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1、惡 性 黑 色 素 瘤江 蘇 省 腫 瘤 醫(yī) 院 放 療 科黃 克 偉 惡 性 黑 色 素 瘤皮 膚 惡 性 黑 色 素 瘤粘 膜 惡 性 黑 色 素 瘤眼 部 惡 性 黑 色 素 瘤 皮 膚 惡 性 黑 色 素 瘤 一 。 皮 膚 的 結(jié) 構(gòu) 表 皮 ： 基 底 層 （ 黑 色 素 細 胞 ） 棘 層 ； 顆 粒 層 ； 透 明 層 真 皮 ： 乳 頭 層 ； 網(wǎng) 織 層 皮 下 組 織 ： （ 一 般 不 認 為 是 皮 膚 的 組 成 部 分 ） 二 ： 臨 床 特 征 高 危 人 群 癥 狀 體 征 生 長 方 式 一 ） 黑 色 素 瘤 的 危 險 因 素 （ ） 直 徑 的 普 通

2、 痣 的 總 數(shù) 生 雀 斑 體 質(zhì) 直 徑 的 不 典 型 痣 的 數(shù) 量 嚴 重 的 水 皰 性 曬 斑 史 易 于 曬 傷 非 黑 色 素 性 皮 膚 癌 病 史 歲 期 間 在 戶 外 的 時 間 黑 色 素 瘤 的 危 險 因 素 （ ） 黑 色 素 瘤 家 族 史 發(fā) 育 不 良 痣 病 史 膚 色 白 皙 或 淺 膚 色 的 人 正 發(fā) 生 變 化 的 痣 光 化 性 色 斑 史 （ 二 ） 癥 狀 體 征 薄 惡 性 黑 色 素 瘤 薄 惡 性 黑 色 素 瘤 ： A： 皮 損 不 對 稱 B： 邊 界 不 規(guī) 則 C： 顏 色 混 雜 D： 直 徑 ， 且 皮 損 以 前 無

3、 變 化 早 期 診 斷 早 期 手 術(shù) 可 治 愈 薄 黑 色 素 瘤 的 臨 床 表 現(xiàn) 中 厚 惡 性 黑 色 素 瘤 色 澤 班 駁 表 面 凹 凸 不 平 周 邊 不 規(guī) 則 ， 有 切 跡 表 面 潰 瘍 中 厚 黑 色 素 瘤 的 臨 床 表 現(xiàn) （ 三 ） 生 長 方 式 淺 表 播 散 型 惡 性 黑 色 素 瘤 （ Superficial Spreading Melanoma ） 結(jié) 節(jié) 型 惡 性 黑 色 素 瘤 （ Nodular Melanoma ） 著 色 型 惡 性 黑 色 素 瘤 （ Lentigo Malanoma ） 肢 端 型 惡 性 黑 色 素 瘤 （

4、Acral lentiginous melanoma ） 青 春 期 后 的 任 何 年 齡 原 有 痣 惡 變 而 來 ， 典 型 表 現(xiàn) 棕 色 交 界 痣內(nèi) 出 現(xiàn) 色 素 沉 著 區(qū) 域 前 驅(qū) 病 變 經(jīng) 過 年 ， 有 數(shù) 月 的 生 長加 速 期 皮 損 外 觀 花 邊 樣 ， 常 有 退 行 性 變 化 ， 表現(xiàn) 為 色 素 缺 失 任 何 年 齡 均 可 發(fā) 病 ， 中 年 人 居 多 ， 男 性多 于 女 性 軀 干 和 頭 頸 部 常 見 正 常 皮 膚 發(fā) 病 ， 不 是 有 痣 惡 變 而 來 侵 襲 力 強 ， 帶 蒂 呈 息 肉 狀 或 菜 花 狀 的 侵襲 力

5、更 強 無 放 射 狀 生 長 期 。 皮 損 呈 藍 黑 色 ， 邊 界 不 連 續(xù) ， 周 遍 不 規(guī)則 為 無 色 素 型 歲 以 下 ， 女 性 老 年 高 加 索 人 頭 頸部 棕 色 曬 傷 性 皮 損 ， 扁 平 狀 ， 皮 損 擴 大 時有 明 顯 的 切 跡 沒 有 轉(zhuǎn) 移 的 傾 向 表 皮 和 真 皮 間 找 到 與 日 曬 有 關(guān) 的 變 化 是診 斷 的 標 準 老 年 黑 人 ， 亞 洲 人 ， 西 班 牙 人 顏 色 雜 亂 ， 邊 界 曲 折 常 見 潰 瘍 三 ： 黑 色 素 瘤 發(fā) 病 的 生 物 學 和遺 傳 學 （ 一 ） 黑 色 素 瘤 發(fā) 病 模 式

6、 （ 一 ） 黑 色 素 瘤 發(fā) 病 模 式 分 子 改 變 涉 及 二 類 基 因 ： （ 1） ： 抑 癌 基 因 ， 其 功 能 關(guān) 閉 ， 下 調(diào) 或 紊 亂 。 （ 2） ： 癌 基 因 ， 其 功 能 打 開 ， 上 調(diào) 或 紊 亂 。 A： 正 常 皮 膚 B： 曬 傷 的 皮 膚 C： 不 典 型 發(fā) 育 不 良 的 痣 D： 原 位 黑 色 素 瘤 EF： 原 發(fā) 性 侵 襲 性 惡 性 黑 色 素 瘤G： 侵 入 真 皮 層 黑 色 素 瘤 H： 轉(zhuǎn) 移 性 黑 色 素 瘤 （ 二 ） 惡 性 黑 色 素 瘤分 子 的 演 變 遺 傳 學 的 不 穩(wěn) 定 性 失 調(diào) 節(jié) 性

