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1、抗 菌 藥 物 的 合 理 使 用 抗 感 染 藥 物 發(fā) 展 簡 史1929 Alexander Fleming 發(fā) 現(xiàn) 青 霉 素1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分 離 獲 得 青 霉 素 ， 用 于 動 物 試 驗 。1942 青 霉 素 首 次 用 于 救 治 戰(zhàn) 傷 患 者 ， 拯 救 了 許 多 人 的生 命 1950s 大 量 抗 生 素 用 于 臨 床 。 A poster from World War I I , dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and repr

2、esenting the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war. 這 些 也 只 是 冰 山 一 角 抗 生 素 是 臨 床 上 應(yīng) 用 最 廣 和 最 重 要 的 一 類藥 物 。 抗 生 素 的 問 世 和 臨 床 應(yīng) 用 給 人 們 帶來 了 福 音 。 而 濫 用 抗 生 素 給 人 們 的 健 康 帶來 危 害 。 據(jù) 統(tǒng) 計 ， 我 國 每 年 有 8萬 人 直 接 或 間 接 死 于濫 用 抗 生 素 。 我 國 7歲 以 下 兒 童 因 為 不 合 理使

3、用 抗 生 素 造 成 耳 聾 的 數(shù) 量 多 達(dá) 30萬 人 ，占 總 體 聾 啞 兒 童 的 30% 40%， 而 一 些 發(fā)達(dá) 國 家 只 有 0.9%。 濫 用 抗 生 素 所 致 細(xì) 菌 耐 藥 嚴(yán) 重 在 住 院 的 感 染 病 患 者 中 ， 耐 藥 菌 感 染 的 病死 率 為 11.7%， 普 通 感 染 的 病 死 率 只 有5.4%。 我 國 已 成 為 世 界 上 濫 用 抗 生 素 問 題 最 嚴(yán) 重的 國 家 之 一 。 我 國 抗 菌 藥 物 的 使 用 特 點(diǎn) 品 種 多 用 量 大 級 別 高 耐 藥 率 高 抗 生 素 應(yīng) 用 現(xiàn) 狀應(yīng) 用 范 圍 應(yīng) 用

4、類 型 有 疑 問 的 應(yīng) 用人 類 用 (50%) 綜 合 醫(yī) 院 20% 20%-50%不 需 要 社 區(qū) 80%農(nóng) 業(yè) 用 (50%) 治 療 性 20% 40%-80%高 度 懷 疑 預(yù) 防 或 促 生 長 80% 誤 區(qū) ： 抗 生 素 對 一 切 感 染 都 有 效 許 多 患 者 認(rèn) 為 病 毒 性 呼 吸 道 感 染 患 者 服 用阿 莫 西 林 之 后 病 情 好 轉(zhuǎn) 。 這 通 常 是 疾 病 自然 過 程 的 結(jié) 果 ， 而 不 是 阿 莫 西 林 的 效 果 。 母 親 覺 得 孩 子 服 用 抗 生 素 更 安 全 有 效 。 盡 管 臨 床 試 驗 顯 示 抗 生

5、素 無 預(yù) 防 價 值 ， 但醫(yī) 生 和 患 者 選 擇 抗 生 素 以 預(yù) 防 可 能 的 繼 發(fā)性 感 染 。 患 者 常 常 自 行 服 用 抗 生 素 。 大 量 使 用 抗 生 素 的 后 果 資 源 浪 費(fèi) 患 者 的 健 康 受 影 響 輸 出 耐 藥 菌 株 耐 藥 菌 的 變 遷19201960年 G+菌 葡 萄 球 菌19601970年 G-菌 銅 綠 假 單 胞 等70年 代 末 今 G+， G-菌 MRSA 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 VRE 耐 萬 古 霉 素 腸 球 菌 PRP 耐 青 霉 素 肺 炎 鏈 球 菌 ES Ls 超 廣 譜 -內(nèi) 酰 胺 酶 （

6、 G-） AmpC I型 -內(nèi) 酰 胺 酶 （ G-） NDM-1 金 屬 -內(nèi) 酰 胺 酶 1 舉 例 ： 肺 部 感 染 治 療 面 臨 耐 藥 菌 的 挑 戰(zhàn) 現(xiàn) 狀 在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1 我國，“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高 2檢出率(%) 產(chǎn)ESL大腸埃希菌 MRSA產(chǎn)ESL肺炎克雷伯菌屬 不動桿菌屬* 銅綠假單胞菌* 耐萬古霉素屎腸球菌*在G -菌中的檢出率 “ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3 1. Rice L et al. The Journal of Infect

7、ious Diseases 2008; 197:1079812.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-3293. oucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112新 藥數(shù)量 1983-1987 1988-1992 1993-1997 1998-2002 2003-200710 2011年 世 界 衛(wèi) 生 日 主 題 ：“ 控 制 抗 菌 素 耐 藥 性 ： 今 天 不 采取 行 動 ， 明 天 就 無 藥 可 用 ” 合 理 使 用 抗 生 素 的 原 則1、 認(rèn) 識 抗 生 素 ， 選 對 抗 生 素

8、；2、 經(jīng) 驗 治 療 與 藥 敏 檢 查 相 結(jié) 合 ， 患 者 全 身 情況 與 適 宜 抗 生 素 相 結(jié) 合 ， 盡 早 實(shí) 現(xiàn) 目 標(biāo) 用 藥 ；3、 根 據(jù) PK/PD制 定 合 理 用 藥 方 案 ；4、 針 對 患 者 特 殊 病 理 情 況 謹(jǐn) 慎 用 藥 ， 密 切 觀察 /及 時 處 理 抗 生 素 的 不 良 反 應(yīng) 。 人 體細(xì) 菌 抗 菌 藥 物吸 收 分 布 代 謝 排 泄不 良 反 應(yīng)耐 藥抗 菌 作 用 吞噬免疫感染人 體 、 抗 菌 藥 物 和 細(xì) 菌 的 相 互 關(guān) 系 臨 床 常 用 的 幾 類 抗 生 素 抗 生 素 的 作 用 機(jī) 制1、 阻 斷 細(xì)

9、 胞 壁 的 合 成2、 阻 制 核 糖 體 蛋 白 的 合 成3、 損 傷 細(xì) 胞 膜 影 響 通 透 性4、 影 響 葉 酸 代 謝5、 阻 斷 DNA、 RNA的 合 成 -內(nèi) 酰 胺 類 （ -lactam） 抗 生 素青 霉 素 類頭 孢 菌 素 類非 典 型 -內(nèi) 酰 胺 類 -內(nèi) 酰 胺 類為 什 么 稱 其 為 內(nèi) 酰 胺 類 抗 生 素 ？ 因 為 青 霉 素 類 和 頭 孢 菌 素 類 均 有 相 同 的 內(nèi) 酰 胺 環(huán) ， 可 被 內(nèi) 酰 胺 酶 水 解 而 失 效 。 這類 抗 生 素 的 作 用 是 抑 制 細(xì) 胞 壁 的 合 成 。 青 霉 素 類 青 霉 素 G

10、半 合 成 青 霉 素 類 半 合 成 耐 酶 青 霉 素 半 合 成 廣 譜 青 霉 素 復(fù) 合 青 霉 素 青 霉 素 G 主 要 使 用 在 鏈 球 菌 、 腦 膜 炎 雙 球 菌 、 螺 旋 體、 梭 狀 芽 孢 桿 菌 等 的 感 染 ， 葡 萄 球 菌 及 許多 革 蘭 陰 性 菌 如 大 腸 桿 菌 等 大 多 耐 藥 半 合 成 青 霉 素 類 半 合 成 耐 酶 青 霉 素 ： 主 要 使 用 于 產(chǎn) 青 霉 素 酶 的葡 萄 球 菌 感 染 ， 主 要 品 種 有 苯 唑 西 林 、 氯 唑 西林 、 雙 氯 西 林 、 氟 氯 西 林 ， 成 人 每 日 2-4g。 甲氧

