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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,抗腫瘤藥物臨床試驗,終點技術指導原則,抗腫瘤藥物臨床試驗,1,目錄,概述,關于臨床試驗終點的一般性考慮,、臨床試驗設計考慮,四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集,五、PFS分析示范表,目錄,2,概述,臨床試驗終點(End Point)服務于不同的研究目的。在,傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中,早期的臨床試驗目的是評價安,全性以及藥物的生物活性,如腫瘤縮小。后期的有效性研,究通常評價藥物是否能提供臨床獲益,例如生存期延長或,癥狀改善等。,本指導原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗終,點指標的選擇提供參考,以使其符合某種藥物上

2、市申請的,有效性評價要求。本指導原則主要適用于國內(nèi)、外均未上,市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗研究,新生物制品也可參,考部分內(nèi)容。本指導原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥,物的終點未討論用于預防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終,點,概述,3,關于臨床試驗終點的一般性考慮,臨床試驗終點包括總生存期(erall Surviva,S)、基于,腫瘤測量的終點如無病生存期(Disease-Free,Survival DFS)、R、完全緩解(C。mplete Response,CR)、疾病進展時間 Time to Progression,TP)、無進展,生存期(Progression-Free survival,PF

3、S)和基于癥狀評價,的終點?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗終點比較見,下表。,關于臨床試驗終點的一般性考慮,4,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較,終點,研究設計,優(yōu)點,缺點,需隨機研究,廣為接受的臨床獲益直接衡量可能需要大型研究,法不是必須的,易受交叉治療和后續(xù)治療的影,癥狀終點,患者臨床獲益的聲接感受,法通常難以進行,數(shù)據(jù)缺失和不完整情況較普遍,DES,窬隨機研究,與生存研究相比所需病例少并并非所有情況下在統(tǒng)計學上都,首選言法研究,且所需的隨訪時間短,是有效的生存期代指標,推薦進行態(tài)審查,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,5,、關于臨床試驗終點的一

4、般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較,終點,研究設計,優(yōu)點,缺點,ORR,可用單臂或隨機研究,可在單臂研究中評價,不是臨床獲益的直接測盤,比較性研究中首選言法,與生存研究相比,可較早并且不是對藥物活性的綜合測三,推薦進行百態(tài)審查,在研究規(guī)模較小的研究中評價受益僅局限于患者亞組,有效性歸因于藥物,而非疾病,的自然進程,CR,可用于單臂或隨機研究,可在單臂研究中評價,并非全部病例獲益的直接測量,比較性研究中首選法,持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益不是對藥物活性的綜合測三,推薦進行態(tài)審查,存研究相比,可較早并且受益僅同跟于杰者亞組,在研究規(guī)櫝較小的研究中評價,PFS(包括全部,隨機研究,

5、與生存研究相比所需病例少并不是所有情況下在統(tǒng)計學上都,首選百法,且所需的隨訪時間短,是有效的生存替代指標,死亡病例),推薦進行態(tài)審查,包括對穩(wěn)定疾病的測定,非精確測,受試者的評價存,受交叉治療和后續(xù)治療的形在偏倚,特別是在開放性研究,或TTP(進展之,前發(fā)生死亡病,通?；诳陀^、定三評估,在不同研究中存在不同定義,需折繁進行影像學和其他評估,例被“刪失,包括各治療組之間評估的時,(censor-,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,6,關于臨床試驗終點的一般性考慮,(一)總生存期,總生存期定義為從隨機化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳?之間的時間,且是按意向治療人群(計算。這個終點精,確可測,并有死亡

6、日期提供依據(jù)。在終點評估時不會出現(xiàn),偏倚。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試,驗終點,當研究能充分評價生存期時,它通常是首選終點。,生存期研究實施和分析中存在的困難包括大型試驗隨訪期,較長,以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。,關于臨床試驗終點的一般性考慮,7,關于臨床試驗終點的一般性考慮,(二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,包括無病生存期(DFS)、客觀緩解率(RR)、疾病進,展時間(TP)、無進展生存期(PFS和治療失敗時間,(TTF)。,般需要設置盲態(tài)的獨立終點審查委員會審查該終點指標,如果試驗本身未設盲時,這種由獨立的第三方進行的盲態(tài),下的測量特別重要。,關于臨床試驗終

