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1、單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,甲狀腺髓樣癌的診斷和治療,麗水市中心醫(yī)院甲狀腺外科,,——,周斌,甲狀腺髓樣癌,以前常被誤診為小細(xì)胞低分化癌或未分化癌,,,1959,年由,Hazard,首次描述成為獨(dú)立病理類型,,,濾泡旁細(xì)胞（,C,細(xì)胞）來源，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,,,產(chǎn)生降鈣素、,CEA,、,5-HT,等多肽類激素并可有,,腹瀉，面部潮紅等癥狀。,,,,甲狀腺髓樣癌,惡性程度介于分化型甲狀腺癌和未分化癌之間,,,占甲狀腺癌,3-5%,,,2016,年美國數(shù)據(jù)為,1-2%,，主要是由于甲狀腺乳頭狀癌的比例顯著增加,,,70-80%

2、,為散發(fā)性（,SMTC,）,,,其余為遺傳性髓樣癌：多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病,2A,型（,MEN2A,、,60%,）和,2B,型（,MEN2B,、,5%,），家族性髓樣癌（,FMTC,、,35%,）。,,,,MEN2A,型：肯定存在,MTC,，,50%,發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，,20%~30%,合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥（,pHPT,），并可出現(xiàn)新生兒巨結(jié)腸或皮膚苔蘚淀粉樣變。,,,MEN2B,型：惡性程度高，,50%,合并嗜鉻細(xì)胞瘤，無甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可伴有粘膜神經(jīng)瘤和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，馬凡氏體型等。,,,FMTC:,除甲狀腺受累外一般無其他腫瘤發(fā)生。由于不少病例早年尚未發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，可能難以將,MEN

3、-2,，尤其是,MEN-2a,與,FMTC,區(qū)別。,,,甲狀腺髓樣癌,發(fā)生機(jī)制：,,絕大多數(shù)由位于,10,號染色體,q11.2,的原癌基因,RET,突變所致，幾乎所有的多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤,2A,型和,2B,型患者均具有,RET,的種系突變，散發(fā)性髓樣癌中約,50%,有體細(xì)胞,RET,突變。近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)，,18%,～,80%,沒有體細(xì)胞,RET,突變的散發(fā)性髓樣癌患者中存在有,H-RAS,、,K-RAS,或很少,N-RAS,的突變。,,（,RET,主要表達(dá)在顱神經(jīng)節(jié)、脊神經(jīng)節(jié)、心臟和腎臟細(xì)胞）,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,一、生化檢查：,,1,、,降鈣素,增高常提示,MTC,的存在，包括明顯的

4、原發(fā)腫瘤，和亞臨床的術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)病灶。在一小部分正常人群中或其他疾病情況下，如腎功能衰竭、自身免疫性甲狀腺炎或其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，降鈣素水平也可輕度升高（,>10ng/L,），但超過,100ng/L,則多可診斷,MTC,。降鈣素水平在,20~50ng/L,之間、,50~100ng/L,之間和,100ng/L,以上者，診斷,MTC,的陽性預(yù)測率分別為,8.3%,、,25%,和,100%,。降鈣素水平在,10~40ng/L,之間的病人，也有被發(fā)現(xiàn)已淋巴轉(zhuǎn)移的病例。,>150ng/L,者，可能已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但這種情況一般好發(fā)于＞,400ng/L,時(shí)，如＞,1000ng/L,概率更大。,,降鈣素水平

5、翻倍時(shí)間（,double time,，,DT,）則反映了病變進(jìn)展程度，與預(yù)后有關(guān)。,Barbet,等隨訪了已接受全甲狀腺切除及雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)但降鈣素水平仍異常的病人，發(fā)現(xiàn)降鈣素,DT,短于,6,個(gè)月者，,5,年和,10,年存活率分別為,25%,和,8%,；,DT,在,6,～,24,個(gè)月者，上述存活率分別為,92%,和,37%,；,DT,超過兩年者均長期存活。,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,一、生化檢查：,,2,、,MTC,時(shí),CEA,亦增高，但一般不會如消化道惡性腫瘤那般明顯。,CEA,升高更容易發(fā)生在腫瘤分化較差的病例中。術(shù)前,CEA,＞,30μg/L,提示腫瘤可能已侵出甲狀腺范圍，＞,100

6、μg/L,與廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。如果,MTC,病人的降鈣素水平穩(wěn)定而,CEA,持續(xù)升高，往往說明腫瘤去分化，是預(yù)后不佳的標(biāo)志。,,3,、其他：包括降鈣素基因相關(guān)肽、嗜鉻素,A,（,CgA,）、血清素、,5-,羥色胺（,5-HT,）、,ACTH,、前列腺素、生長抑素和血管活性腸肽等也可升高。,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,二、影像學(xué)檢查：,,1,、,超聲檢查,：,B,超對診斷,MTC,和術(shù)后隨訪是必須的，不僅要觀察甲狀腺腫瘤的大小、位置和數(shù)目，還須注意周邊淋巴結(jié)的情況。,,MTC,具有甲狀腺癌的一般聲像表現(xiàn)，即：低回聲，形態(tài)不規(guī)則，縱橫比失調(diào)，內(nèi)部有微小或粗大鈣化灶。,,,2,、,頸部,C