11、 西 林 主 要 用 于 實(shí) 驗 室 檢 測 耐 甲 氧 西 林 金 葡 菌（ MRSA） 半 合 成 廣 譜 青 霉 素 ： 因 對 各 種 -內(nèi) 酰 胺酶 的 穩(wěn) 定 性 差 ， 臨 床 使 用 逐 漸 減 少 阿 莫 西 林 ： 抗 菌 譜 與 氨 芐 西 林 相 似 ， 抗 菌活 性 是 氨 芐 西 林 的 2倍 ， 主 要 用 于 呼 吸 道 、泌 尿 道 及 皮 膚 軟 組 織 感 染 。 哌 拉 西 林 ： 對 綠 膿 桿 菌 、 肺 炎 克 雷 白 菌 等革 蘭 陰 性 菌 的 抗 菌 活 性 相 對 較 強(qiáng) ， 主 要 用 于臨 床 輕 、 中 度 感 染 ， 劑 量 8-1

12、6g/天 。 替 卡 西 林 ： 對 綠 膿 桿 菌 作 用 較 好 ， 對 其 它 G-菌 作用 強(qiáng) 于 阿 莫 西 林 。 阿 洛 西 林 ： 對 G+， G-及 部 分 厭 氧 菌 均 有 良 好 抗 菌活 性 ， 尤 其 對 綠 膿 桿 菌 有 明 顯 療 效 ， 成 人 每 日 4-6g。 美 洛 西 林 ： 抗 菌 譜 與 阿 洛 西 林 相 似 ， 對 綠 膿 桿 菌抗 菌 活 性 較 強(qiáng) ， 常 用 于 需 氧 及 厭 氧 菌 混 合 感 染 的腹 腔 和 婦 科 感 染 ， 成 人 每 日 2-4g。 復(fù) 合 青 霉 素半 合 成 廣 譜 青 霉 素 加 上 一 種 -內(nèi) 酰

13、 胺 酶抑 制 劑哌 拉 西 林 他 咗 巴 坦 （ 特 治 星 ） 各 代 頭 孢 菌 素 特 點(diǎn)G+菌 G-菌 綠 膿 腎 毒 性 酶 穩(wěn) 定一 代 + + + +二 代 + + + +三 代 + + +/+ +四 代 + + + + 頭 孢 菌 素 類Cephalosporins 第 一 代 頭 孢 菌 素特 點(diǎn) 對 G+（ 除 腸 球 菌 、 MRSA外 ） 有 良 好 抗 菌 作 用 ； 對 G-作 用 較 差 ， 少 數(shù) 大 腸 、 肺 桿 、 等 有 活 性對 -內(nèi) 酰 胺 酶 不 穩(wěn) 定血 半 衰 期 大 多 較 短 ， 不 易 進(jìn) CSF對 腎 臟 有 一 定 毒 性品 種

14、頭 孢 噻 吩 、 頭 孢 氨 芐 、 頭 孢 唑 林 、 頭 孢 拉 啶頭 孢 烯 第 一 代 頭 孢 菌 素 適 應(yīng) 證頭 孢 唑 啉 同 頭 孢 噻 吩 ， 血 濃 度 高 ， 半 衰 期 略 長 ，對 酶 穩(wěn) 定 性 較 噻 吩 高 ， 可 作 為 外 科 手 術(shù)的 預(yù) 防 用 藥頭 孢 氨 芐 同 第 一 代 頭 孢 ， 但 抗 菌 作 用 略 差用 于 輕 中 度 呼 吸 、 尿 路 、 皮 膚 感 染頭 孢 拉 啶 抗 菌 譜 及 適 應(yīng) 證 同 頭 孢 氨 芐 第 二 代 頭 孢 菌 素特 點(diǎn) 對 G+菌 作 用 與 第 一 代 相 似 ， 對 多 數(shù) 腸 桿 菌 科 細(xì) 菌

15、有 較 好 抗 菌 作 用 ， 對 綠 膿 無 活 性對 -內(nèi) 酰 胺 酶 較 穩(wěn) 定頭 孢 呋 辛 等 在 CSF中 達(dá) 一 定 濃 度腎 毒 性 輕品 種 頭 孢 呋 辛 、 頭 孢 替 安 、 頭 孢 孟 多適 應(yīng) 證 敏 感 菌 所 致 呼 吸 、 尿 路 、 腹 腔 、 中 樞 感 染 第 三 代 頭 孢 菌 素特 點(diǎn) 對 葡 萄 球 菌 的 作 用 較 第 一 、 二 代 弱 ， 對 G- 菌 包 括 腸 桿 菌 科 中 的 耐 藥 菌 具 強(qiáng) 大 抗 菌 作 用 ， 部 分 品 種 對 綠 膿 桿 菌 作 用 良 好對 -內(nèi) 酰 胺 酶 穩(wěn) 定腦 脊 液 中 達(dá) 一 定 濃 度基

16、 本 無 腎 毒 性品 種 頭 孢 噻 肟 、 頭 孢 曲 松 、 頭 孢 哌 酮 、 頭 孢 他 啶頭 孢 地 秦 、 頭 孢 唑 肟 、 頭 孢 匹 胺 頭 孢 噻 肟 Cefotaxime 頭 孢 曲 松 Ceftrixone 對 大 腸 桿 菌 等 腸 桿 菌 科 細(xì) 菌 有 強(qiáng) 大 抗 菌 作 用 ， 對G+菌 亦 有 良 好 作 用 約 40%的 藥 物 自 肝 膽 系 統(tǒng) 排 泄 頭 孢 曲 松 半 衰 期 8h， 每 日 用 藥 1-2次 國 內(nèi) 近 年 G 菌 對 頭 孢 噻 肟 耐 藥 性 上 升 較 快 ，ESBL CTX-M型 為 主 適 應(yīng) 證 ： 敏 感 菌 所 致

17、 呼 吸 、 尿 路 、 肝 膽 系 統(tǒng) 及 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 感 染 PISP所 致 的 呼 吸 道 及 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 感 染 頭 孢 哌 酮 Cefoperazone頭 孢 他 啶Ceftazidime 對 G+菌 的 抗 菌 作 用 差 對 銅 綠 假 單 胞 菌 具 抗 菌 活 性 頭 孢 哌 酮 對 -內(nèi) 酰 胺 酶 穩(wěn) 定 性 較 差 約 75%自 膽 汁 排 出 ， 膽 汁 中 濃 度 高 可 致 出 血 等 不 良 反 應(yīng)適 應(yīng) 證 ： 腸 桿 菌 科 、 綠 膿 桿 菌 引 起 呼 吸 、 泌 尿 、腹 腔 及 肝 膽 系 統(tǒng) 感 染 第 四 代 頭 孢 菌

18、素特 點(diǎn) 與 三 代 頭 孢 相 比 抗 菌 譜 更 廣 對 G 菌 作 用 強(qiáng) ， 對 腸 桿 菌 屬 等 G 菌 產(chǎn) 生 的AmpC酶 穩(wěn) 定對 銅 綠 假 單 胞 菌 有 活 性 對 肺 炎 球 菌 、 化 膿 性 鏈 球 菌 、 MSSA作 用 強(qiáng) 對 細(xì) 胞 膜 的 通 透 性 強(qiáng) 幾 乎 全 部 經(jīng) 腎 臟 排 泄適 應(yīng) 證 多 重 耐 藥 菌 所 致 的 醫(yī) 院 內(nèi) 感 染 中 性 粒 細(xì) 胞 減 少 致 難 治 性 感 染 耐 藥 肺 鏈 炎 球 菌 感 染品 種 頭 孢 吡 肟 Cefpirome、 頭 孢 匹 羅 、 頭 孢 克 定3 四 價 氮 原 子 頭 霉 素 類Ce