7、點的一般性考慮,8,二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,1.無病生存期,無病生存期(DFS通常定義為患者從隨機分組開始到出現(xiàn),腫瘤復發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時間。該終點最常,用于根治性手術或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已,經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳,腺癌的輔助性細胞毒治療的主要審批基礎。,無病生存期的定義可能比較復雜,尤其是當死亡發(fā)生而沒,有預先對腫瘤進展情況進行記錄時。這些事件可記錄為疾,病復發(fā),或作為刪失的事件。盡管所有關于死亡的統(tǒng)計分,析方法均有一定的局限性,但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J,為是由疾病復發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局,限性在于高估了DFS

8、,尤其是對于長期失訪后死亡的患者。,二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,9,二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,2疾病進展時間和無進展生存期,疾病進展時間(TP)和無進展生存期(PFS),TP定義為,從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進展之間的時間;TP不,包括死亡。PFS定義為從隨機分組開始至出現(xiàn)腫瘤客觀進,展或死亡之間的時間。關于腫瘤進展的明確定義非常重要,應在方案中進行詳細描述。,與TTP相比,PFS是更常選用的替代終點。因為PF包括死,亡,更好地反映了受試藥物的毒副作用,因此與總生存期,有更好的相關性。同時PFS反映了腫瘤的生長,又可以在,證實生存期獲益之前進行評價。不會受到后續(xù)治療的混淆。,二)基

9、于腫瘤測量的臨床試驗終點,10,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,11,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,12,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,13,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,14,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,15,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,16,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,17,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,18,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,19,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,20,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指

10、導原則共26張課件,21,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,22,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,23,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,24,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,25,抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則共26張課件,26,抗腫瘤藥物臨床試驗,終點技術指導原則,抗腫瘤藥物臨床試驗,27,目錄,概述,關于臨床試驗終點的一般性考慮,、臨床試驗設計考慮,四、腫瘤測量數(shù)據(jù)采集,五、PFS分析示范表,目錄,28,概述,臨床試驗終點(End Point)服務于不同的研究目的。在,傳統(tǒng)的腫瘤藥物的研發(fā)中,早期的臨床試驗目的是評價安,全性

11、以及藥物的生物活性,如腫瘤縮小。后期的有效性研,究通常評價藥物是否能提供臨床獲益,例如生存期延長或,癥狀改善等。,本指導原則的目的是為申請人開展抗腫瘤藥物臨床試驗終,點指標的選擇提供參考,以使其符合某種藥物上市申請的,有效性評價要求。本指導原則主要適用于國內(nèi)、外均未上,市的抗腫瘤新化合物的臨床試驗研究,新生物制品也可參,考部分內(nèi)容。本指導原則中僅討論用于治療腫瘤患者的藥,物的終點未討論用于預防或降低腫瘤發(fā)生率的藥物的終,點,概述,29,關于臨床試驗終點的一般性考慮,臨床試驗終點包括總生存期(erall Surviva,S)、基于,腫瘤測量的終點如無病生存期(Disease-Free,Survi

12、val DFS)、R、完全緩解(C。mplete Response,CR)、疾病進展時間 Time to Progression,TP)、無進展,生存期(Progression-Free survival,PFS)和基于癥狀評價,的終點?？鼓[瘤藥物審批所用的重要臨床試驗終點比較見,下表。,關于臨床試驗終點的一般性考慮,30,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較,終點,研究設計,優(yōu)點,缺點,需隨機研究,廣為接受的臨床獲益直接衡量可能需要大型研究,法不是必須的,易受交叉治療和后續(xù)治療的影,癥狀終點,患者臨床獲益的聲接感受,法通常難以進行,數(shù)據(jù)缺失和不完整情況

