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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則,目 錄,一、概述,二、臨床研究的總體考慮,三、臨床研究一般過程,（一）期臨床試驗(yàn),（二）期臨床試驗(yàn),（三）期臨床試驗(yàn),四、臨床研究報(bào)告,五、上市許可要求,六、ECOG體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)及Karnofsky 體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)表,一、概述（一）,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的一類疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時(shí)間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，亟需開發(fā)新的藥物來滿足需要。在抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益評估中，醫(yī)護(hù)人員和患者可能愿意接受相對較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所以

2、抗腫瘤藥物的臨床研究除遵循一般藥物臨床研究原則外，還應(yīng)考慮其特殊性。由于腫瘤生物學(xué)研究的進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，呈現(xiàn)出不同于以往傳統(tǒng)細(xì)胞毒類藥物的安全性和有效性特點(diǎn)；腫瘤疾病的藥物治療也從以往的單純追求腫瘤縮小向延長患者的生存期、提高生存質(zhì)量轉(zhuǎn)變，這些改變使抗腫瘤藥物臨床療效評價(jià)終點(diǎn)指標(biāo)也出現(xiàn)較大改變。因此，傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物開發(fā)模式已經(jīng)變得不適宜，需要更多地探索能加快和促進(jìn)開發(fā)進(jìn)程的臨床研究策略。,一、概述（二）,本指導(dǎo)原則將對抗腫瘤藥物臨床研究一般考慮進(jìn)行闡述，重點(diǎn)闡述在不同臨床研究階段中需要重點(diǎn)考慮的問題，旨在為抗腫瘤藥物臨床研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施和評價(jià)提供方法學(xué)指

3、導(dǎo)。,申請人在進(jìn)行臨床研究時(shí)，還應(yīng)當(dāng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA）既往發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則和藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）要求進(jìn)行。,一、概述（三）,本指導(dǎo)原則主要適用于抗腫瘤新化合物的臨床研究，抗腫瘤生物制品也可參考部分內(nèi)容，不適用于中藥制劑。,藥物類別上主要針對細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物臨床研究，由于非細(xì)胞毒類藥物（如信號傳導(dǎo)抑制劑，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，激素類等）是目前新藥開發(fā)的主要方向，本指導(dǎo)原則也將盡可能對此類別藥物臨床研究的不同之處進(jìn)行闡述。,二、臨床研究的總體考慮,抗腫瘤藥物的臨床研究過程通常分為期、期和期臨床試驗(yàn)。,期臨床試驗(yàn)主要目的是對藥物的耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行初步研究

4、，為后期研究給藥方案的設(shè)計(jì)提供數(shù)據(jù)支持；,期臨床試驗(yàn)主要是探索性的研究，如給藥劑量探索、給藥方案探索、瘤腫有效性探索等，同時(shí)也觀察安全性；,期臨床試驗(yàn)則在期基礎(chǔ)上進(jìn)一步確證腫瘤患者臨床獲益情況，為獲得上市許可提供足夠證據(jù)。,二、臨床研究的總體考慮,需要指出，這種臨床研究的分期并不是固定的開發(fā)順序。在本指導(dǎo)原則中，盡管對、期探索性試驗(yàn)和期確證性試驗(yàn)區(qū)別對待，但統(tǒng)計(jì)假設(shè)的建立和檢驗(yàn)也可以成為期臨床試驗(yàn)的一部分，同樣，部分探索性研究也可能成為期臨床試驗(yàn)的一部分。,由于期臨床試驗(yàn)需要提供生存獲益的療效數(shù)據(jù)，試驗(yàn)周期較長，因此可以采用探索的開發(fā)模式，按照預(yù)定的中期分析計(jì)劃，依據(jù)不斷積累的信息，對臨床試驗(yàn)

5、方案進(jìn)行調(diào)整。,應(yīng)明確每項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的，各期臨床試驗(yàn)間應(yīng)進(jìn)行合理銜接和有效地推進(jìn)，依據(jù)前期研究獲得信息來設(shè)計(jì)好下一期的臨床試驗(yàn)。盡可能在早期淘汰無效或毒性太大的藥物，選擇有潛力的藥物進(jìn)行后期的更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。,二、臨床研究的總體考慮,由于腫瘤疾病特點(diǎn)和抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在考慮臨床研究總體開發(fā)計(jì)劃時(shí)還需要考慮以下幾個(gè)問題：,1.不同受試人群的探索,2.不同給藥方案的探索,3.不同瘤種的探索,由于細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物具有較大毒性，為避免健康受試者遭受不必要的損害，初次進(jìn)入人體的I期研究一般應(yīng)選擇腫瘤患者進(jìn)行。,在臨床上已經(jīng)具備公認(rèn)有效的標(biāo)準(zhǔn)治療方法的情況下，腫瘤患者應(yīng)當(dāng)采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法作