19、phamycins 品 種 頭 孢 西 丁 Cefoxitin 頭 孢 美 唑 Cefmetazole 頭 孢 替 坦 Cefotetan 抗 菌 活 性 較 第 二 代 頭 孢 菌 素 略 差 也 有 將 頭 霉 素 類 歸 入 第 二 代 頭 孢 菌 素7 頭 霉 素 類 Cephamycins 抗 菌 特 點(diǎn) 對 ESBL穩(wěn) 定 對 厭 氧 菌 有 效 適 應(yīng) 證 敏 感 菌 所 致 呼 吸 道 、 尿 路 等 感 染 需 氧 菌 與 厭 氧 菌 的 混 合 感 染 如 腹 腔 感 染 腹 腔 或 盆 腔 手 術(shù) 的 預(yù) 防 用 藥 碳 青 霉 烯 類Carbapenems 品 種 亞

20、胺 培 南 Imipenem、 美 羅 培 南 Meropenem 帕 尼 培 南 Panipenem、 厄 他 培 南 Ertapenem 比 阿 培 南 Biapenem 抗 菌 譜 極 廣 需 氧 G+菌 ： 鏈 球 菌 屬 、 MSSA等 腸 桿 菌 科 ， 對 ESBL穩(wěn) 定 性 高 銅 綠 假 單 胞 菌 （ 近 年 耐 藥 性 上 升 快 ） 厭 氧 菌 1 碳 青 霉 烯 類 Carbapenems 適 應(yīng) 證 多 重 耐 藥 的 革 蘭 陰 性 桿 菌 所 致 嚴(yán) 重 感 染 脆 弱 擬 桿 菌 等 厭 氧 菌 與 需 氧 菌 混 合 感 染 的 重 癥患 者 病 原 菌 尚

21、 未 查 明 的 免 疫 缺 陷 患 者 中 重 度 感 染 的經(jīng) 驗 治 療 不 良 反 應(yīng) 亞 胺 培 南 偶 可 引 起 抽 搐 ， 不 適 用 于 中 樞 神 經(jīng) 系統(tǒng) 感 染 單 酰 胺 類 Monobactams 品 種 氨 曲 南 Aztreonam 抗 菌 譜 窄 對 腸 桿 菌 科 和 綠 膿 具 強(qiáng) 大 作 用 對 G 菌 無 抗 菌 活 性 適 應(yīng) 證 適 用 于 各 類 G 菌 感 染 不 良 反 應(yīng) 少 與 青 霉 素 及 頭 孢 菌 素 交 叉 過 敏 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 低 在 密 切 觀 察 下 可 用 于 青 霉 素 過 敏 或 頭 孢 菌 素 過 敏 患 者

22、 -內(nèi) 酰 胺 酶 抑 制 劑 合 劑 lactam/lactamase inhibitor 酶 抑 制 劑 品 種 舒 巴 坦 （ Sulbactam) 克 拉 維 酸 （ Clavulanic acid) 他 唑 巴 坦 （ Tazobactam) 酶 抑 制 劑 作 用 通 常 具 微 弱 的 抗 菌 作 用 ， 舒 巴 坦 對 不 動 桿 菌 屬 具 良 好抗 菌 活 性 對 多 數(shù) 質(zhì) 粒 介 導(dǎo) 的 和 部 分 染 色 體 介 導(dǎo) 的 -內(nèi) 酰 胺 酶 有強(qiáng) 大 的 抑 制 作 用 ， 擴(kuò) 大 抗 菌 譜 ， 增 強(qiáng) 抗 菌 活 性 抑 酶 作 用 ： 他 唑 巴 坦 克 拉 維

23、酸 舒 巴 坦 合 劑 的 抗 菌 作 用 主 要 取 決 于 內(nèi) 酰 胺 類 藥 物 的 抗 菌 譜及 抗 菌 活 性 合 劑 不 增 強(qiáng) 對 內(nèi) 酰 胺 類 藥 物 敏 感 的 細(xì) 菌 的 抗 菌 活 性 阿 莫 西 林 克 拉 維 酸 5:1 安 美 汀 、 力 百 汀氨 芐 西 林 舒 巴 坦 2： 1 優(yōu) 立 新哌 拉 西 林 他 唑 巴 坦 8： 1 特 治 星替 卡 西 林 克 拉 維 酸 15: 1 替 門 汀 15： 2頭 孢 哌 酮 舒 巴 坦 2:1或 1:1 舒 普 深 臨 床 常 用 -內(nèi) 酰 胺 酶 抑 制 劑 合 劑 -內(nèi) 酰 胺 酶 抑 制 劑 合 劑 的 適

24、應(yīng) 證 產(chǎn) 內(nèi) 酰 胺 酶 細(xì) 菌 感 染 中 重 度 感 染 的 經(jīng) 驗 治 療 需 氧 菌 、 產(chǎn) 酶 菌 與 厭 氧 菌 的 混 合 感 染 口 服 制 劑 也 可 用 于 社 區(qū) 常 見 感 染 的 治 療 不 推 薦 用 于 內(nèi) 酰 胺 類 敏 感 菌 感 染 、 非 產(chǎn) 內(nèi) 酰 胺 酶 耐 藥 菌 感 染 氨 基 糖 苷 類 Aminoglycosides特 點(diǎn) ： 抗 菌 譜 廣 主 要 作 用 于 G-菌 對 葡 萄 球 菌 有 一 定 作 用 ， 對 溶 鏈 、 肺 球 作 用 不 強(qiáng) 對 厭 氧 菌 無 作 用 胃 腸 道 吸 收 差 ， 不 易 透 過 血 腦 屏 障 具

25、 有 耳 毒 性 和 神 經(jīng) 肌 肉 接 頭 阻 滯 作 用品 種 ： 慶 大 霉 素 、 卡 那 霉 素 、 鏈 霉 素 、 阿 米 卡 星 、 妥 布 霉 素、 奈 替 米 星 、 新 霉 素 、 大 觀 霉 素 、 異 帕 米 星 慶 大 霉 素 Gentamicin 用 于 G 桿 菌 、 銅 綠 假 單 胞 菌 感 染 與 青 G聯(lián) 合 對 腸 球 菌 協(xié) 同 作 用 與 哌 拉 西 林 聯(lián) 合 對 綠 膿 桿 菌 有 協(xié) 同 作 用鏈 霉 素 Streptomycin 主 要 用 于 結(jié) 核 桿 菌 感 染阿 米 卡 星 Amikacin 抗 菌 譜 與 慶 大 相 似 ， 抗 菌

26、 作 用 強(qiáng) 適 用 于 耐 藥 G 菌 包 括 銅 綠 假 單 胞 菌 感 染 耳 毒 性 、 腎 毒 性 與 卡 那 霉 素 相 似 奈 替 米 星 Netilmicin 抗 菌 活 性 與 慶 大 相 似 ， 對 革 蘭 陰 性 菌 作 用 不 及 阿 米 卡星 ， 對 金 葡 等 革 蘭 陽 性 菌 抗 菌 作 用 強(qiáng) 耳 毒 性 明 顯 低 于 其 他 氨 基 苷 類 ， 但 腎 毒 性 則 無 顯 著 差別異 帕 米 星 Isepamicin 對 腸 桿 菌 科 細(xì) 菌 、 銅 綠 假 單 胞 菌 與 阿 米 卡 星 相 似 ， 對葡 萄 球 菌 有 良 好 作 用 特 點(diǎn) ： 對

