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1、第 12章 卡 托 普 利 的 生 產(chǎn) 工 藝 原 理 第 1節(jié) 概 述1 4第 4節(jié) 原 輔 材 料 與 三 廢 治理3第 3節(jié) 生 產(chǎn) 工 藝 原 理 及 其過 程 2第 2節(jié) 合 成 工 藝 路 線 及 其選 擇內(nèi) 容 第 一 節(jié) 概 述一 、 簡(jiǎn) 介CH 2 C CO NH S H COOHH 3C卡 托 普 利 卡 托 普 利 是 美 國 Squibb公 司 研 制 開 發(fā)的 第 一 個(gè) 口 服 有 效 的 血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化酶 抑 制 劑 類 抗 高 血 壓 藥 物 。 （ ACEI）是 人 類 使 用 合 理 藥 物 設(shè) 計(jì) 方 法 研 制 成 功 的第 一 個(gè) 新 藥

2、， 在 藥 物 化 學(xué) 發(fā) 展 史 上 具 有 特 殊地 位 ！ 是 2000年 世 界 上 銷 售 額 最 高 的 10個(gè) 藥 物 之 一 。 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-H is-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血 管 緊 張 素 原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe-H is-Leu血 管 緊 張 素 I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-H is-Pro-Phe血 管 緊 張 素 II Angiotensin II 血 管 收 縮 血 壓 升 高醛

3、固 酮 Aldosterone 血 容 量 增 加 腎 素 Renin血 管 緊 張 素 轉(zhuǎn) 化 酶 ACEAngiotensin-converting enzyme Arg-Pro-Pro-G ly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg緩 激 肽 Bradykinin Arg-Pro-Pro-G ly-Phe-Ser-Pro 血 壓 下 降A(chǔ)CE 血 管 舒 張 腎 上 腺 皮 質(zhì) 釋 放 Hypothetical binding of inhibitors to ACEZn +S1 S1 N CHOCCHNH R2 OOCCOCHR3NH H S2 peptide inhibitor C

4、 CH2 C OOR2CH CO CHNO OS CH 2 C OOR2CH CO CHN carboxyalkylprolinemercaptoalkylproline 二 、 含 巰 基 的 ACEI 阿拉普利AlaceprilCH 2 CHCH 3 CO N CONH CH COOHCH 3CSO CH 2C6H 5卡托普利CaptoprilCH 2 CHCH 3 CO N COOHH S 替普羅肽 TeprotideG lu-Trp-Pro-Arg-Pro-G lu-Ile-Pro-Pro 第 二 節(jié) 合 成 工 藝 路 線 及 其 選 擇一 、 先 形 成 酰 胺 C-N鍵 ， 后

5、完 成 2S和 2R構(gòu) 型 化 合 物 分 離 的 路 線 評(píng) 價(jià) ： 反 應(yīng) 中 引 入 了 保 護(hù) 基 ， 減 少 副 反 應(yīng) 發(fā) 生 的 可 能 性 ， 有 利 于 得到 高 純 度 的 目 標(biāo) 產(chǎn) 物 。 但 同 時(shí) 增 加 了 反 應(yīng) 的 步 驟 ， 使 總 收 率 降 低 。該 法 適 用 于 新 藥 開 發(fā) 的 基 礎(chǔ) 性 研 究 ！路 線 1： 路 線 2：評(píng) 價(jià) ： 此 路 線 反 應(yīng) 收 率 不 理 想 ， 還 未 見 實(shí) 際 應(yīng) 用 的 報(bào) 道 。 路 線 3：優(yōu) 點(diǎn) ： 原 料 價(jià) 廉 易 得 ， 反 應(yīng) 收 率 較 高 及 2S和 2R差 向 異 構(gòu) 體 成 鹽 分

6、離 效 果 良 好 。在 工 業(yè) 生 產(chǎn) 中 已 得 到 廣 泛 應(yīng) 用 。 缺 點(diǎn) ： 原 料 12-4需 要 硫 化 氫 來 制 備 ， 對(duì) 環(huán) 境 造 成 一 定 的 污 染 ；需 要 對(duì) 12-7和 12-8分 離 ， 才 能 繼 續(xù) 下 一 步 反 應(yīng) ， 而 副 產(chǎn) 物 12-8只 能 水 解 回 收L-脯 氨 酸 。 路 線 4：評(píng) 價(jià) ： 路 線 中 使 用 硫 代 乙 酸 ， 會(huì) 產(chǎn) 生 2 R異 構(gòu) 體 。 同 時(shí) ， 加 成 反 應(yīng) 的 收 率并 不 理 想 ， 和 路 線 3 相 比 無 優(yōu) 勢(shì) 可 言 ， 工 業(yè) 化 價(jià) 值 不 大 。 路 線 5：評(píng) 價(jià) ： 該 路