7、 增 生 浸 潤 潛 能 的 發(fā) 生 轉(zhuǎn) 移 潛 能 的 發(fā) 生 遺 傳 學 的 不 穩(wěn) 定 性 號 染 色 體 ： 區(qū) 一 個 或 多 個 抑 癌 基 因 與 散 發(fā) 性 或 家 族 性 黑 色 素 瘤相 關(guān) 號 染 色 體 ： 末 端 含 與 黑 色 素 易 感 性 及 發(fā) 展 相 關(guān) 的 抑 癌 基 因 ， 缺 失 發(fā) 生 與 病 變 的 晚 期 號 染 色 體 ： 長 臂 和 短 臂 的 缺 失 及 經(jīng) 常 性 丟 失 和 獲 得 缺 失 見 于 黑色 素 瘤 晚 期 號 染 色 體 ： 頻 繁 復 制 的 累 積 見 于 黑 色 素 瘤 晚 期 侵 襲 因 子 和 轉(zhuǎn) 移 因 子定

8、位 與 該 染 色 體 號 染 色 體 ： 非 典 型 痣 及 早 期 黑 色 素 瘤 病 變 中 的 染 色 體 重 排 常 涉 及 區(qū) 域 號 染 色 體 ： 轉(zhuǎn) 移 性 黑 色 素 瘤 號 染 色 體 變 異 的 發(fā) 生 率 ， 原 發(fā) 性 黑 色 素 瘤 染 色 體 ： 的 黑 色 素 瘤 有 染 色 體 的 丟 失 失 調(diào) 節(jié) 性 增 生 正 常 G0期 黑 色 素 細 胞 失 控 性 方 式 進 入 G1期 和 S期 ， 原 因 （ 1） G1/S轉(zhuǎn) 化 失 控 ； （ 2） 細 胞 周 期 調(diào) 節(jié) 蛋 白 有 缺 陷 。 UVR能 誘 導 黑 色 素 細 胞 增 生 并 能 損

9、傷 DNA， 它 有 助 于 基 因 突 變 的發(fā) 生 和 播 散 ， 最 后 染 色 體 丟 失 ， 細 胞 具 有 惡 性 特 征 和 突 變 激 勵 表型 。 P53抑 癌 基 因 ： （ 1） P53 過 度 表 達 僅 現(xiàn) 于 惡 性 病 變 。 （ 2） 原 發(fā) 性 和 轉(zhuǎn)移 性 惡 性 黑 色 素 瘤 中 ， P53過 度 表 達 的 細 胞 呈 灶 性 分 布 。 （ 3） 隨 病 變 發(fā)展 ， 表 現(xiàn) 灶 性 P53過 度 表 達 的 百 分 比 增 高 。 參 與 細 胞 周 期 阻 滯 及 凋 亡 的 其 他 基 因 有 WAF1和 Bcl-2。 浸 潤 潛 能 的 發(fā)

10、生 侵 襲 性 黑 色 素 瘤 細 胞 與 細 胞 外 基 質(zhì) （ ECM） 的 相 互 作用 。 侵 襲 性 黑 色 素 瘤 細 胞 與 可 溶 性 抑 制 因 子 的 相 互 作 用 。 黑 色 素 細 胞 產(chǎn) 生 的 細 胞 因 子 及 淋 巴 因 子 。 黑 色 素 瘤 中 酪 氨 酸 激 酶 （ PTK） 表 達 的 變 化 。 轉(zhuǎn) 移 潛 能 的 發(fā) 生 黑 色 素 誘 導 新 血 管 的 形 成 ： 血 管 生 長 因 子 包 括 血 管 內(nèi)皮 生 長 因 子 （ VEGR） ， TGF-1， TNF-， bFGF（ 酸性 成 纖 維 細 胞 生 長 因 子 ） 。 bFGF是

11、促 黑 色 素 瘤 增 生 的重 要 因 子 。 肥 大 細 胞 （ MC） 在 血 管 生 成 的 重 要 性 ： MC可 產(chǎn) 生bFGF 四 ： 流 行 病 學 日 曬 （ 既 接 觸 UVB射 線 ） 是 皮 膚 惡 性 黑色 素 瘤 的 主 要 原 因 。 澳 大 利 亞 的 昆 士 蘭 是 世 界 上 惡 性 黑 色 素瘤 發(fā) 病 率 最 高 的 地 區(qū) 。 中 國 人 只 有 0。8/100 000。 五 ： 分 期 法 一 ） TNM臨 床 分 期 法 (四 期 分 期 法 ） 二 ） 臨 床 分 期 法 (三 期 分 期 法 ） 一 ） ： TNM臨 床 分 期 中 概 念 B

12、reslow垂 直 腫 瘤 厚 度 ： 從 顆 粒 層 至 病 變 侵 襲 最 深區(qū) 域 的 厚 度 ， 若 病 變 有 潰 瘍 ， 則 測 量 從 潰 瘍 表 面 至 最 深 點 的 高 度 。 Clark腫 瘤 侵 襲 深 度 ： 腫 瘤 對 真 皮 層 及 皮 下 脂 肪 的 侵襲 深 度 ， 既 Clark - 度 。 （ 一 ） 1977年 UICC TNM臨 床 分 期 法 Stage 0 pTis N0 M0 Stage pT1-2 N0 M0 Stage pT3 N0 M0 stage pT4 N0 M0 pT1-4 N1-2 M0 Stage pT1-4 N1-2 M1 1：

13、 T分 類 pT1： 0.75mm Level pT2： 0.75-1.5mm Level pT3 ： 1.5-4.0mm Level pT4 ： 4.0mm/satellities Level 2： N分 類 N1： Regional 3cm N2： Regional3cm and/or in-transit metastasis 3： M分 類 M1： Distant Metastasis M1a： Matastasis in Skin or Subcutaneous tissue or Lymph Node（ s） beyond the regional lymph nodes M1b：