27、 細(xì) 菌 產(chǎn) 生 的 多 種 氨 基 糖 苷 鈍 化 酶 穩(wěn) 定 耳 毒 性 明 顯 低 于 阿 米 卡 星 ， 但 腎 毒 性 則 無 顯 著 差 別 林 可 霉 素 類 Lincosamides品 種 ： 林 可 霉 素 Lincomycin 克 林 霉 素 Clindamycin特 點(diǎn) ： 抗 菌 譜 窄 對 金 葡 菌 等 G+菌 具 抗 菌 作 用 對 厭 氧 菌 具 良 好 作 用 PK： 在 膽 汁 、 骨 與 骨 髓 中 濃 度 較 高 克 林 霉 素 口 服 吸 收 完 全 不 良 反 應(yīng) 較 少 ， 偶 可 引 起 偽 膜 性 腸 炎 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類Macrolides

28、品 種 14元 環(huán) 紅 霉 素 Erythromycin 克 拉 霉 素 Clarithromycin 羅 紅 霉 素 Roxithromycin 地 紅 霉 素 Dirithromycin 15元 環(huán) ： 阿 奇 霉 素 Azithromycin 16元 環(huán) : 麥 迪 霉 素 Midecamycin 乙 酰 麥 迪 霉 素 Acetylmidecamycin, Miocamycin 乙 酰 螺 旋 霉 素 Acetylspiramycin 交 沙 霉 素 Josamycin 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 Macrolides特 點(diǎn) 抗 菌 譜 ： 需 氧 G+菌 、 支 原 體 、 衣 原 體 、

29、軍團(tuán) 菌 、 厭 氧 菌 國 內(nèi) 肺 炎 鏈 球 菌 等 G 菌 對 其 耐 藥 性 高 不 同 品 種 間 有 一 定 的 交 叉 耐 藥 性 血 濃 度 低 ， 不 易 透 過 血 腦 屏 障 主 要 不 良 反 應(yīng) 為 胃 腸 道 反 應(yīng) 、 靜 脈 炎 新 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 特 點(diǎn) 品 種 ： 阿 奇 霉 素 、 克 拉 霉 素 、 羅 紅 霉 素 PD： 對 流 感 嗜 血 桿 菌 、 卡 他 莫 拉 菌 及 淋 球 菌 的 抗菌 活 性 增 強(qiáng) ， 對 支 原 體 、 衣 原 體 的 作 用 增 強(qiáng) PK： 生 物 利 用 度 提 高 ， 半 衰 期 長 ， 每 日 1次 給 藥

30、 適 應(yīng) 證 ： 有 擴(kuò) 大 不 良 反 應(yīng) 發(fā) 生 率 低 ， 尤 其 是 胃 腸 道 反 應(yīng) 明 顯 低 喹 諾 酮 類Quinolones 常 用 品 種 第 一 代 ： 萘 啶 酸 第 二 代 ： 吡 哌 酸 第 三 代 ： 氟 喹 諾 酮 類 諾 氟 沙 星 、 氧 氟 沙 星 、 環(huán) 丙 沙 星 、 培 氟 沙 星 、 依 諾 沙星 、 洛 美 沙 星 、 氟 羅 沙 星 、 司 氟 沙 星 第 四 代 ： 新 喹 諾 酮 類 （ newer quinolones） 左 氧 氟 沙 星 、 加 替 沙 星 、 莫 西 沙 星 、 吉 米 沙 星 喹 諾 酮 類 共 同 特 點(diǎn) 抗

31、菌 譜 廣 ， 對 需 氧 G+菌 和 G-菌 均 具 良 好 抗 菌 作 用， 尤 其 對 GNB具 有 強(qiáng) 大 抗 菌 活 性 體 內(nèi) 分 布 廣 ， 在 多 數(shù) 組 織 體 液 中 藥 物 濃 度 高 于 血藥 濃 度 半 衰 期 較 長 ， 可 以 減 少 服 藥 次 數(shù) ， 使 用 方 便 多 數(shù) 品 種 有 口 服 及 注 射 劑 ， 口 服 生 物 利 用 度 高 ，可 用 于 序 貫 治 療 喹 諾 酮 類 Quinolones 不 良 反 應(yīng) 胃 腸 道 反 應(yīng) ： 最 常 見 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 反 應(yīng) ： 失 眠 、 頭 暈 、 頭 痛 較 嚴(yán) 重 ： 幻 覺 、 煩

32、 躁 、 焦 慮 、 抽 搐 、 癲 癇 樣 發(fā) 作 肌 肉 骨 骼 系 統(tǒng) ： 不 用 于 50 ， 主要 排 泄 途 徑 為 肝 膽 系 統(tǒng) 半 衰 期 長 （ 7 14 h） ， 每 日 1次 給 藥 適 應(yīng) 證 有 擴(kuò) 大 ， 為 治 療 社 區(qū) 獲 得 性 呼 吸 道 感 染 的 選 用 藥 物 糖 肽 類 Glycopeptides品 種 萬 古 霉 素 Vancomycin 去 甲 萬 古 霉 素 Norvancomycin (Demethylvancomycin) 替 考 拉 寧 Teicoplanin特 點(diǎn) 主 要 作 用 于 各 種 G 菌 包 括 耐 藥 金 葡 菌 、

33、腸 球 菌 體 內(nèi) 分 布 廣 ， 腦 膜 有 炎 癥 時 可 透 過 血 腦 屏 障 有 明 顯 耳 毒 性 和 一 定 腎 毒 性 C 66 H 75 Cl 2 N 9 O 24 H Cl MW 1485 Vancomycin 糖 肽 類 Glycopeptides適 應(yīng) 證 萬 古 霉 素 及 去 甲 萬 古 霉 素 金 葡 菌 （ 包 括 MRSA)及 腸 球 菌 所 致 敗 血 癥 、 心 內(nèi) 膜 炎、 異 物 相 關(guān) 感 染 PRSP所 致 腦 膜 炎 粒 細(xì) 胞 缺 乏 者 感 染 口 服 治 療 艱 難 梭 菌 所 致 偽 膜 性 腸 炎 替 考 拉 寧 MRSA及 MRSE所

34、 致 敗 血 癥 、 骨 髓 炎 、 肺 炎 、 異 物 感 染 鏈 球 菌 屬 及 腸 球 菌 屬 所 致 嚴(yán) 重 感 染 粒 細(xì) 胞 缺 乏 者 的 革 蘭 陽 性 菌 感 染 噁 唑 烷 酮 類 （ oxazolidinones）利 奈 唑 胺 （ Linezolid） 作 用 于 核 糖 體 50S亞 單 位 ， 抑 制 蛋 白 合 成 對 革 蘭 陽 性 菌 包 括 MRSA、 VRE、 PRSP具 良 好 抗 菌 作 用 主 要 由 腎 臟 排 出 , t1/2 4.55.5h 適 用 于 ： 成 人 及 兒 童 的 醫(yī) 院 及 社 區(qū) 獲 得 性 肺 炎 單 純 性 及 復(fù) 雜

