢氨芐 /呋辛 /西丁 /美唑 /孟 多 /噻肟、菌必治、泰能、氨曲南、氨基糖苷類、磷 /萬古 /大觀霉素、 吡哌酸、氟喹酮、氟康唑、 SMZCO、 呋喃妥因 。 具體用藥一般主張及時、足量、適當療程。 通常給藥方法取決于以下幾個因素： (1)最低抑菌濃度 MIC和血藥濃度 一般來說，抗生素在體內(nèi)的有效治療濃度應是 MIC的 24倍，藥敏結(jié)果判定的三級結(jié)果及其臨床意義： 高度敏感 -即常規(guī)劑量治療有效，平均血藥濃度 超過 MIC的五倍以上； 中度敏感 -僅在大劑量藥物治療時才有效； 耐藥 -大劑量治療亦無效，平均血藥濃度達不 到該致病菌的 MIC。 (2) 半衰期（ t ） : 通常每 3-

32、4個 t 1/2 給藥一次 短半衰期藥 青霉素類、泰能、大多數(shù)頭孢類 僅 1-2h, 故一日量應分次給藥， 且不宜溶于 500ml-1000ml點滴（不能迅速達到有效血藥濃 度；會降解；代謝產(chǎn)物致過敏反應）； 長半衰期藥 頭孢三嗪為 6-8h，羅 11.9h、 阿奇 41h、培氟沙星 7.5-11h、洛美沙星 6.81 - 7.95h 、氟羅沙星 10h等， 均可采用 qd或 bid。 （ 3）抗生素后續(xù)作用（后效應 ,PAE） 氨基糖苷類 PAE為 4-8h； 大環(huán)內(nèi)酯類 PAE為 3-3.5h。 PAE為延長給藥時間，減少給藥次數(shù)， 提供了依據(jù)， 如氨基糖苷類由 Bid改為 qd后療效和副

33、作用均無差別。 7、 療程及停藥： 停藥指癥 -通常體溫正常、癥狀消退后 3-5天停藥。如有下列情況適當延長療程： 金葡肺炎； 膿毒血癥（一般 4-6周）； 感染性心內(nèi)膜炎（一般 6-8周）； 傷寒一般 2-3周； 結(jié)核病半年 -1年。 8、聯(lián)合應用抗生素的指征有： 嚴重感染； 混合感染； 病因未明的感染； 特殊部位感染等。 * 為了防止二重感染，延遲耐藥性的產(chǎn)生，一般用二聯(lián)即可， 最多不超過三聯(lián)。 9、關(guān)于外科手術(shù)預防用藥： 術(shù)前預防性用藥應符合以下三個標準，即： 1）是否在開刀前 1個小時之內(nèi)使用抗生素； 2）是否按最新臨床指南選用安全有效的抗生素； 3）是否在術(shù)后 24小時停用了抗生素。

34、 10、長期以來在感染性疾病的治療中，選用抗生素的 主要依據(jù)是微生物的抗生素敏感試驗（ MIC）和藥代 動力學（抗生素血藥濃度和組織濃度）； 近年人們注意到血藥濃度變化與殺菌效應 及副作用的關(guān)系，認識到抗生素的藥效動力學 是影響抗生素治療成敗的關(guān)鍵性因素。 臨床抗生素治療的 PK/PD理論 【 抗 生 素 應 用 】 藥代動力學 藥效動力學 （ 抗生素血藥濃度隨 （在相應藥代動力學條件下，抗生素 時間變化的規(guī)律） 抑或殺菌的生物學效應及臨床療效） 感染部位的藥物濃度 藥物治療療效 * 血清濃度 * 抑制細菌生長 * 組織濃度 * 殺滅細菌 * 臨床治愈 /* 臨床失敗 按藥物殺菌作用對濃度和時

35、間要求的側(cè)重點不同， 可將抗菌藥物分為濃度依賴型和時間依賴型： 濃度依賴型 要求藥物峰值濃度 Cmax與 MIC的比值 10（氨基糖苷）或 AUC與 MIC 的比值即 AUIC 125（喹諾酮類）等。 時間依賴型 殺菌活力取決于血藥濃度高于 MIC的時間即細菌的暴露時間 給藥間歇時間的 40%， 主要是青霉素及半合成青霉素、頭孢菌素、單胺類、 碳青霉烯類、萬古、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類。 MIC對抗生素藥效動力學的影響 細菌耐藥性的改變會明顯影響抗生素的藥效動 力學指標，從而影響抗生素藥效。 如： MIC升高時，時間依賴性抗生素的血藥濃度 高于 MIC的時間將會明顯縮短；濃度依賴性抗生 素的 C

