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1、第六章 膽堿受體激動藥cholinoceptor agonists熟悉熟悉 毛果蕓香堿的藥理作用及臨床應用了解 膽堿酯類 擬膽堿藥(cholinergic drugs)作用結(jié)果作用結(jié)果 作用與膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)ACh相似的藥物 類別類別1.膽堿受體激動藥：直接作用于膽堿受體膽堿受體激動藥：直接作用于膽堿受體2.膽堿酯酶抑制藥：間接作用于膽堿酯酶膽堿酯酶抑制藥：間接作用于膽堿酯酶 M M、N N膽堿受體激動藥：乙酰膽堿M M膽堿受體激動藥：毛果蕓香堿毛果蕓香堿N N膽堿受體激動藥：煙堿膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 cholinoceptor agonists第一節(jié) M、N膽堿受體激動藥 膽堿酯類(c

2、holine esters)M、N受體均興奮，但以M受體為主 一、膽堿酯類一、膽堿酯類乙酰膽堿（acetylcholine,ACh）醋甲膽堿（methacholine）卡巴膽堿（carbachol）貝膽堿（bethanechol）乙酰膽堿乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)藥理作用 1M樣作用（小劑量）抑制循環(huán)：心率減慢，心肌收縮力減弱，血管擴張，血壓降低 興奮平滑?。褐夤?、胃腸道、泌尿道、子宮等平滑肌收縮 瞳孔縮?。和桌s肌收縮 腺體分泌增加：汗腺、支氣管腺、消化腺等的分泌增加A A：血管內(nèi)皮完整：血管內(nèi)皮完整B B：血管內(nèi)皮受損：血管內(nèi)皮受損圖圖6 61 1 乙酰膽堿擴張去甲

3、腎上腺素引起的血管收縮作用依乙酰膽堿擴張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性（賴于血管內(nèi)皮的完整性（A A），如內(nèi)皮細胞受損，則），如內(nèi)皮細胞受損，則AChACh的擴的擴張血管作用消失（張血管作用消失（B B）2N樣作用（劑量稍大）植物神經(jīng)節(jié)興奮骨骼肌收縮案例：案例：患者患者患者患者 ，女性，女性，女性，女性，6464歲歲歲歲主訴：右眼疼痛伴視力下降主訴：右眼疼痛伴視力下降主訴：右眼疼痛伴視力下降主訴：右眼疼痛伴視力下降病史：病史：病史：病史：3 3天前感覺右側(cè)劇烈頭天前感覺右側(cè)劇烈頭天前感覺右側(cè)劇烈頭天前感覺右側(cè)劇烈頭痛、眼球脹痛、視力下降痛、眼球脹痛、視力下降痛、眼球脹痛、

4、視力下降痛、眼球脹痛、視力下降查體：查體：查體：查體：右眼視力右眼視力右眼視力右眼視力0.4mm 0.4mm 瞳孔直徑瞳孔直徑瞳孔直徑瞳孔直徑7mm7mm 對光反應消失對光反應消失對光反應消失對光反應消失 右眼壓右眼壓右眼壓右眼壓55mmHg55mmHg 左眼正常左眼正常左眼正常左眼正常診斷：右眼閉角型青光眼診斷：右眼閉角型青光眼診斷：右眼閉角型青光眼診斷：右眼閉角型青光眼治療：治療：治療：治療：2%2%毛果蕓香堿滴眼液毛果蕓香堿滴眼液毛果蕓香堿滴眼液毛果蕓香堿滴眼液 每半小時滴眼一次每半小時滴眼一次每半小時滴眼一次每半小時滴眼一次結(jié)果：結(jié)果：1.2小時后癥狀有所緩解小時后癥狀有所緩解 2.4

5、小時后出現(xiàn)全身不適小時后出現(xiàn)全身不適 眼眼眼眼 疼疼疼疼 痛痛痛痛 伴伴伴伴 視視視視 力力力力 下下下下 降降降降 閉閉閉閉 角角角角 型型型型 青青青青 光光光光 眼眼眼眼 毛果蕓香堿毛果蕓香堿藥理作用與機制 直接激動M受體，產(chǎn)生M樣作用1對眼的作用：(1)(1)縮瞳縮瞳(2)(2)降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓 (3)(3)調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣毛果蕓香堿毛果蕓香堿(匹魯卡品，匹魯卡品，pilocarpine)第二節(jié)第二節(jié) M M膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥 Parasympathetic-constricts pupil Parasympathetic-constricts pupil-thus at