35、性 皮 膚 軟 組 織 感 染 萬 古 霉 素 耐 藥 腸 球 菌 感 染 糖 尿 病 足 感 染 不 良 反 應(yīng) 為 胃 腸 道 反 應(yīng) 、 頭 痛 、 失 眠 、 皮 疹 ， 血 膽 紅 素 升 高 、 肌 酐 升 高 等 磷 霉 素 國 內(nèi) 于 1972年 試 制 成 功 ， 1980年 應(yīng) 用 與 臨 床 。 本 品 具 廣 譜 抗 菌 作 用， 對 葡 萄 球 菌 、 大 腸 桿 菌 、 志 賀 菌 屬 及 沙 雷 菌 屬 等 有 較 高 抗 菌 活 性 ，對 綠 膿 桿 菌 、 變 形 、 產(chǎn) 氣 、 肺 炎 桿 菌 和 部 分 厭 氧 菌 也 有 一 定 活 性 ， 但作 用 較

36、 內(nèi) 酰 胺 類 差 ， 體 內(nèi) 的 抗 菌 活 性 較 體 外 強(qiáng) ， 其 化 學(xué) 結(jié) 構(gòu) 不 同 于其 他 抗 生 素 ， 故 與 其 他 抗 生 素 不 產(chǎn) 生 交 叉 耐 藥 性 。 。 劑 量 :成 人 4-12g， 分 2-4次 口 服 。 嚴(yán) 重 患 者 可 以 用 靜 滴 。 合 理 使 用 抗 生 素 的 原 則1、 認(rèn) 識 抗 生 素 ， 選 對 抗 生 素 ；2、 經(jīng) 驗 治 療 與 藥 敏 檢 查 相 結(jié) 合 ， 患 者 全 身 情況 與 適 宜 抗 生 素 相 結(jié) 合 ， 盡 早 實(shí) 現(xiàn) 目 標(biāo) 用 藥 ；3、 根 據(jù) PK/PD制 定 合 理 用 藥 方 案 ；4、

37、 針 對 患 者 特 殊 病 理 情 況 謹(jǐn) 慎 用 藥 ， 密 切 觀察 /及 時 處 理 抗 生 素 的 不 良 反 應(yīng) 。 例 證 ： 社 區(qū) 獲 得 性 肺 炎 /CAP的 治 療 CAP的 病 原 體 ： 肺 炎 鏈 球 菌 、 肺 炎 衣 原 體 、 支 原體 、 流 感 嗜 血 桿 菌 等 是 最 常 見 的 病 原 體 。 CAP的 抗 生 素 治 療 * 新 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 可 覆 蓋 CAP的 常 見 病 原 體 ， 對 無并 發(fā) 癥 的 輕 /中 度 CAP可 為 首 選 藥 ； 三 、 四 代 喹 諾 酮 如 左 氧 /莫 西 /加 替 /司 帕 /左 氧 氟 沙

38、星抗 菌 譜 廣 ， 對 G -菌 （ 銅 綠 假 單 胞 除 外 ） / G +菌（ 包 括 耐 青 霉 素 肺 炎 鏈 球 菌 ） 及 需 氧 /厭 氧 菌 、 支 /衣 原 體 作 用 強(qiáng) ； 在 肺 血 管 內(nèi) 皮 和 肺 泡 巨 噬 細(xì) 胞 中 的 濃 度 高 于 血 清 濃度 ； 生 物 利 用 度 高 ， 口 服 可 達(dá) 靜 脈 用 藥 相 似 的 血 清濃 度 ， 故 又 被 稱 為 呼 吸 喹 諾 酮 ， 是 治 療 CAP的 重 要藥 物 。 有 吸 入 因 素 的 CAP患 者 的 首 選 。 臨 床 如 何 經(jīng) 驗 選 擇 抗 生 素1、 病 變 部 位 ， 如 橫 膈

39、 以 上 的 感 染 ， 主 要 為 G+球 菌 ， 首 選 時 青 霉 素 G，嚴(yán) 重 感 染 可 加 一 種 氨 基 糖 苷 類 。 如 為 金 黃 色 葡 萄 球 菌 首 選 唑 青 霉 素 ，如 用 藥 1-2天 效 果 不 好 ， 可 改 用 頭 孢 唑 啉 或 頭 孢 美 唑 。 假 如 病 變 在 橫膈 以 下 像 膽 道 感 染 ， 泌 尿 道 感 染 ， 腹 膜 炎 ， 盆 腔 炎 等 ， 可 首 選 氨 芐 或哌 嗪 青 霉 素 ， 病 情 嚴(yán) 重 者 加 用 氨 基 糖 苷 類 ， 腹 腔 感 染 要 考 慮 厭 氧 菌 感染 ， 應(yīng) 加 用 甲 硝 唑 或 氯 霉 素

40、；2、 病 情 的 輕 重3、 病 原 菌 的 藥 敏 ， 患 者 在 用 抗 生 素 前 首 先 要 取 血 或 分 泌 物 作 培 養(yǎng) ， 因 一旦 用 了 抗 生 素 就 會 影 響 培 養(yǎng) 的 陽 性 率 。 臨 床 如 何 經(jīng) 驗 選 擇 抗 生 素 要 警 惕 抗 生 素 不 是 萬 能 的 ， 一 旦 有 膿 腫 或 細(xì) 菌 性贅 生 物 形 成 ， 必 需 引 流 或 手 術(shù) 切 除 贅 生 物 ， 單 用抗 生 素 無 法 控 制 感 染 。 另 外 對 感 染 者 用 抗 生 素 后 仍 然 高 熱 不 退 ， 除 了 考慮 換 抗 生 素 外 ， 應(yīng) 想 到 藥 物 熱

41、， 還 需 停 藥 仔 細(xì) 觀察 有 無 其 他 疾 病 可 能 。 合 理 使 用 抗 生 素 的 原 則1、 認(rèn) 識 抗 生 素 ， 選 對 抗 生 素 ；2、 經(jīng) 驗 治 療 與 藥 敏 檢 查 相 結(jié) 合 ， 患 者 全 身 情況 與 適 宜 抗 生 素 相 結(jié) 合 ， 盡 早 實(shí) 現(xiàn) 目 標(biāo) 用 藥 ；3、 根 據(jù) PK/PD制 定 合 理 用 藥 方 案 ；4、 針 對 患 者 特 殊 病 理 情 況 謹(jǐn) 慎 用 藥 ， 密 切 觀察 /及 時 處 理 抗 生 素 的 不 良 反 應(yīng) 。 幾 個 基 本 概 念lMIC： 體 外 培 養(yǎng) 基 中 孵 育 18-24小 時 后 ， 能

42、 抑 制 細(xì) 菌 生長 的 最 低 抗 生 素 濃 度 。lT1/2： 體 內(nèi) 藥 量 或 血 藥 濃 度 下 降 一 半 所 需 要 的 時 間 。l Cmax： 用 藥 后 所 能 達(dá) 到 的 最 高 血 漿 藥 物 濃 度 。l藥 -時 曲 線 下 面 積 : AUC： 指 血 藥 濃 度 -時 間 曲 線 下 所圍 成 的 面 積 ， 其 數(shù) 值 越 大 ， 表 示 進(jìn) 入 體 內(nèi) 的 藥 量 越 多 。l抗 生 素 后 效 應(yīng) （ PAE)： 指 細(xì) 菌 與 抗 生 素 短 暫 接 觸 后在 被 清 除 的 情 況 下 細(xì) 菌 生 長 仍 受 抑 制 的 現(xiàn) 象 PK/PD重 要 參