14、 Visceral metastasis （ 二 ） CMMR分 期 的 觀 點 1992年 ， CMMR（ The German Central Malignant Melanoma Registry） 對 于 T分 期 ， 獨 立 依 據(jù) Breslow垂 直 腫 瘤 厚 度 （ Breslow tumer thickness） 。 腫 瘤 厚 度 的 Cut off Values分 別 為 1.0mm， 2.0mm和 4.0mm 1994年 ， 德 語 系 國 家 采 用 此 分 期 。 2001年 ， 在 原 分 期 中 ， 加 入 了 潰 瘍 的 因 素 。 （ 三 ） ： 2001

15、年 AJCC對 TNM的 最 終 觀 點 1： T分 類 T1： 1.0mm a： 無 潰 瘍 和 浸 潤 / b： 潰 瘍 和 浸 / T2： 1.01-2.0mm a： 無 潰 瘍 b： 潰 瘍 T3： 2.01-4.0mm a： 無 潰 瘍 b： 潰 瘍 T4： 4.0mm a： 無 潰 瘍 b： 潰 瘍 2:N分 類 （ 1） N1： 1 node a： micrometastasis b： macrometastasis N2： 2-3 nodes a： micrometastasis b： macrometastasis c： in transit met（ s） /satelli

16、ities without metastasais node（ s） N3： 4 or more nodes， or matted nodes， or in transit met（ s）/satelliities with metastasais node（ s） 2： N分 類 （ 2） Micrometastatsis： Micrometastatsis are diagnosed after sentinel or elective lymphodenectomy。 Macrometastatsis： Macrometastases are defined as clinically

17、detectable nodal metastases confirmed by therapeutic lymphadenectomy or when nodal metastasis exhibits gross extracapsular extension。 3： M分 類 M1a： Distant skin， subcutaneous， or nodal mets LDH Normal M1b： Lung metastases Normal M1c： All other visceral metastases Normal Any distant metastasis Elevate

18、d 2001-AJCC TNM分 期 （ 1） Clinical Staging T N M o Tis No Mo A T1a No Mo B T1b No Mo T2a No Mo A T2b No Mo T3a No Mo B T3b No Mo T4a No Mo C T4b No Mo Any T N1 Mo N2 N3 AngT AngN AngM1 TNM分 期 的 小 結(jié) 1997年 AJCC T： 1。 垂 直 腫 瘤 厚 度 +侵 襲 深 度 。 2。 Cut off點 為 0.75mm， 1.5mm，4.0mm 3。 皮 下 浸 潤 ， 衛(wèi) 星 結(jié) 節(jié) 為 T4 N： 轉(zhuǎn)

19、 移 淋 巴 結(jié) 直 徑 M 2001年 AJCC T： 1。 垂 直 腫 瘤 厚 度 +浸 潤 深 度 +潰 瘍 。 2。 Cut off點 為 1.0mm， 2.0mm，4.0mm 3。 侵 襲 深 度 僅 在 T1期 有 意 義 。 N： 1： 轉(zhuǎn) 移 淋 巴 結(jié) 個 數(shù) 2： 鏡 下 和 大 體 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 3： 衛(wèi) 星 結(jié) 節(jié) ， 化 膿 淋 巴 結(jié) M： 皮 下 浸 潤 LDH 二 ） ： 臨 床 分 期 法 （ 三 分 期 法 ） 一 期 ： 無 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 1。 單 一 的 原 發(fā) 灶 2。 原 發(fā) 灶 伴 衛(wèi) 星 結(jié) 節(jié) 。 但 衛(wèi) 星 結(jié) 節(jié) 位 于

20、 距 原 發(fā)灶 5cm范 圍 以 內(nèi) 。 3。 原 發(fā) 灶 以 切 除 ， 但 在 其 5cm范 圍 以 內(nèi) 出 現(xiàn) 局部 復 發(fā) 灶 。 4。 距 原 發(fā) 灶 5cm以 外 的 轉(zhuǎn) 移 ， 但 尚 屬 于 區(qū) 域 淋巴 結(jié) 引 流 范 圍 內(nèi) 。 二 期 ： 伴 有 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 。 三 期 ： 伴 有 遠 處 轉(zhuǎn) 移 。 六 ： 惡 性 黑 色 素 瘤 的 預 后 因 素 一 ） ： AJCC - 期 預 后 因 素 二 ） ： AJCC 期 預 后 因 素 三 ） ： AJCC 期 預 后 因 素 一 ） ： AJCC - 期 預 后 因 素 腫 瘤 厚 度 侵 襲 深 度

21、 潰 瘍 確 診 時 處 于 妊 娠 期 與 轉(zhuǎn) 移 率 相 關(guān) ； 確 診后 五 年 內(nèi) 妊 娠 于 無 妊 娠 ， 無 病 生 存 時 間無 差 異 。 AJCC - 期 預 后 因 素 COX多 因 素 分 析 ： 主 要 因 素 ： 黑 色 素 瘤 厚 度 ； 潰 瘍 （ 有 或 無 ） ；解 剖 學 部 位 （ 上 肢 ， 下 肢 ， 軀 干 ， 頭 頸 部 ） 對 某 些 亞 群 患 者 的 生 存 有 影 響 ： 最 初 的 手 術(shù) 處理 方 法 （ 單 切 除 原 發(fā) 灶 或 原 發(fā) 灶 切 除 +選 擇 性淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） ； 病 理 學 分 期 （ , ,期 ）

22、； 侵 襲 層 次 ； 性 別 。 AJCC - 期 預 后 因 素 Cox Regression Analysis for 13， 581 Melanoma Patients withoutEvidence of Nodal or Distant Metastases Variable DF （ Wald） p Risk Ratio 95%CI Thickness 1 244 3 0 00001 1 558 1 473-1 647 Ulceration 1 189 5 0 00001 1 901 1 735-2 083 Age 1 45 6 0 00001 1 101 1 071-1 132