36、max與 MIC的比值 或 AUIC（ AUC與 MIC 的比值）也明顯下降。 抗生素的藥代動力學、藥效學及兩者關(guān)系”這 一理論，將藥物的體外活性和體內(nèi)代謝過程及 其對微生物和人體的作用加以整合，是目前預 測 臨床療效 和 防止細菌耐藥 以及指導臨床用藥 的最有用指標。 耐藥突變預防濃度 MPC- 抗生素耐藥研究的新指標 藥物濃度在 MIC時，大量敏感細菌被殺滅，而少 量耐藥細菌被選擇出來持續(xù)生長，一直到藥物濃 度足以殺滅這些自發(fā)耐藥突變菌后，細菌數(shù)量再 次減少到幾為零。 MPC防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的 最低抗生素藥物濃度 。 MSW在 MIC與 MPC之間的濃度范圍，耐藥菌株可

37、 以被選擇性富集，稱耐藥選擇窗。 MSW越寬細菌 越容易出現(xiàn)耐藥。 11、臨床優(yōu)化抗生素治療的幾種策略 對臨床醫(yī)生來說： 不應停留在合理使用抗生素的一 般原則或概念上， 而應 從 提高療效、避免耐藥、以及經(jīng)濟節(jié)約 這三個目 的出發(fā)，采取 優(yōu)化抗生素治療的策略方案 ， 使合理應 用抗生素原則具體化，并提高其可操作性和實用性。 抗生素“干擾”策略 如業(yè)已證明有耐藥菌醫(yī)院感染暴發(fā)流行，應使用相對 不易耐藥或“低耐藥潛能”的新抗生素，如選用頭孢吡肟和 哌拉西林 /三唑巴坦取代高耐藥率的三代頭孢菌素等，此即所 謂抗生素“干擾”策略。 降階梯”治療策略 在重癥醫(yī)院獲得性肺炎，包括呼吸機相關(guān)性 肺炎和 IC

38、U內(nèi)血源感染， 應及早應用覆蓋所有可能 病原菌的聯(lián)合、廣譜抗生素方案的經(jīng)驗治療， 48- 72h獲得病原菌診斷后，立即改用敏感抗生素即窄 譜 /相對窄譜抗生素的目標治療。此即所謂“降階 梯”治療策略。 轉(zhuǎn)換”治療策略： 在中 -重度社區(qū)獲得性肺炎早期靜脈應用抗生素， 3-5天后病情顯著改善，可改為口服同類抗生素， 如后者血藥濃度能達到前者水平，就稱為 “序貫治 療”； 而口服 -內(nèi)酰胺類 /大環(huán)內(nèi)酯類時血藥濃度 達不到靜脈給藥水平，但不影響療效，此即為 “降 級”治療。 門診胃腸外靜脈使用抗生素治療策略： 指征：無致命性危險因素或病理生理狀況，但 病情需要靜脈給藥，可在門診實施。 質(zhì)控：選用有

39、效、安全、穩(wěn)定性高、半衰期長 的品種，如頭孢曲松每日一次給藥即可。 合理使用抗生素的原則 1、認識抗生素，選對抗生素； 2、經(jīng)驗治療與藥敏檢查相結(jié)合，患者全身情 況與適宜抗生素相結(jié)合，盡早實現(xiàn)目標用藥； 3、根據(jù) PK/PD制定合理用藥方案； 4、針對患者特殊病理情況謹慎用藥，密切觀 察 /及時處理抗生素的不良反應。 臨床常見的不良反應： 毒性反應； 過敏反應； 二重感染。 不良反應 肝臟損害 ： 肝細胞損害：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氯霉素類； 膽汁淤滯，氯霉素類和林可霉素類。 腎臟損害： 氨基糖苷類，與劑量和病程有關(guān)。 新霉素 卡那霉素 慶大霉素 丁胺卡那霉素 妥布霉 素。 多粘菌素類、抗真菌

40、類、兩性霉素，萬古霉素都有 較強腎毒性； 磺胺類：磺胺噻唑 氨苯磺胺 磺胺甲基異惡唑。 不良反應 神經(jīng)系統(tǒng)損害 氨基糖苷類： 1 耳毒性：前庭功能損害 ， 主要表現(xiàn)為眩暈和平衡失 調(diào) ， 耳蝸神經(jīng)損害 ， 造成耳聾 2 神經(jīng)肌肉傳導阻滯作用等 。 大劑量青霉素靜脈滴注可致癲癇樣發(fā)作的 “ 青霉素腦 病 ” 。 四環(huán)素可致良性顱壓增高癥 。 亞胺培南 /西司他丁 (泰能 )和氟喹諾酮類藥物 ， 已有驚 厥和誘發(fā)癲癇的報道 。 不良反應 消化道反應： 最為常見 ， 幾乎所有藥物均可出現(xiàn) 多表現(xiàn)為惡心 、 嘔吐 、 腹脹 、 便秘 、 腹瀉等 腸道菌群紊亂及二重感染 血液系統(tǒng)損害： 氯霉素類最容易影