43、 數(shù) TMIC： 抗 生 素 的 血 藥 濃 度 超 過 致 病 菌 的MIC的 時 間Cmax/MIC： 血 藥 濃 度 峰 值 與 MIC比 值A(chǔ)UC/MIC： 血 藥 濃 度 -時 間 曲 線 下 面 積 與MIC比 值 1、 口 服 吸 收 率 在 80-90+%的 抗 生 素 ： 阿 莫 西 林 、頭 孢 氨 芐 、 頭 孢 拉 啶 、 氯 霉 素 、 克 林 霉 素 、 氟 喹 酮 、 半 合 成 四 環(huán) 素 、 甲硝 唑 、 復(fù) 方 新 諾 明 、 青 酶 素 V等 ， 故 均 可 口 服 給 藥 ； 2、 容 易 穿 透 血 -腦 屏 障 的 藥 物 ： 磺 胺 、 青 霉 素

44、 類 、 頭 孢孟 多 /呋 辛 、 氨 曲 南 、 林 可 /磷 /萬 古 /氯 霉 素 、 氟 康 唑 、 5-氟 尿 嘧 啶 、 甲 硝唑 、 氟 喹 酮 等 ， 均 可 用 于 CNS感 染 ； 3、 “ 屏 障 ” 穿 透 力 或 組 織 “ 親 和 力 ” - 對 血 -肺 /血 -支 氣 管 屏 障 的 穿 透 力 : * 以 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 、 氯 霉 素 、 TMP、 甲硝 唑 和 利 福 平 最 強(qiáng) ； 次 為 氨 基 糖 苷 類 、 半 合 成 四 環(huán) 素 類 和 萬 古 霉 素 ，在 肺 部 感 染 治 療 中 這 些 藥 物 具 有 相 當(dāng) 地 位 ； 4、 -內(nèi)

45、 酰 胺 類 如 青 霉 素 、 頭 孢 菌 素 類 在痰 液 及 支 氣 管 分 泌 物 中 的 濃 度 僅 為 血 液 的 1%-10%， 但 因 其 用 量可 較 大 ， 炎 癥 時 滲 入 的 藥 物 濃 度 明 顯 升 高 ， 亦 可 達(dá) 有 效 水 平 ， 而常 被 用 于 肺 部 感 染 ； 5、 喹 諾 酮 類 在 肺 組 織 中 的 濃 度 可 達(dá) 血 的 3-4倍 ， 對 導(dǎo) 致 肺 部感 染 的 大 多 數(shù) 致 病 菌 有 強(qiáng) 大 抗 菌 作 用 ， 故 為 肺 部 感 染 ，特 別 是 醫(yī) 院 內(nèi) G- 桿 菌 感 染 的 重 要 治 療 藥物 。 6、 在 其 他 組

46、 織 、 器 官 代 謝 特 點(diǎn) ： * 易 穿 透 細(xì) 胞 膜 的 氟 喹 酮 、 INH、 PZA 常 被 用 于 殺 滅 細(xì) 胞 內(nèi) 的 結(jié) 核 菌 ； * 氯 霉 素 、 林 可 霉 素 、 頭 孢 孟 多 因 骨 內(nèi) 濃 度 高 被 用 于 骨 科 感 染 ； * 肝 及 膽 汁 中 濃 度 高 ： 哌 拉 西 林 、 菌 必 治 、 頭 孢 哌 酮 /吡 胺 、 益 寶 世靈 、 吡 哌 酸 、 酮 康 唑 ； * 泌 尿 生 殖 道 濃 度 高 ： 匹 氨 /哌 拉 西 林 、 頭 孢 氨 芐 /呋 辛 /西 丁 /美 唑 /孟多 /噻 肟 、 菌 必 治 、 泰 能 、 氨 曲

47、 南 、 氨 基 糖 苷 類 、 磷 /萬 古 /大 觀 霉 素 、吡 哌 酸 、 氟 喹 酮 、 氟 康 唑 、 SMZ CO、 呋 喃 妥 因 。 具 體 用 藥 一 般 主 張 及 時 、 足 量 、 適 當(dāng) 療 程 。通 常 給 藥 方 法 取 決 于 以 下 幾 個 因 素 ： (1)最 低 抑 菌 濃 度 MIC和 血 藥 濃 度 一 般 來 說 ， 抗 生 素 在 體 內(nèi) 的 有 效 治 療 濃 度 應(yīng) 是 MIC的24倍 ， 藥 敏 結(jié) 果 判 定 的 三 級 結(jié) 果 及 其 臨 床 意 義 ： 高 度 敏 感 -即 常 規(guī) 劑 量 治 療 有 效 ， 平 均 血 藥 濃 度

48、超 過 MIC的 五 倍 以 上 ； 中 度 敏 感 -僅 在 大 劑 量 藥 物 治 療 時 才 有 效 ； 耐 藥 -大 劑 量 治 療 亦 無 效 ， 平 均 血 藥 濃 度 達(dá) 不 到 該 致 病 菌 的 MIC。 (2) 半 衰 期 （ t ） : 通 常 每 3-4個 t 1/2 給 藥 一 次 短 半 衰 期 藥 青 霉 素 類 、 泰 能 、 大 多 數(shù) 頭 孢 類僅 1-2h, 故 一 日 量 應(yīng) 分 次 給 藥 ， 且 不 宜 溶 于500ml-1000ml點(diǎn) 滴 （ 不 能 迅 速 達(dá) 到 有 效 血 藥 濃度 ； 會 降 解 ； 代 謝 產(chǎn) 物 致 過 敏 反 應(yīng) ）

49、； 長 半 衰 期 藥 頭 孢 三 嗪 為 6-8h， 羅 11.9h、 阿 奇 41h、 培 氟 沙 星 7.5-11h、 洛 美 沙 星 6.81 - 7.95h 、 氟 羅 沙 星 10h等 ， 均 可 采 用 qd或 bid。 （ 3） 抗 生 素 后 續(xù) 作 用 （ 后 效 應(yīng) ,PAE） 氨 基 糖 苷 類 PAE為 4-8h； 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 PAE為 3-3.5h。 PAE為 延 長 給 藥 時 間 ， 減 少 給 藥 次 數(shù) ， 提 供 了 依 據(jù) ， 如 氨 基 糖 苷 類 由 Bid改 為 qd后 療 效 和 副 作 用 均 無 差 別 。 7、 療 程 及 停 藥

50、： 停 藥 指 癥 -通 常 體 溫 正 常 、 癥 狀 消 退 后3-5天 停 藥 。 如 有 下 列 情 況 適 當(dāng) 延 長 療 程 ： 金 葡 肺 炎 ； 膿 毒 血 癥 （ 一 般 4-6周 ） ； 感 染 性 心 內(nèi) 膜 炎 （ 一 般 6-8周 ） ； 傷 寒 一 般 2-3周 ； 結(jié) 核 病 半 年 -1年 。 8、 聯(lián) 合 應(yīng) 用 抗 生 素 的 指 征 有 ： 嚴(yán) 重 感 染 ； 混 合 感 染 ； 病 因 未 明 的 感 染 ； 特 殊 部 位 感 染 等 。 * 為 了 防 止 二 重 感 染 ， 延 遲 耐 藥 性 的 產(chǎn) 生 ， 一 般 用 二 聯(lián) 即 可 ，最 多

51、不 超 過 三 聯(lián) 。 9、 關(guān) 于 外 科 手 術(shù) 預(yù) 防 用 藥 ： 術(shù) 前 預(yù) 防 性 用 藥 應(yīng) 符 合 以 下 三 個 標(biāo) 準(zhǔn) ， 即 ： 1） 是 否 在 開 刀 前 1個 小 時 之 內(nèi) 使 用 抗 生 素 ； 2） 是 否 按 最 新 臨 床 指 南 選 用 安 全 有 效 的 抗 生 素 ； 3） 是 否 在 術(shù) 后 24小 時 停 用 了 抗 生 素 。 10、 長 期 以 來 在 感 染 性 疾 病 的 治 療 中 ， 選 用 抗 生 素 的主 要 依 據(jù) 是 微 生 物 的 抗 生 素 敏 感 試 驗 （ MIC） 和 藥 代動 力 學(xué) （ 抗 生 素 血 藥 濃 度