23、 Site 1 41 0 0 00001 1 338 1 224-1 463 Level 1 32 7 0 00001 1 214 1 136-1 297 Sex 1 15 1 0 001 0 836 0 764-0 915 Abbreviations ： DF， degrees of freedom； CI， Confidence interval。 Jouranal of Clinical Oncology， Vol19， No16， 2001： 3622-2634 AJCC - 期 預 后 因 素 167例 皮 膚 惡 性 黑 色 素 瘤 的 生 存 率 Cox-多 因 素 分 析 表

24、變 量 p 95%CI 性 別 年 齡 臨 床 分 期 4 60 0 875 16 709 0 032 0 350 0 000 0 231-0 936 0 892-1 381 1 971-6 884 解 剖 部 位 4 260 0 039 0 501-0 982 伴 痣 0 852 0 355 0 733-2 380 潰 瘍 4 213 0 040 1 035-4 368 潰 瘍 至 首 程 治 療 時 間 2 508 0 113 0 993-1 073 原 發(fā) 灶 手 術(shù) 方 式 1 349 0 245 0 576-1 152 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 手 術(shù) 方 式 1 847 0 174 0

25、915-1 635 化 療 方 案 0 097 0 756 0 740-1 245 化 療 周 期 3 201 0 074 0 709-1 016 放 療 1 234 0 267 0 64-5 018 免 疫 治 療 0 014 0 907 0 496-1 861 江 蘇 省 腫 瘤 醫(yī) 院 放 療 科 （ 待 發(fā) 表 ） AJCC - 期 預 后 因 素 :Cox Regression Analysis by tumor Thickness Category for Stages - Primary Melanoma Variable DF （ Wald） p Risk Ratio 95%C

26、I Thickness 1.00 (n=5,229) 1.253-1.680 Level 1 24.778 0 00001 1.451 1.469-2.924 Ulceration 1 17.239 0 00001 2.073 1.067-1.253 Age 1 12.563 0.0004 1.156 1.089-1.784 Site Sex 1 1 6.940 5.506 0.0084 0.0189 1.394 0.744 0.581-0.952 Thickness 1.01-2.00 (n=3,943) Ulceration 1 57.215 0 00001 1.965 1.650-2.3

27、41 Site 1 24.085 0 00001 1.567 1.310-1.876 Age 1 11.613 0.0007 1.101 1.042-1.164 Level Sex 1 1 6.656 2.668 0.0099 0.1024 1.211 0.861 1.047-1.400 0,719-1.030 Thickness 2.01-4.00 (n=2,959) Ulceration 1 62.291 4.00 (n=1,380) Ulceration 1 47.246 4.00 NS Level Level 44 44 50.8 Level 373 142 45.1 Level 15

28、9 48 52.2 Cancer.1995;75(10):2499-2506 AJCC - 期 預 后 因 素 Garbe C et al： 多 因 素 分 析 指 出 ： 高 危 險 部 位 ： back， breast（ thorax） ，upper arm， neck， scalp（ TANS regions） 低 危 險 部 位 ： lower trunk， thigh。 Lower leg， foot， lower arms hands， face。 Cancer 1995， 75（ 10） ： 2492-2498 二 ） ： AJCC 期 預 后 因 素 多 因 素 分 析 ： 腫

29、 瘤 厚 度 和 轉(zhuǎn) 移 淋巴 結(jié) 數(shù) 是 期 黑 色 素 瘤 的 預 后因 素 。 AJCC 期 預 后 因 素 Cox Regression Analysis for 4,750 Melanoma Patients Without Clinical Evidence of Nodal Metastases Whose Regional Lymph Nodes Were Pathologically Staged After sentinel or Elective Lymphodenectomy Variable DF （ Wald） p Risk Ratio 95%CI Nodal st

30、atus Thickness 1 1 100.69 81.85 0 00001 0 00001 2.239 1.583 1.913-2.621 1.433-1.749 Ulceration 1 78.83 0 00001 1.938 1.674-2.242 Site 1 27.86 0 00001 1.483 1.281-1.716 Age 1 14.25 0 0002 1.095 1.004-1.147 Sex 1 1.88 0.1705 0.900 0.774-1.064 Level 1 0.01 0.9082 01.007 0.896-1.131 Jouranal of Clinical

31、 Oncology， Vol19， No16， 2001： 3622-2634 AJCC 期 預 后 因 素 Cox Regression Analysis for 1,151 (Nodel Metastases) Patients Variable DF （ Wald） p Risk Ratio 95%CI No. of metastatic 1 57.616 0 00001 1.257 1,185-1.334 Tumor Burden 1 40.301 0 00001 1.792 1.497-2.146 Ulceration 1 23.282 4mm 局 部 復 發(fā) 1.3% 3.7% 6

32、.5% 1020% 潰 瘍 局 部 復 發(fā) （ -） 1.10% （ +） 6.67%（ p=0.001） *中 厚 度 （ 14mm） 黑 色 素 瘤 WLB標 準 切 緣 寬 度 為2cm ， 4mm 無 結(jié) 論 。 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 轉(zhuǎn) 移 的 問 題 ） 1： 過 路 轉(zhuǎn) 移 2： 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 過 路 轉(zhuǎn) 移 ） 概 念 ： 原 發(fā) 灶 病 變 與 第 一 站 區(qū) 域 淋 巴 結(jié)之 間 ， 可 能 由 進 入 淋 巴 管 的 黑 色 素 細 胞發(fā) 展 而 來 。 過 路 轉(zhuǎn) 移 可 源 于 較 深 的 淋 巴管 ，

33、但 常 見 的 是 皮 下 轉(zhuǎn) 移 和 皮 內(nèi) 轉(zhuǎn) 移（ 既 衛(wèi) 星 灶 ） 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ） 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 1： 髂 腹 股 溝 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 2： 腋 窩 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 3： 頸 部 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 4： 腮 腺 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) （ ELND） 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ） 1： 髂 腹 股 溝 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 : （ 1） 股 三 角 內(nèi) 的 股 淋 巴 結(jié) 髂 淋巴 結(jié) 及 閉 孔 淋 巴 結(jié) 。 Cloquet淋 巴 結(jié) （ 腹 股 溝 淋