7、T,可用以觀察腫瘤對咽、喉、氣管、食管及頸部軟組織的侵犯情況。,,,3,、,MRI,的信號強(qiáng)度還可以反映腫瘤的病理學(xué)狀況，如淀粉樣物質(zhì)的沉積 、腫 瘤 細(xì) 胞 是 否 豐 富 、腫 瘤 的 纖 維 化 程 度 等。,,,4,、胸腹部,CT,、骨,ECT,、,PET-CT,等可評估轉(zhuǎn)移灶。,,,（,10%-15%,的病人在初診時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，好發(fā)部位包括縱隔、肝、肺和骨。,),,甲狀腺髓樣癌的輔助檢查,三、細(xì)胞學(xué)檢查：,,B,超定位下細(xì)針穿刺：對于可疑的甲狀腺結(jié)節(jié)及腫大淋巴結(jié)行穿刺檢查，,MTC,涂片的典型表現(xiàn)是少胞漿的小細(xì)胞連帶大量的,間質(zhì)淀粉樣變,，對穿刺標(biāo)本進(jìn)行降鈣素、,CEA,和,CgA

8、,的免疫組化染色，更有助于診斷。,,,四、基因檢測：對于確診為甲狀腺髓樣癌及已經(jīng)證實(shí)為遺傳性髓樣癌患者的一級親屬，建議行,RET,基因突變檢測。,,,五、對于懷疑遺傳性髓樣癌的患者應(yīng)排除嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生，常規(guī)篩查游離血漿甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素、,24 h,尿液甲氧腎上腺素和異丙腎上腺素，若陽性患者行腎上腺,CT,或,MRI,。,,,,,治療方法,生物靶向治療,外科手術(shù),放射治療,甲狀腺髓樣癌的治療,手術(shù)是治愈,MTC,的主要方法和唯一有效的途徑！,,甲狀腺髓樣癌的治療,,,,,,預(yù)防性手術(shù),治療性手術(shù),甲狀腺髓樣癌的治療,預(yù)防性手術(shù),,,是對,RET,突變基因攜帶者進(jìn)行疾病早期的臨

9、床干預(yù)，行全甲狀腺切除。,,,由于,RET,突變位點(diǎn)，堿基置換類型與疾病表型密切相關(guān)，目前對這類患者的治療趨向個(gè)體化治療。,,,,1,、對密碼子,883,，,918,或,912,突變所致的,MTC,，惡性程度高，在,1,歲或診斷時(shí)就行全甲狀腺切除,+,中央?yún)^(qū)清掃。,,,,2,、對密碼子,768,，,790,，,791,，,804,突變所致的,MTC,惡性度低，這些患者每年做降鈣素激發(fā)試驗(yàn)，手術(shù)可疑延遲到,5,歲后直至激發(fā)試驗(yàn)陽性進(jìn)行。,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,甲狀腺髓樣癌的治療,治療性手術(shù),,,手術(shù)范圍有爭議,,,國外：,強(qiáng)調(diào)手術(shù)范圍至

10、少包括全甲狀腺切除,+,中央?yún)^(qū)清掃。側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或原發(fā)灶,>1cm,需行同側(cè)頸淋巴結(jié)清掃。,,強(qiáng)調(diào)的原因,,約,32-67%,為雙側(cè)和多灶性,,每個(gè),C,細(xì)胞都有惡變可能,,,3.,頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較早，轉(zhuǎn)移率高達(dá),60-80%,,4.,統(tǒng)計(jì)資料示全甲狀腺切除者預(yù)后好于部分甲狀腺切除者,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,,國內(nèi)：,建議,FMTC,和雙側(cè)發(fā)病的,SMTC,行全甲狀腺切除,+,中央?yún)^(qū)清掃，對無明確家族史，術(shù)前影像學(xué)檢查考慮單側(cè)病變可行單側(cè)腺葉,+,峽部,+,中央?yún)^(qū)清掃。側(cè)頸有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需行頸清掃。,,其他建議：,基于血清降鈣素水平考慮是否進(jìn)行頸側(cè)區(qū)（,Ⅱ,～,Ⅴ,區(qū)）淋巴結(jié)清掃

11、。,,當(dāng)降鈣素,>200 ng/L,時(shí)，無論影像學(xué)提示對側(cè)側(cè)頸區(qū)有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行全甲狀腺切除,+,中央?yún)^(qū)清掃,+,雙側(cè)頸側(cè)區(qū)清掃。,,當(dāng)降鈣素,>50 ng/L,，提示同側(cè)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,,,頸部局部復(fù)發(fā)：,無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，能手術(shù)盡量手術(shù),,,如果頸部病灶明顯侵犯周圍器官，或已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則通過手術(shù)獲得根治已無可能，此時(shí)的手術(shù)以保持重要臟器功能和減少并發(fā)癥發(fā)生為原則。如遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶較局限，可通過手術(shù)降低腫瘤負(fù)荷，并嘗試外放療；如已有廣泛的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則僅在有明顯氣道壓迫或頸部疼痛的情況下才考慮姑息手術(shù),,,,,,,,,,,,甲狀腺髓樣癌的治療,放射治療,,,有局部高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（鏡下或肉眼殘余甲狀

12、腺髓樣癌、甲狀腺外浸潤或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或有氣道阻塞風(fēng)險(xiǎn)患者，行頸部和縱膈的輔助性外放射治療。,,,,,,碘,131,治療無意義。,甲狀腺髓樣癌術(shù)后不是使用放射性碘治療的指征，只有原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為甲狀腺髓樣癌混合乳頭狀癌或?yàn)V泡狀癌者，才可考慮使用放射性碘治療。,,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,,甲狀腺髓樣癌的治療,生物靶向治療,,,信號通路的靶向治療。（適合,RET,基因突變病人）,,代表藥物：凡德他尼（,Vandetanib,）,,,,2.,抗血管生成靶向治療,,代表藥物：索拉非尼,,,,3.,放射性核素靶向治療,,用放射性核素標(biāo)記的抗體或者抗體片段靶向作用于腫瘤部位。,,如抗,-CEA,放射免疫靶向治療、放射性標(biāo)記的生長抑素類似物。,,,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,甲狀腺髓樣癌的治療,診療流程圖,Thank You !,