52、和 組 織 濃 度 ） ； 近 年 人 們 注 意 到 血 藥 濃 度 變 化 與 殺 菌 效 應(yīng)及 副 作 用 的 關(guān) 系 ， 認(rèn) 識 到 抗 生 素 的 藥 效 動 力 學(xué)是 影 響 抗 生 素 治 療 成 敗 的 關(guān) 鍵 性 因 素 。 臨 床 抗 生 素 治 療 的 PK/PD理 論 【 抗 生 素 應(yīng) 用 】 藥 代 動 力 學(xué) 藥 效 動 力 學(xué) （ 抗 生 素 血 藥 濃 度 隨 （ 在 相 應(yīng) 藥 代 動 力 學(xué) 條 件 下 ， 抗 生 素 時 間 變 化 的 規(guī) 律 ） 抑 或 殺 菌 的 生 物 學(xué) 效 應(yīng) 及 臨 床 療 效 ） 感 染 部 位 的 藥 物 濃 度 藥 物

53、 治 療 療 效 * 血 清 濃 度 * 抑 制 細(xì) 菌 生 長 * 組 織 濃 度 * 殺 滅 細(xì) 菌 * 臨 床 治 愈 /* 臨 床 失 敗 按 藥 物 殺 菌 作 用 對 濃 度 和 時 間 要 求 的 側(cè) 重 點(diǎn) 不 同 ，可 將 抗 菌 藥 物 分 為 濃 度 依 賴 型 和 時 間 依 賴 型 ： 濃 度 依 賴 型 要 求 藥 物 峰 值 濃 度 Cmax與MIC的 比 值 10（ 氨 基 糖 苷 ） 或 AUC與 MIC 的 比 值 即AUIC 125（ 喹 諾 酮 類 ） 等 。 時 間 依 賴 型 殺 菌 活 力 取 決 于 血 藥 濃 度 高 于MIC的 時 間 即 細(xì)

54、 菌 的 暴 露 時 間 給 藥 間 歇 時 間 的 40%，主 要 是 青 霉 素 及 半 合 成 青 霉 素 、 頭 孢 菌 素 、 單 胺 類 、碳 青 霉 烯 類 、 萬 古 、 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 、 林 可 霉 素 類 。 MIC對 抗 生 素 藥 效 動 力 學(xué) 的 影 響 細(xì) 菌 耐 藥 性 的 改 變 會 明 顯 影 響 抗 生 素 的 藥 效 動力 學(xué) 指 標(biāo) ， 從 而 影 響 抗 生 素 藥 效 。 如 ： MIC升 高 時 ， 時 間 依 賴 性 抗 生 素 的 血 藥 濃 度高 于 MIC的 時 間 將 會 明 顯 縮 短 ； 濃 度 依 賴 性 抗 生素 的 Cm

55、ax與 MIC的 比 值 或 AUIC（ AUC與 MIC的 比 值 ） 也 明 顯 下 降 。 “ 抗 生 素 的 藥 代 動 力 學(xué) 、 藥 效 學(xué) 及 兩 者 關(guān) 系 ” 這一 理 論 ， 將 藥 物 的 體 外 活 性 和 體 內(nèi) 代 謝 過 程 及其 對 微 生 物 和 人 體 的 作 用 加 以 整 合 ， 是 目 前 預(yù)測 臨 床 療 效 和 防 止 細(xì) 菌 耐 藥 以 及 指 導(dǎo) 臨 床 用 藥的 最 有 用 指 標(biāo) 。 耐 藥 突 變 預(yù) 防 濃 度 MPC- 抗 生 素 耐 藥 研 究 的 新 指 標(biāo) 藥 物 濃 度 在 MIC時 ， 大 量 敏 感 細(xì) 菌 被 殺 滅 ，

56、 而 少量 耐 藥 細(xì) 菌 被 選 擇 出 來 持 續(xù) 生 長 ， 一 直 到 藥 物 濃度 足 以 殺 滅 這 些 自 發(fā) 耐 藥 突 變 菌 后 ， 細(xì) 菌 數(shù) 量 再次 減 少 到 幾 為 零 。 MPC防 止 第 一 步 耐 藥 突 變 菌 株 選 擇 性 增 殖 所 需 的最 低 抗 生 素 藥 物 濃 度 。 MSW在 MIC與 MPC之 間 的 濃 度 范 圍 ， 耐 藥 菌 株 可以 被 選 擇 性 富 集 ， 稱 耐 藥 選 擇 窗 。 MSW越 寬 細(xì) 菌越 容 易 出 現(xiàn) 耐 藥 。 11、 臨 床 優(yōu) 化 抗 生 素 治 療 的 幾 種 策 略 對 臨 床 醫(yī) 生 來

57、說 ： 不 應(yīng) 停 留 在 合 理 使 用 抗 生 素 的 一般 原 則 或 概 念 上 ， 而 應(yīng) 從 提 高 療 效 、 避 免 耐 藥 、 以 及 經(jīng) 濟(jì) 節(jié) 約 這 三 個 目的 出 發(fā) ， 采 取 優(yōu) 化 抗 生 素 治 療 的 策 略 方 案 ， 使 合 理 應(yīng)用 抗 生 素 原 則 具 體 化 ， 并 提 高 其 可 操 作 性 和 實(shí) 用 性 。 抗 生 素 “ 干 擾 ” 策 略 如 業(yè) 已 證 明 有 耐 藥 菌 醫(yī) 院 感 染 暴 發(fā) 流 行 ， 應(yīng) 使 用 相 對不 易 耐 藥 或 “ 低 耐 藥 潛 能 ” 的 新 抗 生 素 ， 如 選 用 頭 孢 吡 肟 和哌 拉

58、 西 林 /三 唑 巴 坦 取 代 高 耐 藥 率 的 三 代 頭 孢 菌 素 等 ， 此 即 所謂 抗 生 素 “ 干 擾 ” 策 略 。 “降 階 梯 ” 治 療 策 略 在 重 癥 醫(yī) 院 獲 得 性 肺 炎 ， 包 括 呼 吸 機(jī) 相 關(guān) 性肺 炎 和 ICU內(nèi) 血 源 感 染 ， 應(yīng) 及 早 應(yīng) 用 覆 蓋 所 有 可 能病 原 菌 的 聯(lián) 合 、 廣 譜 抗 生 素 方 案 的 經(jīng) 驗 治 療 ， 48-72h獲 得 病 原 菌 診 斷 后 ， 立 即 改 用 敏 感 抗 生 素 即 窄譜 /相 對 窄 譜 抗 生 素 的 目 標(biāo) 治 療 。 此 即 所 謂 “ 降 階梯 ” 治

59、療 策 略 。 “轉(zhuǎn) 換 ” 治 療 策 略 ： 在 中 -重 度 社 區(qū) 獲 得 性 肺 炎 早 期 靜 脈 應(yīng) 用 抗 生 素 ，3-5天 后 病 情 顯 著 改 善 ， 可 改 為 口 服 同 類 抗 生 素 ，如 后 者 血 藥 濃 度 能 達(dá) 到 前 者 水 平 ， 就 稱 為 “ 序 貫 治療 ” ； 而 口 服 -內(nèi) 酰 胺 類 /大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 時 血 藥 濃 度達(dá) 不 到 靜 脈 給 藥 水 平 ， 但 不 影 響 療 效 ， 此 即 為 “ 降級 ” 治 療 。 門 診 胃 腸 外 靜 脈 使 用 抗 生 素 治 療 策 略 ： 指 征 ： 無 致 命 性 危 險 因