6、為一線治療，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或復(fù)發(fā)的時(shí)候，患者才能參加試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)。因此，出于倫理的要求，通常新的抗腫瘤藥物首先在對標(biāo)準(zhǔn)治療無效或失敗的患者中進(jìn)行，在獲得對三線或二線治療的肯定療效后，再逐步向一線治療推進(jìn)。對某些藥物，根據(jù)其作用機(jī)制，預(yù)期與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合可能獲得協(xié)同效果，可能進(jìn)行與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合方案的臨床試驗(yàn)，此時(shí)可選擇初治患者進(jìn)行。,二、臨床研究的總體考慮,1.,不同受試人群的探索,在某些瘤種中已經(jīng)明確手術(shù)后輔助化療有利于降低手術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，新輔助化療和同期放化療在一些腫瘤治療中的應(yīng)用，也為抗腫瘤藥物的多方面應(yīng)用提供啟示，因此在已肯定藥物在晚期腫瘤患者中的療效后，可在適宜的階段開展臨床

7、試驗(yàn)，探索新藥與其他治療方法結(jié)合的方式，為擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍提供依據(jù)。,二、臨床研究的總體考慮,1.,不同受試人群的探索,通常抗腫瘤藥物的療效和安全性與給藥方案密切相關(guān)，不同的給藥方案（如給藥間隔和給藥劑量等）可能產(chǎn)生不同的劑量限制性毒性（Dose Limited Toxicity,DLT）和最大耐受劑量（Maximal Tolerated Dose，MTD）。對于細(xì)胞毒類藥物而言，在毒性可以耐受的前提下應(yīng)盡量提高給藥的劑量達(dá)到最佳療效，因此臨床研究早期宜盡可能對不同的給藥方案進(jìn)行探索，找出能夠獲得最大療效且耐受性可以接受的給藥方案。對新型的分子靶向治療藥物而言，其給藥方案的探索可能不同于傳統(tǒng)的

8、細(xì)胞毒藥物的方法。,二、臨床研究的總體考慮,2.不同給藥方案的探索,由于腫瘤單藥治療容易產(chǎn)生耐藥性，因此抗腫瘤藥物多采用聯(lián)合治療，通過毒性不完全重疊的化合物聯(lián)合或者產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制不完全重疊的化合物聯(lián)合應(yīng)用，可以達(dá)到在可接受的毒性水平增加抗腫瘤活性的目的。新的作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)藥物的開發(fā)也提供了聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)，比如細(xì)胞毒和非細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合治療。有些靶向治療藥物單藥療效很低，但聯(lián)合治療可明顯增強(qiáng)療效，因此在早期臨床研究，甚至臨床前研究中考慮聯(lián)合用藥方案的探索也是必要的，尤其是在藥物早期研究中未能顯示出充足的單藥活性時(shí)，應(yīng)考慮是否可以進(jìn)行此方面的研究。,二、臨床研究的總體考慮,2.不同給藥方

9、案的探索,通常一種抗腫瘤藥物可能不只是對一個(gè)瘤種有效，也不可能對所有瘤種都具有同樣療效。因此，在臨床前藥效研究中，應(yīng)參考同類化合物或作用機(jī)制相似藥物的適應(yīng)癥，盡可能多地進(jìn)行藥物的抗瘤譜的篩選。在早期探索性臨床試驗(yàn)中，也應(yīng)參考臨床前研究結(jié)果選擇多個(gè)瘤種進(jìn)行臨床研究，以獲得該藥物對不同瘤種敏感性的初步結(jié)果。期研究再針對某個(gè)或幾個(gè)相對敏感、最具開發(fā)價(jià)值的瘤種進(jìn)行大樣本確證性試驗(yàn)，獲得肯定療效后，再選擇其他潛在的有效瘤種進(jìn)行研究。,二、臨床研究的總體考慮,3.不同瘤種的探索,基于抗腫瘤藥物治療特點(diǎn)，在其應(yīng)用過程中可能會(huì)不斷對其適用人群和給藥方案進(jìn)行優(yōu)化，對一種新抗腫瘤藥物適用人群和給藥方案的探索和優(yōu)化