6、ropine causes relaxation of circular muscleM circular muscleRadial muscle房水回流通路房水回流通路2腺體：腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺最為明顯。3.平滑肌：興奮腸道平滑肌、支氣管平滑肌及膀胱、膽囊和膽道平滑肌臨床用途n 青光眼開角型 閉角型n 虹膜炎(與擴瞳藥交替使用）n口腔干燥 不良反應不良反應 n n眼科局部用藥無明顯不良反應。n n劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀。n n阿托品對抗。注意注意 n n滴眼時應壓迫眼內(nèi)眥，n n防止藥液吸收產(chǎn)生副作用毒蕈堿(muscarine)經(jīng)典M膽堿受體激動藥絲蓋傘菌屬

7、和杯傘菌屬含毒蕈堿成分毒蕈堿中毒癥狀表現(xiàn)：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、血壓下降和休克等治療：每隔30 min，肌內(nèi)注射1-2 mg阿托品第三節(jié)第三節(jié) N N膽堿受體激動藥（自學）n煙堿(Nicotine,尼古?。┧幚碜饔胣小劑量興奮,大劑量抑制。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關：案案 例例輔助檢查：輔助檢查：依酚氯銨依酚氯銨實驗陽性實驗陽性診斷：診斷：重癥肌無力重癥肌無力治療：治療：口服口服溴吡斯的明溴吡斯的明 靜脈滴注靜脈滴注甲潑尼龍甲潑尼龍ACHN2受體受體骨骼肌收縮骨骼肌收縮發(fā)病原理：發(fā)病原理：抗體抗體第第

8、七七 章章 抗抗 膽膽 堿堿 酯酯 酶酶 藥和藥和膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶復活藥 Anticholinesterase Drugs&Cholinesterase Reactivators掌握：掌握：1、易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明的藥理作用及臨床應用。2、難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類中毒的機制、臨床表現(xiàn)及解救藥物作用機制。熟悉：1、易逆性抗膽堿酯酶藥的一般特性。2、易逆性抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿治療青光眼的作用、作用原理、應用及注意事項。了解 (自學）其他易逆性抗膽堿酯酶藥。乙酰膽堿酯酶 acetylcholinesterase（AChE，真性膽堿酯酶）丁酰膽堿酯酶（Bu-ChE，假性膽堿酯酶）

9、膽堿酯酶第一節(jié) 膽堿酯酶(cholinesterase,ChE)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥n易逆性抗膽堿酯酶藥Reversible Anticholinesterase Agentsn難逆性抗膽堿酯酶藥Irreversible Anticholinesterase Agents抗膽堿酯酶藥分類n n n n ACHEn nACH 乙酰膽堿乙酰膽堿+乙酸乙酸 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥N受體受體M受體受體 易逆性易逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥（例：新斯的明、毒扁豆堿、例：新斯的明、毒扁豆堿、例：新斯的明、毒扁豆堿、例：新斯的明、毒扁豆堿、吡斯的明、依酚氯銨）吡斯的明、依酚氯銨）吡

10、斯的明、依酚氯銨）吡斯的明、依酚氯銨）難逆性難逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥（例：碘解磷定）（例：碘解磷定）（例：碘解磷定）（例：碘解磷定）【藥理作用藥理作用】眼、胃腸道、骨骼肌、心血管、腺體等眼、胃腸道、骨骼肌、心血管、腺體等 眼眼眼眼 縮瞳縮瞳縮瞳縮瞳調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓易逆性抗AchE藥的一般特性 胃腸道胃腸道胃腸道胃腸道 胃收縮胃收縮胃收縮胃收縮 ，胃酸分泌，胃酸分泌，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕動食道蠕動食道蠕動食道蠕動 ，張力增加張力增加張力增加張力增加 小腸、大腸小腸、大腸小腸、大腸小腸、大腸(尤其結(jié)腸尤其結(jié)