34、 巴 結(jié) 鏈 的 最 上端 ， 股 靜 脈 內(nèi) 側(cè) ） （ +） ， 或 腹 股 溝 淺 表部 位 4個 以 上 陽 性 淋 巴 結(jié) 聯(lián) 合 清 掃 髂淋 巴 結(jié) 與 股 淋 巴 結(jié) 。 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ） （ 2） ： 并 發(fā) 癥 及 治 療 下 肢 水 腫 （ 26%） ； 疼 痛 （ 5%） ； 功 能缺 陷 （ 3%） 。 預 防 為 主 ， 加 強 功 能 鍛 煉 。 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ） 2： 腋 窩 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 （ 1） ： 切 除 包 括 胸 小 肌 內(nèi) 側(cè) 第 三 級 淋 巴結(jié) 在

35、內(nèi) 的 全 部 淋 巴 結(jié) 。 （ 2） ： 并 發(fā) 癥 及 治 療 ： 血 腫 （ 27%） ，神 經(jīng) 功 能 障 礙 或 疼 痛 （ 22%） 。 治 療 同下 肢 水 腫 。 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ） 3： 頸 部 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 （ 1） 頭 頸 部 原 發(fā) 黑 色 素 瘤 的 淋 巴 引 流 區(qū) ，術(shù) 前 需 做 淋 巴 閃 爍 照 相 術(shù) 確 定 淋 巴 區(qū) 域可 能 發(fā) 生 轉(zhuǎn) 移 。 臨 床 推 斷 與 淋 巴 閃 爍 照相 術(shù) 有 3050%的 差 異 率 。 （ 2） 套 用 皮 膚 鱗 癌 行 改 良 清 掃 術(shù) 。 二 ） ：

36、手 術(shù) 治 療 （ 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ） 4： 腮 腺 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 （ 1） 腮 腺 外 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 ： 耳 前 淋 巴 結(jié) 腮 腺 尾 部 淋 巴 結(jié) 。 腮 腺 內(nèi) 轉(zhuǎn) 移 ： 腮 腺 實 質(zhì) ， 常 位 于 第七 對 顱 神 經(jīng) 表 面 。 （ 2） 行 腮 腺 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) +改 良 （ 或 舌骨 上 ） 頸 部 清 掃 術(shù) 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) （ 1） 兩 個 問 題 （ 2） 病 例 選 擇 a： 預 后 因 素 b： 確 定 轉(zhuǎn) 移 危 險 的 淋 巴 結(jié)

37、區(qū) 域 c： ELND臨 床 結(jié) 果 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） 1： 兩 個 問 題 （ 1） 是 否 能 準 確 地 確 認 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) 鏡 下轉(zhuǎn) 移 危 險 度 很 高 ， 同 時 隱 性 全 身 轉(zhuǎn) 移 危險 度 很 低 的 患 者 。 （ 2） 行 立 即 或 延 期 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） 2： 病 例 的 選 擇 a:預 后 因 素 (1) 腫 瘤 厚 度 腫 瘤 局 部 或 隱 性 轉(zhuǎn) 移的 量 化 指 標 。 (2) 潰 瘍 二 ） ： 手

38、術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） 2： 病 例 的 選 擇 b： 確 定 轉(zhuǎn) 移 危 險 的 淋 巴 結(jié) 區(qū) 域 (1)： 術(shù) 前 淋 巴 閃 爍 造 相 術(shù) 確 定 SLN (2)： 術(shù) 中 活 體 藍 染 淋 巴 造 影 定 位 SLN (3): 逆 轉(zhuǎn) 錄 聚 合 酶 鏈 反 應 （ RT-PCR） 和 雙 輪 PCR (4)： Sappey線 ! a+b:準 確 率 92-96% 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） (1)： 術(shù) 前 淋 巴 閃 爍 造 相 術(shù) 確 定 SLN 將 放 射 性 藥 物 （ 锝 標 記 血 清 蛋

39、白 或 硫 蝕 物 ） 注 入 原發(fā) 灶 部 位 ， 通 過 淋 巴 通 道 ， 從 原 發(fā) 灶 到 區(qū) 域 淋 巴 結(jié) ，尤 其 SLN， 然 后 標 記 在 皮 膚 。 該 方 法 由 Morton et al， 1977年 介 紹 。 原 發(fā) 灶 周 圍 注 入 放 射 性 膠 體 ， 10分 鐘 后 圖 像 顯 示 過 路 淋巴 結(jié) 和 SLN 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） (2)： 術(shù) 中 活 體 藍 染 淋 巴 造 影 定 位 SLN（ 哨 淋 巴 結(jié) 成 像術(shù) ） 藍 染 溶 液 注 入 原 發(fā) 黑 色 素 瘤 的 真 皮 內(nèi) ， 在 淋

40、 巴 閃 爍 照相 術(shù) 顯 著 的 部 位 ， 染 色 一 個 或 多 個 SLN， 切 除 SLN做腫 瘤 細 胞 檢 查 。 注 意 事 項 ： 1： 藍 染 注 入 真 皮 層 內(nèi) ， 保 護 深 層 淋 巴 管 2： 每 15-20min注 入 藍 染 ， 阻 止 顏 色 丟 失 。 3： WLB損 壞 淋 巴 通 道 ， 哨 淋 巴 結(jié) 成 像 術(shù) 有 限 。 *： a和 b超 過 本 底 3倍 須 活 檢 。 用 活 體 藍 染 料 及 放 射 性 膠 體 注 入 到 原 發(fā) 灶 病 變 部 位 ， 作 術(shù) 中 淋 巴 造影 定 位 及 SLN活 檢 。 （ 白 箭 頭 為 淋 巴