7、 線 經(jīng) 氯 代 和 硫 氫 酸 氨 取 代 引 入 巰 基 ， 無 需 使 用 硫 代 乙 酸 ， 避 免 了在 硫 代 乙 酸 生 產(chǎn) 過 程 中 硫 化 氫 對(duì) 環(huán) 境 的 污 染 ， 具 有 一 定 的 使 用 價(jià) 值 。 但 是 ， 2R異 構(gòu) 體 仍 然 存 在 。 路 線 6：評(píng) 價(jià) ： 此 路 線 是 工 業(yè) 生 產(chǎn) 中 廣 泛 采 用 的 方 法 之 一 。通 過 吡 咯 烷 與 二 硫 化 碳 對(duì) 雙 鍵 的 加 成 導(dǎo) 入 巰 基 ， 避 免 了 硫 代 乙 酸 的 使 用 （ 環(huán) 保 ） 。2S和 2R差 向 異 構(gòu) 體 的 混 合 物 ， 不 需 要 與 有 機(jī) 堿

8、成 鹽 ， 直 接 通 過 重 結(jié) 晶 便 可 得 到 2S體 的 純 品 ， 大 幅 度 地 簡(jiǎn) 化 了 操 作 ， 總 收 率 也 有 一 定 的 提 高 。 二 、 先 制 備 2S構(gòu) 型 的 側(cè) 鏈 ， 后 形 成 酰 胺 碳 -氮 鍵 的 路 線 HO OHO SOCl2 Cl ClO L-脯 氨 酸 Cl NO HOOC NaHS HS NO HOOC評(píng) 價(jià) ： 此 路 線 的 原 料 甲 基 羥 基 丙 酸 可 由 異 丁 醇 通 過 微 生 物 發(fā) 酵 法 制 備 。該 方 法 選 用 手 性 化 合 物 為 原 料 ， 在 構(gòu) 建 化 合 物 分 子 骨 架 之 前 就 已

9、經(jīng) 獲 得 了2 S異 構(gòu) 體 ， 從 而 大 幅 度 降 低 了 L-脯 氨 酸 的 消 耗 ； 巰 基 的 引 入 在 整 個(gè) 路 線 的 最 后一 步 進(jìn) 行 ， 所 用 的 試 劑 為 硫 氫 化 鈉 ， 無 需 使 用 硫 化 氫 ， 減 少 了 對(duì) 環(huán) 境 的 污 染 。是 工 業(yè) 生 產(chǎn) 卡 托 普 利 的 重 要 方 法 之 一 。 路 線 1： 路 線 2： S OHO L-p-有 機(jī) 堿O 拆 分 S OHOO SOCl2 S ClOO L-脯 氨 酸 水 解 NOHS COOH評(píng) 價(jià) ： 避 免 了 L-脯 氨 酸 單 耗 過 大 ， 同 時(shí) 所 選 用 的 手 性 有

10、機(jī) 堿 拆 分 試 劑 比 較廉 價(jià) 而 且 可 回 收 套 用 ， 因 而 具 有 良 好 的 經(jīng) 濟(jì) 效 益 ， 在 工 業(yè) 生 產(chǎn) 中 得 到 了實(shí) 際 應(yīng) 用 。 此 法 仍 然 無 法 避 免 對(duì) 環(huán) 境 帶 來 的 污 染 。 硫 代 乙 酸 路 線 3： S OCH3O 假 單 胞 菌O S OHOOSOCl 2 S ClOO L-脯 氨 酸 水 解 NOHS COOH 酶 法 拆 分評(píng) 價(jià) ： 酶 法 拆 分 技 術(shù) ， 具 有 立 體 專 一 性 強(qiáng) ， 反 應(yīng) 條 件 溫 和 ， 化 學(xué) 收 率 較 高產(chǎn) 物 光 學(xué) 純 度 好 ， 對(duì) 環(huán) 境 的 污 染 小 等 優(yōu) 點(diǎn)