11、腸尤其結(jié)腸尤其結(jié)腸)活動活動活動活動 腸內(nèi)容排出腸內(nèi)容排出腸內(nèi)容排出腸內(nèi)容排出 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 （雙重作用）（雙重作用）抑制神經(jīng)肌肉接頭抑制神經(jīng)肌肉接頭AChEAChE 直接興奮作用直接興奮作用逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛 不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹治療劑量時，骨骼肌收縮力增強治療劑量時，骨骼肌收縮力增強大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 負性頻率 負性傳導 負性肌力作用 心排出量下降其他其他 增加腺體分泌增加腺體分泌增加

12、腺體分泌增加腺體分泌（高劑量，基礎分泌率（高劑量，基礎分泌率（高劑量，基礎分泌率（高劑量，基礎分泌率 ）收縮細支氣管平滑肌收縮細支氣管平滑肌收縮細支氣管平滑肌收縮細支氣管平滑肌收縮輸尿管平滑肌收縮輸尿管平滑肌收縮輸尿管平滑肌收縮輸尿管平滑肌興奮中樞興奮中樞興奮中樞興奮中樞高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng)高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng)高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng)高劑量引起抑制或麻痹心血管系統(tǒng)【臨床應用臨床應用】重癥肌無力（重癥肌無力（myasthenia gravis）腹氣脹及尿潴留腹氣脹及尿潴留 解毒治療：解毒治療：M受體阻斷藥中毒受體阻斷藥中毒 阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ。ˋlzheimer

13、s disease）Reversible Anticholinesterase Agents 新斯的明新斯的明 neostigmine藥理作用藥理作用 M樣和N樣作用作用特點：1.脂溶性低,口服吸收少,難透過血腦屏障（無中樞作用）及角膜2.對骨骼肌作用最強對骨骼肌作用最強3.對胃腸、膀胱作用次之對骨骼肌作用最強原因：抑制AchE直接激動骨骼肌運動終板上N2受體促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach臨床應用1.重癥肌無力2.術后腸脹氣,尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動過速4.競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時的解毒不良反應n過量可產(chǎn)生M及N樣作用n膽堿能危象膽堿能危象(cholinergic crisis)重癥肌無力的病

14、人，短時間內(nèi)反復給藥，造成劑量重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌過大所致。表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。震顫和無力。禁忌癥禁忌癥n機械性腸梗阻,尿路阻塞,支氣管哮喘依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium 特點特點n n抗抗抗抗AChEAChE作用弱，骨骼肌作用較強作用弱，骨骼肌作用較強作用弱，骨骼肌作用較強作用弱，骨骼肌作用較強n n顯效快，維持時間短顯效快，維持時間短顯效快，維持時間短顯效快，維持時間短 用途用途 n n診斷重癥肌無力診斷重癥肌無力診斷重癥肌無力診斷重癥肌無力n n鑒別重癥肌無力治療過程中的用量鑒別重

15、癥肌無力治療過程中的用量鑒別重癥肌無力治療過程中的用量鑒別重癥肌無力治療過程中的用量安貝氯銨安貝氯銨 Ambenonium chloride 特點特點n n雙季銨類化合物雙季銨類化合物雙季銨類化合物雙季銨類化合物 n n作用與新斯的明相似，但較持久作用與新斯的明相似，但較持久作用與新斯的明相似，但較持久作用與新斯的明相似，但較持久 用途用途 n n重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受neostigmineneostigmine或或或或pyridostigminepyridostigmine的患者的患者的患者的患

16、者 毒扁豆堿毒扁豆堿 physostigminen作用特點1.脂溶性高,口服易吸收,易透過血腦屏障（有中樞作用）及角膜2.對眼部作用比毛果蕓香堿強3.使用不慎可產(chǎn)生中樞及N樣作用n臨床應用:青光眼機制與新斯的明相似機制與新斯的明相似與新斯的明不同：與新斯的明不同：P.O、注射易吸收、注射易吸收 易透過易透過BBB(中樞作用中樞作用)易透過角膜易透過角膜局部用于眼局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同：與毛果蕓香堿不同：機制不同機制不同 作用快、強、久，刺作用快、強、久，刺激性強激性強毒扁豆堿與毛果蕓香堿有何異同之處？地美溴銨 Demecarium n n 特點特點n