41、 管 ， 黑 箭 頭 為 SLN） 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） (3): 逆 轉(zhuǎn) 錄 聚 合 酶 鏈 反 應 （ RT-PCR） 和 雙 輪 PCR 該 技 術(shù) 檢 驗 SLN和 血 液 轉(zhuǎn) 移 的 高 精 確 高 敏 感 方 法 ： 1： SLN： （ 1） 常 規(guī) HE （ 2） 免 疫 組 化 ： S-100， HMB-45， 黑 色 素 瘤 抗 原 ： GD3神 經(jīng) 節(jié) 苷 脂 ， 250-kd表 面 糖 蛋 白 。 （ 3） RT-PCR或 雙 輪 PCR： 酪 氨 酸 酶 ， P97， MAGE-3，MUC18 二 ） ： 手 術(shù) 治 療

42、 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） （ 3） RT-PCR或 雙 輪 PCR 四 種 標 記 物 對 黑 色 素 瘤 細 胞 選 擇 性 表 達 。 PCR Analysis of Melanoma Marker Genes Marker Gene Melanoma Cell Lines PBL Sample Tyrosinase 9/10 0/39 P97 10/10 0/39 MAGE-3 8/10 0/39 MUCI18 10/10 2/39 Seminars in Oncology 1997,24(1);suppl 4 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié)

43、清 掃 術(shù) ） （ 3） RT-PCR或 雙 輪 PCR 2： 血 液 中 的 應 用 （ 1） 標 記 物 表 達 與 臨 床 分 期 （ p=0.0029） 和 疾 病 進 展（ p=0.05） 有 顯 著 性 。 （ 2） 多 標 記 物 評 估 較 酪 氨 酸 酶 的 單 標 記 物 有 顯 著 性（ p=0.01） 。 （ 3） MUC18 73%； Tyrosinase 59%； p97 56%；MAGE-3 10% 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） （ 3） RT-PCR或 雙 輪 PCR Correlation Between Number

44、 of PCR Markers and Disease Stage NO . of Positive Markers (NO. of Patients)AJCC Stage 0 1 2 3 4 Total Patients 3 0 1 2 0 6 1 6 2 2 0 11 5 6 18 7 0 36 3 15 21 20 7 66 Total 12 27 42 31 7 119 Seminars in Oncology 1997,24(1);suppl 4 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） (4)： Sappey線 a:Sappey線 位 于 臍 至 背

45、部 的 L2之 間 。 體 中 線 周 圍 2.5cm及 Sappey線 周 圍 2.5cm范 圍 內(nèi) 的 淋 巴 引 流 分 界 區(qū) 域 ， 位于 分 界 區(qū) 域 內(nèi) 黑 色 素 呈 雙 向 引 流 。 b:淋 巴 閃 爍 造 相 術(shù) （ 體 內(nèi) 動 力 學 試 驗 ） 顯 示 ， 雙 向 引流 區(qū) 明 顯 擴 大 ， 位 于 中 線 或 Sappey線 10cm以 外 的 黑 色素 可 見 明 確 的 淋 巴 引 流 路 線 。 c:頭 頸 部 淋 巴 引 流 途 徑 無 法 判 斷 。 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) )皮 膚 淋 巴 引 流 途 徑

46、的 Sappey經(jīng) 典 解 剖 圖 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ）淋 巴 閃 爍 照 相 術(shù) 顯 示 的 模 糊 的 皮 膚 淋 巴 引 流 的 分 界 區(qū) 域 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） c： ELND臨 床 結(jié) 果 1： 四 項 隨 機 研 究 結(jié) 果 ： （ 1） 60歲 以 下 。 （ 2） 中 厚 黑 色 素 瘤 ， 特 別 是 厚 度 1.012.0mm。 （ 3） 潰 瘍 。 行 即 時 ELND 二 ） ： 手 術(shù) 治 療 （ 選 擇 性 淋 巴 結(jié) 清 掃 術(shù) ） 2： 腫 瘤 厚 度 4.0

47、0mm， 行 ELND無 意 義 。 （ 1） ： 10-生 存 率 20-30% （ 2） ： 淋 巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 伴 遠 處 轉(zhuǎn) 移 。 三 ） ： 放 射 治 療 1： 放 療 的 適 應 癥 術(shù) 后 放 療 ,單 純 性 放 療 。 2： 分 割 劑 量 三 ） ： 放 射 治 療 (姑 息 性 放 療 ) Seegenschmiedt MH et al： 1999年 回 顧 性分 析 ： 1977-1995年 ， 121例 放 射 治 療 。 療 效 ： CR CR+PR UICC B （ 11例 ） 64%（ 7/11） 100%（ 11/11） UICC （ 57例 ） 44%

48、（ 25/57） 77%（ 44/57） UICC （ 53例 ） 17%（ 9/53） 49%（ 26/53） 多 因 素 分 析 ： 影 響 CR和 生 存 的 因 素 有 分 期 ， 部 位 ， 放 療 劑 量 。 三 ） ： 放 射 治 療 (姑 息 性 放 療 ) Corry J et al： 1999年 回 顧 性 分 析 1985-1995年 ， 接 受 放 射 治 療 113例 分 為 兩 組 ： 輔 助 組 （ adjvant group； 淋 巴 結(jié) 術(shù)后 無 大 體 殘 留 ） 42例 。 26%無 病 生 存 ； 74%復 發(fā) （ 淋 巴結(jié) 復 發(fā) 26%； 52%遠

49、處 轉(zhuǎn) 移 ； 2%淋 巴 結(jié) 淋 巴 結(jié) 復 發(fā) +遠處 轉(zhuǎn) 移 ） 姑 息 組 （ palliative group； 無 手 術(shù) 8例 ， 大 體 殘 留 63例 ） 71例 。 CR 23%（ 16/71例 ） ； 68%癥 狀 改 善 。 三 ） ： 放 射 治 療 Ang等 ： 224例 ， 三 組 1組 （ 118例 ） ： 腫 瘤 厚 度 15mm或 Clark ， 度 ， N0 WLE+瘤 床 RT+兩 極 淋 巴 引 流 區(qū) RT。 5-局 控 86%， 5-預 期 生存 率 63%。 2組 （ 30例 ） ： N1-3， 術(shù) 后 放 療 。 5-局 控 92%， 5-生