13、較普遍,DES,窬隨機研究,與生存研究相比所需病例少并并非所有情況下在統(tǒng)計學上都,首選言法研究,且所需的隨訪時間短,是有效的生存期代指標,推薦進行態(tài)審查,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,31,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,表:抗腫瘤藥物審批所用重要臨床試驗終點的比較,終點,研究設計,優(yōu)點,缺點,ORR,可用單臂或隨機研究,可在單臂研究中評價,不是臨床獲益的直接測盤,比較性研究中首選言法,與生存研究相比,可較早并且不是對藥物活性的綜合測三,推薦進行百態(tài)審查,在研究規(guī)模較小的研究中評價受益僅局限于患者亞組,有效性歸因于藥物,而非疾病,的自然進程,CR,可用于單臂或隨機研究,可在單臂研究中評價,并

14、非全部病例獲益的直接測量,比較性研究中首選法,持續(xù)完全緩解可表明臨床獲益不是對藥物活性的綜合測三,推薦進行態(tài)審查,存研究相比,可較早并且受益僅同跟于杰者亞組,在研究規(guī)櫝較小的研究中評價,PFS(包括全部,隨機研究,與生存研究相比所需病例少并不是所有情況下在統(tǒng)計學上都,首選百法,且所需的隨訪時間短,是有效的生存替代指標,死亡病例),推薦進行態(tài)審查,包括對穩(wěn)定疾病的測定,非精確測,受試者的評價存,受交叉治療和后續(xù)治療的形在偏倚,特別是在開放性研究,或TTP(進展之,前發(fā)生死亡病,通?；诳陀^、定三評估,在不同研究中存在不同定義,需折繁進行影像學和其他評估,例被“刪失,包括各治療組之間評估的時,(c

15、ensor-,、關于臨床試驗終點的一般性考慮,32,關于臨床試驗終點的一般性考慮,(一)總生存期,總生存期定義為從隨機化開始到因各種原因?qū)е虏∪怂劳?之間的時間,且是按意向治療人群(計算。這個終點精,確可測,并有死亡日期提供依據(jù)。在終點評估時不會出現(xiàn),偏倚。生存期是迄今為止評價抗腫瘤藥物最可靠的臨床試,驗終點,當研究能充分評價生存期時,它通常是首選終點。,生存期研究實施和分析中存在的困難包括大型試驗隨訪期,較長,以及隨后的抗腫瘤治療可能會混淆生存期的分析。,關于臨床試驗終點的一般性考慮,33,關于臨床試驗終點的一般性考慮,(二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,包括無病生存期(DFS)、客觀緩解率(

16、RR)、疾病進,展時間(TP)、無進展生存期(PFS和治療失敗時間,(TTF)。,般需要設置盲態(tài)的獨立終點審查委員會審查該終點指標,如果試驗本身未設盲時,這種由獨立的第三方進行的盲態(tài),下的測量特別重要。,關于臨床試驗終點的一般性考慮,34,二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,1.無病生存期,無病生存期(DFS通常定義為患者從隨機分組開始到出現(xiàn),腫瘤復發(fā)或由任何原因引起死亡之間的時間。該終點最常,用于根治性手術或放療后的輔助治療的研究。目前DFS已,經(jīng)成為乳腺癌輔助性激素治療、結(jié)腸癌輔助治療、以及乳,腺癌的輔助性細胞毒治療的主要審批基礎。,無病生存期的定義可能比較復雜,尤其是當死亡發(fā)生而沒,有預先對腫瘤進展情況進行記錄時。這些事件可記錄為疾,病復發(fā),或作為刪失的事件。盡管所有關于死亡的統(tǒng)計分,析方法均有一定的局限性,但將所有原因?qū)е碌乃劳鼍J,為是由疾病復發(fā)所致可以將偏倚降至最低。這種定義的局,限性在于高估了DFS,尤其是對于長期失訪后死亡的患者。,二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,35,二)基于腫瘤測量的臨床試驗終點,2疾病進展時間和無進展生存期,疾病進展時間(TP)和無進展生存期(PFS)