41、響粒白細胞的生成 ， 甚至再障 溶血性貧血：青霉素類 、 頭孢菌素類 、 氯霉素及兩性霉 素等 抑制腸道細菌而致維生素 K合成障礙而致出血 。 不良反應 過敏反應 過敏性休克 ：多見于青霉素類及鏈霉素 溶血性貧血 ：青霉素類及頭孢菌素類均能引起 ， 少見 血清病反應： 多見于青霉素類；血管神經(jīng)性水腫；藥物 熱 接觸性皮炎 ：最常見的不良反應 ， 青霉素類最高 ， 尤其 氨芐 幾乎可累及所有器官和臟器 ， 有報告認為其可導致 SLE 、 結(jié)節(jié)性動脈周圍炎或皮肌炎 、 間質(zhì)性腎炎 、 間質(zhì)性肺 炎等 。 藥品不良反應的判斷方法 : -根據(jù)以下 5個問題的答案進行判斷 1、 用藥與出現(xiàn) 不良反應 有

42、無合理的 時序關(guān)系 ？ 2、 反應是否屬于該藥 已知的不良反應類型 ？ 3、 停藥或減量 后 ， 反應是否 減輕或消失 ？ 4、 再次使用 該可疑藥品是否出現(xiàn) 同樣反應 ？ 5、 能否用病情 或合并用藥或其它治療來 解釋 ？ 其它： * 四環(huán)素對骨骼及牙齒發(fā)育的毒性； * 氨基糖苷類 /萬古霉素的耳毒性； * 亞安培南大劑量時可誘發(fā)癲癇； * 喹諾酮類對胎 /幼兒軟骨發(fā)育及成 人 CNS的影響； 特殊人群的抗生素應用： 老人 -腎功能常有減退、血漿蛋白減少，致使 血藥濃度升高，半衰期延長； 幼兒 -酶系發(fā)育不全，血漿蛋白結(jié)合藥物的能 力較弱，腎小球濾過率較低，血藥濃度升高，半衰 期延長，故而，

43、 “一老一小”的抗生素用量均應偏 ??！ 孕娠 -早期忌用致畸藥 如利福平、甲硝唑；晚 期避免用氯霉素； 全程避免用肝毒性藥如四環(huán)素、 依托紅霉素酯化物和腎毒性的萬古霉素及氨基糖苷 類。 免疫抑制者： 如粒細胞減少癥肺部感染病原體常為多重耐藥 菌，如銅綠假單胞菌、不動桿菌等，在等待藥敏時 的經(jīng)驗治療應采用廣譜、高效（高活性殺菌劑）、 低毒的抗菌藥物，通常采用 內(nèi)酰胺類和氨基糖苷 類或氟奎諾酮類聯(lián)合用藥；且以足量、連續(xù)靜脈滴 注為宜。 二重感染： 大量使用廣譜抗生素后，體內(nèi)菌 群失衡，厭氧菌和或真菌繁殖造成二 重感染；如抗生素相關(guān)性腸炎；各種 真菌感染。 二重感染發(fā)生率增加的原因： 免疫缺陷：慢性

44、疾?。ㄎ纯刂频奶悄虿?、 自身免疫病、 AIDS等）； 器官移植：細胞毒類藥物或免疫抑制劑； 侵襲途徑：各類留置導管；其他侵入性診 療手段。 腸道微環(huán)境改變：廣譜抗生素、腸粘膜 屏障機理破壞； * 診斷較難： 如某醫(yī)院 1953-1993年尸體解剖證明患有二 重感染的 85例，生前獲臨床診斷的僅 5例，占 5.9 % * 原因： 隱襲起??； 缺乏特征性臨床表現(xiàn)； 試驗診斷方法尚不完善； 至今尚無統(tǒng)一的深部真菌感染的診斷標準。 總結(jié)：合理用藥基本原則 熟悉藥物特性 (抗菌特性、藥動學特性、不 良反應等 ) 了解患者狀況 (生理特點、肝腎功能、免疫狀態(tài) ) 及早確立致病原 避免濫用 (預防用藥、局部用藥、病毒感染、 聯(lián)合用藥 ) 總結(jié)：合理用藥基本原則 根據(jù)病原學檢查依據(jù)及細菌藥物敏感試驗 選用抗菌藥物 按照藥物的抗菌作用特點及體內(nèi)過程特點 選擇用藥 綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特 點制訂抗菌藥物治療方案 (品種、劑量、給 藥途徑、給藥次數(shù)、療程、聯(lián)合用藥 )