50、存 率 41%。 生存 與 淋 巴 結(jié) （ +） 數(shù) 量 成 反 比 。 3組 （ 67例 ） ： 區(qū) 域 或 局 部 復 發(fā) +M0 RT； 5-局 控 88%， 5-生 存 率45%。 RTOG 正 進 行 一 項 前 瞻 性 隨 機 性 研 究 術(shù) 后 放 療的 作 用 。 三 ） ： 放 射 治 療 （ 分 割 劑 量 ）大 分 割 ?常 規(guī) 分 割 ? Best response by tumer site and treatment arm(RTOG 83-05) 5cm 4x8.0 Gy 20 x2.5 Gy 5cm 4x8.0 Gy 20 x2.5 Gy All 4x8.0 G

51、y Sites 20 x2.5 Gy total Best responsee Complete 33.3% 28.6% 17.1% 19.4% 24.2% 23.4% 23.8% Partial 18.0% 28.6% 48.6% 38.9% 35.5% 34.4% 34.9% No change 33.3% 39.3% 34.3% 38.9% 33.9% 39.1% 36.5% Progression 14.8% 3.6% 2.8% 6.5% 3.1% 4.8% Total 27 28 35 36 62 64 126 CR+PR rate 0.52 0.57 0.66 0.58 0.60

52、0.58 NS Int j Radiation oncolongy Biol. Phys 1990,20;429-432 三 ） ： 放 射 治 療 （ 分 割 劑 量 ） RTOG83-05： 大 分 割 與 常 規(guī) 分 割 無 差 異 。 三 ） ： 放 射 治 療 （ 分 割 劑 量 ） 三 ） ： 放 射 治 療 （ 分 割 劑 量 ） Bentzen et al： 121/239例 復 發(fā) 或 轉(zhuǎn) 移 惡 黑 （ 1） ： / 是 0.57（ 95%CI： -1.07-2.5Gy） （ 2） ： 標 準 分 割 中 ， 晚 反 應 組 織 / （ 1.8） 較 腫 瘤組 織 低 ，

53、但 使 用 / 接 近 10。 （ 3） ： 劑 量 效 應 內(nèi) ， 受 腫 瘤 大 小 的 影 響 ， 其 它 影 響 因素 有 腫 瘤 乏 氧 ， p16DNA等 位 基 因 的 丟 失 ， 功 能 卻 失 ，細 胞 膜 神 經(jīng) 節(jié) 甙 脂 的 下 降 。 四 ） ： 化 學 治 療 對 高 危 期 ， 期 ， 期 行 化 療 。 四 組 聯(lián) 合 方 案 ： 方 案 一 ： 達 卡 巴 嗪 /順 鉑 /長 春 堿 類 （ 1種 ） ， 有 效 率 32%。 如 ： CVD方 案 。 順 鉑 20mg/m2； d1-5；長 春 花 堿 1.6mg/m2， d1-5； 達 卡 巴 嗪800mg

54、/m2， d1。 四 ） ： 化 學 治 療 方 案 二 （ 化 療 與 激 素 治 療 ） ： 順 鉑 25mg/m2， 達 卡 巴 嗪 220mg/m2，d1， 3； /4W。 BCNU150mg/m2/8W； 他莫 西 芬 10mg， po， Bid， 全 程 。 有 效 率 2046% 四 ） ： 化 學 治 療 方 案 三 （ 化 療 +IFN- 2） 平 均 總 有 效 率 27%， ECOG認 為 達 卡 巴嗪 +他 莫 西 芬 或 達 卡 巴 嗪 +IFN- 2無 效 。 四 ） ： 化 學 治 療 方 案 四 （ 生 物 化 學 療 法 ） 見 生 物 治 療 。 五 ） ：

55、 生 物 治 療 IFN- （ IFN- 2b） IL-2 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- 2b） IFN- 2b （ ECOG E1684） 入 組 條 件 ： T4N0M0； TcN0Np1M0； TcN0M0； TxrN1M recurrent， 隨 機 分 組 。 方 案 ： 輔 助 治 療 組 ： 第 一 月 IFN- 2b 20MU/m2。 （ D。iv） ， 5次 /周 x4W； IFN- 10MU/m2， 皮 下 注 射 ， 3次/周 x11月 。 對 照 組 ： 觀 察 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- 2b ） 療 效 ； 輔 助 治 療 組 對 照

56、組 p 中 位 總 體 生 存 率 3.82y 2.78y 5-生 存 率 46% 37% 0.0023 毒 副 作 用 ： 78%有 3級 或 3級 以 上 的 毒 性 。 37%在 誘 導 期減 量 ， 36%在 維 持 期 減 量 。 結(jié) 論 ： 高 劑 量 IFN- 2b 是 治 療 高 危 復 發(fā) 黑 色 素瘤 患 者 的 方 法 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- ） 適 應 癥 ： 轉(zhuǎn) 移 黑 色 素 瘤 方 案 ： A： IFN- （ 單 一 給 藥 ） （ 1） ： 平 均 反 應 率 15%（ 范 圍 6%-27%） 。 （ 2） ： 10-50MIU/day每

57、日 給 藥 或 每 周 三 次 比 間歇 給 藥 好 。 （ 3） 治 療 后 一 段 時 間 才 顯 出 療 效 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- ） rIFN- +單 藥 化 療 Randomized Trials Comparing DTIC Alone With Interferon Alfa Plus DTIC Study Regimen No Patient s Response Rate(%) Response Duration(mo ) Falkson et al, 1991 DTIC 200mg/m2+rIFN- 15/10MIU/m2/d,TIW 30 53 8