17、作用時間較長作用時間較長 n 用途用途 n無晶狀體畸形開角型青光眼及無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者對其他藥物治療無效的患者 Irreversible Anticholinesterase Agents有機磷酸酯類organphosphorus compounds 中毒途徑：皮膚、呼吸道及消化道吸收 中毒機制：有機磷酸酯類膽堿酯酶 磷?；憠A酯酶 （難水解，持久抑制酶）在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)，酶發(fā)生“老化(aging)”，須等待新生膽堿酯酶急性中毒表現(xiàn)n輕 M樣癥狀n中 M樣+N樣癥狀n重 M樣+N樣+中樞癥狀輕度中毒虹膜括約肌及睫狀肌收縮腺體分泌增加 胃腸道、呼吸道平滑肌收縮膀

18、胱括約肌松弛 小便失禁心臟抑制 心動過緩血管擴張 血壓降低中度中毒中度中毒M樣作用：同上 N樣作用:激動骨骼肌N2受體:肌肉震顫、抽搐、嚴重者肌無力甚至麻痹 激動神經(jīng)節(jié)N1受體:心動過速、血壓升高重度中毒重度中毒 除M樣及N樣表現(xiàn)外，還表現(xiàn)中樞樣癥狀。先興奮,后抑制。引起不安、頭痛、頭暈、昏迷、窒息、血壓降低。致死主要原因：呼吸道阻塞、肺水腫和呼吸肌麻痹等急性中毒的解救原則1清除毒物，避免繼續(xù)吸收 應用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚對經(jīng)口中毒者，可用2碳酸氫鈉或1食鹽水反復洗胃，然后再用硫酸鎂導瀉敵百蟲口服中毒時，不能用堿性溶液洗胃對硫磷中毒者忌用高錳酸鉀洗胃2及早用M受體阻斷藥和膽堿酯酶復活藥輕癥

19、單用阿托品,反復,阿托品化 中度以上及早加用解磷定,反復用藥 根據(jù)病情調(diào)整劑量慢性中毒n多發(fā)生于長期接觸農(nóng)藥的人員n血中AChE活性持續(xù)明顯下降n臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見肌束顫動及瞳孔縮小膽堿酯酶復活藥（cholinesterase reactivators）作用：使受抑的膽堿酯酶恢復活性應用：解救有機磷酸酯類中毒代表藥物：碘解磷定 （派姆，pralidixine iodide,PAM）氯磷定（PAM-Cl）解毒機制n阻斷N2受體n過量可與ChE結(jié)合,使之失活有機磷磷?；憠A酯酶解磷定磷?；饬锥憠A酯酶解毒療效nN樣癥狀中樞癥狀M樣癥狀n劇毒農(nóng)藥 敵敵畏,敵百蟲 樂果 不良反應1

20、.暈眩,乏力,惡心,心動過速2.過量引起有機磷中毒癥狀加重,但肌顫消失常用藥物比較1.碘解磷定水溶性差,溶液不穩(wěn)定,需新鮮配制2.氯解磷定無此缺點,作用較強,可imCholinomimetic(Cholinergic)DrugsChlinomimetic drugsDirect-acting Indirect-acting(Cholinesterase Inhibitors)MuscarinicNicotinicReversible IrreversiblePilocarpine is a muscarinic agonist applied topically to cause pupill

21、ay constriction(miosis)in the treatment of glaucomaDirect Cholinergic AgonistsThe side effects of these drugs are directly related to their interaction with muscarinic receptors Indirect-acting DrugsCholinesterase Inhibitors These drugs have all the same actions(and side effects)as the direct-acting

22、 drugs(muscarinic).In addition,because they increase the concentration of acetylcholine,they have effects at the neuromuscular junction(nicotinic).NEOSTIGMINE is used in the treatment of myasthenia gravis.Other uses of the reversible cholinesterase inhibitors are in the treatment of open-angle glauc

23、oma and the reversal of nondepolarizing neuromuscular blockade after surgery.reversible cholinesterase inhibitorsirreversible cholinesterase inhibitorsThere are no therapeutic uses for the irreversible cholinesterase inhibitorsPRALIDOXIME and ATROPINE are uses to treat poisoning with organophosphate

24、sThe organophosphates phosphorylate the cholinesterase enzyme,thus inactivating itAtropine(muscarinic antagonist)can be used in organophosphate poisoning because it will block the effects of the excess acetylcholine,but only at the muscarinic receptors.It has no effect at the neuromuscular junction(nicotinic)