60、素 或 病 理 生 理 狀 況 ， 但病 情 需 要 靜 脈 給 藥 ， 可 在 門 診 實(shí) 施 。 質(zhì) 控 ： 選 用 有 效 、 安 全 、 穩(wěn) 定 性 高 、 半 衰 期 長的 品 種 ， 如 頭 孢 曲 松 每 日 一 次 給 藥 即 可 。 合 理 使 用 抗 生 素 的 原 則1、 認(rèn) 識 抗 生 素 ， 選 對 抗 生 素 ；2、 經(jīng) 驗 治 療 與 藥 敏 檢 查 相 結(jié) 合 ， 患 者 全 身 情況 與 適 宜 抗 生 素 相 結(jié) 合 ， 盡 早 實(shí) 現(xiàn) 目 標(biāo) 用 藥 ；3、 根 據(jù) PK/PD制 定 合 理 用 藥 方 案 ；4、 針 對 患 者 特 殊 病 理 情 況

61、謹(jǐn) 慎 用 藥 ， 密 切 觀察 /及 時 處 理 抗 生 素 的 不 良 反 應(yīng) 。 臨 床 常 見 的 不 良 反 應(yīng) ： 毒 性 反 應(yīng) ； 過 敏 反 應(yīng) ； 二 重 感 染 。 不 良 反 應(yīng)l肝 臟 損 害 ： 肝 細(xì) 胞 損 害 ： 大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 、 四 環(huán) 素 類 和 氯 霉 素 類 ； 膽 汁 淤 滯 ， 氯 霉 素 類 和 林 可 霉 素 類 。l腎 臟 損 害 ： 氨 基 糖 苷 類 ， 與 劑 量 和 病 程 有 關(guān) 。 新 霉 素 卡 那 霉 素 慶 大 霉 素 丁 胺 卡 那 霉 素 妥 布 霉素 。 多 粘 菌 素 類 、 抗 真 菌 類 、 兩 性 霉 素

62、 ， 萬 古 霉 素 都 有較 強(qiáng) 腎 毒 性 ； 磺 胺 類 ： 磺 胺 噻 唑 氨 苯 磺 胺 磺 胺 甲 基 異 惡 唑 。 不 良 反 應(yīng)神 經(jīng) 系 統(tǒng) 損 害 氨 基 糖 苷 類 ： 1 耳 毒 性 ： 前 庭 功 能 損 害 ， 主 要 表 現(xiàn) 為 眩 暈 和 平 衡 失調(diào) ， 耳 蝸 神 經(jīng) 損 害 ， 造 成 耳 聾 2 神 經(jīng) 肌 肉 傳 導(dǎo) 阻 滯 作 用 等 。 大 劑 量 青 霉 素 靜 脈 滴 注 可 致 癲 癇 樣 發(fā) 作 的 “ 青 霉 素 腦病 ” 。 四 環(huán) 素 可 致 良 性 顱 壓 增 高 癥 。 亞 胺 培 南 /西 司 他 丁 (泰 能 )和 氟 喹

63、諾 酮 類 藥 物 ， 已 有 驚厥 和 誘 發(fā) 癲 癇 的 報 道 。 不 良 反 應(yīng)消 化 道 反 應(yīng) ：l 最 為 常 見 ， 幾 乎 所 有 藥 物 均 可 出 現(xiàn)l 多 表 現(xiàn) 為 惡 心 、 嘔 吐 、 腹 脹 、 便 秘 、 腹 瀉 等l 腸 道 菌 群 紊 亂 及 二 重 感 染血 液 系 統(tǒng) 損 害 ：l 氯 霉 素 類 最 容 易 影 響 粒 白 細(xì) 胞 的 生 成 ， 甚 至 再 障l 溶 血 性 貧 血 ： 青 霉 素 類 、 頭 孢 菌 素 類 、 氯 霉 素 及 兩 性 霉素 等l 抑 制 腸 道 細(xì) 菌 而 致 維 生 素 K合 成 障 礙 而 致 出 血 。 不

64、 良 反 應(yīng)過 敏 反 應(yīng)l 過 敏 性 休 克 ： 多 見 于 青 霉 素 類 及 鏈 霉 素l 溶 血 性 貧 血 ： 青 霉 素 類 及 頭 孢 菌 素 類 均 能 引 起 ， 少 見l 血 清 病 反 應(yīng) ： 多 見 于 青 霉 素 類 ； 血 管 神 經(jīng) 性 水 腫 ； 藥 物熱l 接 觸 性 皮 炎 ： 最 常 見 的 不 良 反 應(yīng) ， 青 霉 素 類 最 高 ， 尤 其氨 芐l 幾 乎 可 累 及 所 有 器 官 和 臟 器 ， 有 報 告 認(rèn) 為 其 可 導(dǎo) 致 SLE、 結(jié) 節(jié) 性 動 脈 周 圍 炎 或 皮 肌 炎 、 間 質(zhì) 性 腎 炎 、 間 質(zhì) 性 肺炎 等 。 藥

65、 品 不 良 反 應(yīng) 的 判 斷 方 法 :-根 據(jù) 以 下 5個 問 題 的 答 案 進(jìn) 行 判 斷 1、 用 藥 與 出 現(xiàn) 不 良 反 應(yīng) 有 無 合 理 的 時 序 關(guān) 系 ？ 2、 反 應(yīng) 是 否 屬 于 該 藥 已 知 的 不 良 反 應(yīng) 類 型 ？ 3、 停 藥 或 減 量 后 ， 反 應(yīng) 是 否 減 輕 或 消 失 ？ 4、 再 次 使 用 該 可 疑 藥 品 是 否 出 現(xiàn) 同 樣 反 應(yīng) ？ 5、 能 否 用 病 情 或 合 并 用 藥 或 其 它 治 療 來 解 釋 ？ 其 它 ： * 四 環(huán) 素 對 骨 骼 及 牙 齒 發(fā) 育 的 毒 性 ； * 氨 基 糖 苷 類 /

66、萬 古 霉 素 的 耳 毒 性 ； * 亞 安 培 南 大 劑 量 時 可 誘 發(fā) 癲 癇 ； * 喹 諾 酮 類 對 胎 /幼 兒 軟 骨 發(fā) 育 及 成 人 CNS的 影 響 ； 特 殊 人 群 的 抗 生 素 應(yīng) 用 ： 老 人 -腎 功 能 常 有 減 退 、 血 漿 蛋 白 減 少 ， 致 使血 藥 濃 度 升 高 ， 半 衰 期 延 長 ； 幼 兒 -酶 系 發(fā) 育 不 全 ， 血 漿 蛋 白 結(jié) 合 藥 物 的 能力 較 弱 ， 腎 小 球 濾 過 率 較 低 ， 血 藥 濃 度 升 高 ， 半 衰期 延 長 ， 故 而 ， “ 一 老 一 小 ” 的 抗 生 素 用 量 均 應(yīng) 偏小 ！ 孕 娠 -早 期 忌 用 致 畸 藥 如 利 福 平 、 甲 硝 唑 ； 晚期 避 免 用 氯 霉 素 ； 全 程 避 免 用 肝 毒 性 藥 如 四 環(huán) 素 、依 托 紅 霉 素 酯 化 物 和 腎 毒 性 的 萬 古 霉 素 及 氨 基 糖 苷類 。 免 疫 抑 制 者 ： 如 粒 細(xì) 胞 減 少 癥 肺 部 感 染 病 原 體 常 為 多 重 耐 藥菌 ， 如 銅 綠 假 單 胞