58、.9 DTIC 200mg/m2 31 20 2.5 Thomson et al 1993 DTIC 200/800mg/m2+rIFN- 3/9MIU/m2/d,TIW 87 21 8.4 DTIC 800mg/m2 83 17 9.4 Bajetta et al, 1994 DTIC 800mg/m2+rIFN- 9MIU/d, DTIC 800mg/m2+rIFN- 3MIU/d,TIW 76 84 28 23 8.4 5.5 DTIC 800mg/m2 82 20 2.6 Falkson et al 1996 DTIC 200mg/m2+rIFN- 15/10MIU/m2/d,TIW

59、65 21 2.6 DTIC 200mg/m2 67 12 2.6 NS 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- ） rIFN- +聯(lián) 合 化 療 Interferon Alfa in Combination With Multiagent Chemotherapy Study Chemother apy Regimen No. patient s Response Rate(%) Pyrhonen et al ,1992 BOLD 45 62 Hahka-K et al,1995 BOLD 37 68 Vuoristo et al ,1995 BOLD 48 33 Stark et al,

60、1993 Dartmouth 34 26 Shultz et al ,1993 Dartmouth 22 32 Keilholt et al ,1994 Dartmouth 27 55 Legha et al ,1993 CVD 36 47 BOLD:bleomycin, vincristine, lomustine,and dacarbazine; Dartmouth: dacarbazine, cisplatin, Carmustine,tamoxifen; CVD:cisplatin, Vinblastine,and dacarbazine 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- ）

61、rIFN- +聯(lián) 合 化 療 +Tamoxifen 1： 臨 床 未 見 有 益 處 。 2： 增 加 脊 髓 毒 性 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ IFN- ） rIFN- +rIL-2+聯(lián) 合 化 療 Interleukin-2 and Interferon Alfa Plus Multiagent Chemotherapy in Metastatic Melanoma stady Regimen:rIL-2 and rIFN- plus No patient s CR PR Objective Response (%) Legha et al, 1996 CVD 62 13 23

62、58 Richards et al 1992 Dartmouth 74 11 30 55 Khayat et al , 1993 Cisplation 39 5 16 54 Seminars in Oncology 1997,24(1);suppl 4 五 ） ： 生 物 治 療 （ rIL-2） （ 一 ） ： rIL-2在 體 外 的 免 疫 生 物 學 和 系統(tǒng) 效 應 。 （ 二 ） ： 預 見 rIL-2在 人 體 的 生 物 應 答 。 （ 三 ） ： rIL-2基 礎(chǔ) 治 療 的 臨 床 研 究 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ rIL-2） （ 一 ） ： rIL-2在 體

63、外 的 免 疫 生 物 學 和 系統(tǒng) 效 應 1： rIL-2受 體 的 和 鏈 （ 特 別 是 混 合 型 rIL-2） 與 人黑 色 素 瘤 細 胞 呈 線 性 表 達 。 2： 體 內(nèi) 和 體 外 一 樣 ， rIL-2激 活 CTLs， NK， LAK。 3： 激 活 效 應 細 胞 。 如 單 核 細 胞 和 T-細 胞 誘 導 的 細 胞 系 ；腫 瘤 凋 亡 因 子 （ TNF- ） ； GM-CSF； IFN- 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ rIL-2） （ 二 ） ： 預 見 rIL-2在 人 體 的 生 物 應 答 。 CTLs的 抗 腫 瘤 活 性 作 為 介 質(zhì)

64、， HLA嚴 格 識 別 黑 色 素瘤 抗 原 ， HLA的 表 型 影 響 rIL-2誘 導 抗 腫 瘤 反 應 。 NCI分 析 71例 黑 色 素 瘤 患 者 ： （ 1） HLA-A11有 反 應 Vs無 反 應 有 顯 著 性 （ 40.5% Vs 20.5%， p0.01） 。 （ 2） HLA-DR4等 位 基 因 ： 有 表 達 降 低 了 對 rIL-2的 耐受 性 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ rIL-2） 三 ） ： rIL-2基 礎(chǔ) 治 療 的 臨 床 研 究 rIL-2和 控 制 轉(zhuǎn) 移 有 劑 量 -效 應 關(guān) 系 ， 最 大 腫 瘤 效 應 發(fā) 生在 對 r

65、IL-2最 大 耐 受 量 （ MTD） （ 1） 靜 脈 泵 用 法 。 （ 2） 持 續(xù) 靜 脈 灌 注 。 （ 3） rIL-2基 礎(chǔ) 治 療 +LAK的 作 用 。 （ 4） rIL-2基 礎(chǔ) 治 療 +TILs的 作 用 。 （ 5） 小 結(jié) 。 五 ） ： 生 物 治 療 （ rIL-2） （ 1） 靜 脈 泵 用 法 。 CR包 括 垂 直 轉(zhuǎn) 移 的 部 位 。 毒 性 ： 能 力 缺 失 綜 合 征 ， 腎 功 能 不 全 。 有 治 療相 關(guān) 性 死 亡 。 Results of studies Using High-Dose Boius Infusion rIL-2 Wi

66、th or Without Coadministration of LAK Cells in Patients With Malignant Melanoma Investigator rIL-2 dose RIL- 2schedule n CR PR PR+CR (%) Hersh et al 0.01 to 14 x106 U /m Day1,3,5, every WK 26 0 3 12 Parkinson et al 600,000 IU/kg TIDx5d, Every 15d 46 2 8 22 Whiteheadet al 36-60 x106 IU/m Day1,3,5, every WK 42 0 4 10 Sparano et al 6x106 U/m TIDx5d, Every 15d 44 0 2 5 Demchak etal 600,000 IU/kg TIDx5d, Every 15d 27 0 4 26 Rosenberg et al 720,000 IU/kg TIDx5d, Every 15d 134 93 14 17 Seminars in Onco