11、， 是 一 個(gè) 具 有 良 好 應(yīng) 用 前 景 的 卡 托 普 利的 制 備 途 徑 。 路 線 4：評(píng) 價(jià) ： 此 路 線 是 近 年 報(bào) 道 的 合 成 卡 托 普 利 的 一 個(gè) 重 要 方 法 ， 具 有 原 料 廉 價(jià) 、操 作 簡(jiǎn) 便 、 收 率 高 等 優(yōu) 點(diǎn) ， 是 工 業(yè) 化 生 產(chǎn) 的 可 行 途 徑 之 一 。 第 三 節(jié) 生 產(chǎn) 工 藝 原 理 及 其 過 程一 、 3-乙 酰 巰 基 -2-甲 基 丙 酸 （ 12-5） 的 制 備 OHO + SHO SO OHO 1、 工 藝 原 理2、 反 應(yīng) 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 嚴(yán) 格 控 制 反 應(yīng) 溫

12、 度 ， 防 止 副 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 。 （ 2） 反 應(yīng) 物 的 配 料 比 ：2-甲 基 丙 烯 酸 ： 硫 代 乙 酸 = 1:1.3(摩 爾 比 ) 二 、 3-乙 酰 巰 基 -2-甲 基 丙 酰 氯 （ 12-6） 的 制 備1、 工 藝 原 理2、 反 應(yīng) 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 氯 化 劑 的 種 類 對(duì) 反 應(yīng) 效 果 有 一 定 的 影 響選 用 SOCl 2作 氯 化 劑 反 應(yīng) 收 率 較 高 ， 其 沸 點(diǎn) 低 ， 回 收 方 便 ， 反應(yīng) 中 所 產(chǎn) 生 的 二 氧 化 硫 和 氯 化 氫 均 為 氣 體 ， 易 于 除 去 。 （ 2 ） 該

13、 反 應(yīng) 需 控 制 溫 度 在 2 0 -3 0 度 之 間 ， 攪 拌 反 應(yīng) 3 6 h， 收 率 可 達(dá) 到 9 0 %以 上 。 反 應(yīng) 溫 度過 高 ， 可 導(dǎo) 致 副 反 應(yīng) 的 發(fā) 生 。討 論 ： 可 能 會(huì) 產(chǎn) 生 哪 些 副 產(chǎn) 物 呢 ？ ？ ？（ 3 ） 整 個(gè) 操 作 需 在 無 水 條 件 下 進(jìn) 行 ， 避 免 原 料 和 產(chǎn) 物 的 分 解 。 三 、 12-7和 12-8的 制 備 2 、 反 應(yīng) 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 反 應(yīng) 溫 度 控 制 在 2 -5 ， pH值 為 7 -7 .5 .如 果 溫 度 和 pH控 制 不 當(dāng) ， 1

14、2 -6 中 酰 氯 會(huì) 水 解 成 羧 酸 鈉乙 酰 巰 基 也 可 能 水 解 成 巰 基 和 乙 酸 鈉 。產(chǎn) 物 1 2 -7 和 1 2 -8 在 較 高 溫 度 及 氫 氧 化 鈉 水 溶 液 中 也 不 穩(wěn) 定 。（ 2 ） 用 三 乙 胺 來 代 替 氫 氧 化 鈉 ， 可 以 防 止 產(chǎn) 物 和 反 應(yīng) 物 的 水 解 。原 料 成 本 上 升 ， 后 處 理 復(fù) 雜 ， 工 業(yè) 化 價(jià) 值不 大 。 四 、 12-9的 制 備兩 種 差 向 異 構(gòu) 體 的 銨 鹽 在 無 水 乙 腈 中 的 溶 解 度 有 明 顯 的 差 別 。2 R異 構(gòu) 體 的 銨 鹽 溶 解 度 遠(yuǎn)

15、 高 于 2 S異 構(gòu) 體 銨 鹽 的 溶 解 度 。 2 、 反 應(yīng) 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 兩 種 異 構(gòu) 體 銨 鹽 的 分 離 條 件 ： 乙 腈 用 量 適 當(dāng) ， 且 溫 度 低 于 1 0 度 。在 冷 凍 降 溫 過 程 中 ， 降 溫 速 度 不 宜 過 快 ， 且 應(yīng) 避 免 過 多 攪 拌 ， 以 防 止 結(jié) 晶 細(xì) 小或 吸 附 雜 質(zhì) ， 造 成 產(chǎn) 品 質(zhì) 量 的 下 降 。（ 2 ） 如 何 評(píng) 價(jià) 和 確 保 產(chǎn) 品 的 純 度 ？測(cè) 定 樣 品 的 比 旋 光 度 和 熔 點(diǎn) 。反 復(fù) 重 結(jié) 晶 ， 精 制 五 、 12-10的 制 備討

16、論 ： 1 . 反 應(yīng) 中 為 何 不 使 用 強(qiáng) 酸 （ HCl, H 3 PO4 等 ） ， 而 使 用 硫 酸 氫 鉀 ？ ？2 . 產(chǎn) 品 1 2 -1 0 在 水 中 有 一 定 的 溶 解 度 ， 如 何 提 高 其 收 率 ？ ？(乙 酸 乙 酯 反 復(fù) 萃 取 ) 六 、 卡 托 普 利 的 制 備1 、 工 藝 原 理 2 、 反 應(yīng) 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 反 應(yīng) 中 以 5 mol/L的 氨 水 代 替 強(qiáng) 堿 ， 為 什 么 ？ ？強(qiáng) 堿 能 導(dǎo) 致 酰 胺 鍵 的 斷 裂 ， 而 氨 水 能 選 擇 性 地 打 開 C-S鍵 而 不 影 響 C-N鍵

17、 。（ 2 ） 反 應(yīng) 中 不 斷 有 巰 基 生 成 ， 易 被 空 氣 氧 化 ， 如 何 避 免 ？ ？由 于 巰 基 在 空 氣 中 易 被 氧 化 成 二 硫 鍵 化 合 物 ， 應(yīng) 與 空 氣 隔 絕 。同 時(shí) ， 在 反 應(yīng) 體 系 中 加 入 鋅 粉 作 為 還 原 劑 以 防 止 氧 化 的 發(fā) 生 。（ 3 ） 最 后 一 步 使 用 濃 鹽 酸 中 和 ， 鹽 酸 滴 加 速 度 不 能 太 快 ， 為 什 么 ？ ？滴 加 過 快 ， 易 造 成 局 部 濃 鹽 酸 濃 度 過 高 ， 發(fā) 生 水 解 等 副 反 應(yīng) 。 第 四 節(jié) 原 輔 材 料 的 制 備 、 綜

18、合 利 用 與 三 廢 治 理一 、 原 料 硫 代 乙 酸 的 制 備1 、 工 藝 原 理 討 論 ： 反 應(yīng) 機(jī) 理 如 何 分 析 ？ ？ ？ 2、 反 應(yīng) 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 反 應(yīng) 中 鹽 酸 要 求 過 量 ？ ？HCl過 量 ， 由 于 同 離 子 效 應(yīng) ， 使 硫 化 氫 更 易 逸 出 。（ 2 ） 在 通 入 硫 化 反 應(yīng) 罐 之 前 ， 硫 化 氫 必 需 經(jīng) 嚴(yán) 格 干 燥 ， 為 什 么 ？ ？醋 酸 酐 容 易 分 解 。（ 3 ） 在 上 述 硫 化 反 應(yīng) 中 ， 加 入 吡 啶 做 催 化 劑 ， 可 以 縮 短 反 應(yīng) 時(shí) 間 并

19、 提 高 收 率 ，為 什 么 ？ ？吡 啶 與 乙 酸 酐 形 成 鎓 離 子 ， 降 低 了 羰 基 碳 的 電 荷 密 度 ， 使 它 更 容 易受 到 HS -的 進(jìn) 攻 。 二 、 卡 托 普 利 氧 化 物 雜 質(zhì) 的 還 原 NOHS COOH O2 N O S S NO COOHHOOC 1 、 工 藝 原 理2 、 工 藝 條 件 及 其 影 響 因 素（ 1 ） 在 氧 化 物 雜 質(zhì) 含 量 極 低 的 情 況 下 ， 可 以 通 過 乙 酸 乙 酯 重 結(jié) 晶 加 以純 化 。（ 2 ） 當(dāng) 氧 化 物 雜 質(zhì) 含 量 在 3 %以 上 時(shí) ， 可 采 用 鋅 粉 酸 性 下 還 原 二 硫 鍵形 成 巰 基 的 方 法 ， 將 氧 化 物 雜 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化 為 卡 托 普 利 。 NOHS COOHN O S S NO COOHHOOC ZnH2SO4 Thank You！