10、可能是無窮盡的，申請人不可能也不必要在獲得所有數(shù)據(jù)后再進(jìn)行注冊申請。可行的辦法是在充分考慮藥物的目標(biāo)人群，目標(biāo)適應(yīng)癥的發(fā)病情況和治療現(xiàn)狀，新治療手段在該病治療中的地位，同類藥物的開發(fā)情況等因素后，擬訂周密合理的臨床開發(fā)計(jì)劃來安排臨床試驗(yàn)的進(jìn)度，選擇可行的最有潛在開發(fā)價(jià)值的適應(yīng)癥和給藥方案進(jìn)行大樣本的確證研究先獲得上市許可，再考慮上市后進(jìn)行擴(kuò)大適用人群，優(yōu)化給藥方案的研究。,關(guān)于已上市藥品增加新適應(yīng)癥的具體臨床研究要求可參見已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥的技術(shù)指導(dǎo)原則.,二、臨床研究的總體考慮,3.不同瘤種的探索,（一）期臨床試驗(yàn),（二）期臨床試驗(yàn),（三）期臨床試驗(yàn),三,、臨床研究一般過程,（一）

11、期臨床試驗(yàn),新開發(fā)的藥物自首次進(jìn)入人體試驗(yàn)，即開始了,期臨床試驗(yàn)。,期臨床試驗(yàn)主要是為了對新藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性進(jìn)行初步研究，以此來確定劑量限制性毒性（,DLT,），最大耐受劑量（,MTD,），并推薦下一步研究的給藥方案。,進(jìn)入,期臨床試驗(yàn)前，新藥應(yīng)完成藥效學(xué)、急性毒性、重復(fù)給藥毒性以及其他必要的毒理學(xué)研究，初步預(yù)測進(jìn)入人體試驗(yàn)具有相對的安全性。,（一）期臨床試驗(yàn) 1.研究目的,主要目的是探索不同給藥方案下的,MTD,、,DLT,、合理的給藥方案，確定,期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案。同時(shí)了解新藥人體藥代動(dòng)力學(xué)特征，獲取初步藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進(jìn)行可能的藥代動(dòng)力學(xué),/,藥效動(dòng)力學(xué),

12、(PK/PD),分析。,（一）期臨床試驗(yàn) 2.受試人群的選擇,I期臨床試驗(yàn)的受試人群原則上應(yīng)至少符合以下基本標(biāo)準(zhǔn)：,1）,經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腫瘤患者。,2）,經(jīng)常規(guī)治療無效的或缺乏有效治療的惡性腫瘤患者，且納入新藥試驗(yàn)后可能受益者。若需要對特定目標(biāo)人群進(jìn)行觀察，則可有選擇性地入組具有相應(yīng)目標(biāo)腫瘤的人群進(jìn)行研究。,3）,無嚴(yán)重的造血功能異常（不適用于血液病患者），心、肺、肝、腎功能基本正常。,4）,體力狀況評分（Performance Status，PS）ECOG 0至1級或卡氏評分70分（見附件）。,5）,應(yīng)排除以往抗腫瘤治療的持續(xù)效應(yīng)。入組治療時(shí)間應(yīng)與以往治療有足夠的時(shí)間間隔

13、，通常至少在4周以上，避免以往治療的干擾。,6）,至少有3個(gè)月的預(yù)期壽命，可以對安全有效性資料進(jìn)行隨訪。,7）,年齡一般18-65歲，不宜在兒童患者中進(jìn)行首次人體研究(兒童高發(fā)的腫瘤疾病除外)。,8）,生育年齡的受試者應(yīng)采取有效避孕措施。,9）,簽署知情同意書。,（一）期臨床試驗(yàn) 2.受試人群的選擇,因?yàn)榭鼓[瘤藥物往往伴隨著較大毒性反應(yīng)，為避免健康受試者遭受不必要的損害，同時(shí)為了真實(shí)反映藥物在患者中的安全有效性，一般應(yīng)當(dāng)選擇腫瘤患者進(jìn)行首次人體研究。但對于一些非細(xì)胞毒類藥物如激素類、酪氨酸激酶抑制劑等，如其毒性較輕，在充分考慮受試者安全的前提下，可考慮選擇健康志愿者進(jìn)行部分研究，如單次劑量爬坡

14、試驗(yàn)、藥代動(dòng)力學(xué)研究，選擇健康志愿者可以獲得相對準(zhǔn)確的藥物體內(nèi)代謝特征。,出于倫理上的考慮，,I,期臨床試驗(yàn)不應(yīng)該入選能夠在常規(guī)藥物治療中獲益和癥狀改善的腫瘤患者，而應(yīng)選擇標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或沒有標(biāo)準(zhǔn)治療的晚期腫瘤患者。由于該類腫瘤患者身體狀況通常較差，且在進(jìn)入試驗(yàn)前往往接受了多種其他治療，可能影響對藥物相關(guān)反應(yīng)的觀察，因此制定患者入組標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)非常謹(jǐn)慎。,（一）期臨床試驗(yàn) 2.受試人群的選擇,在,I,期臨床試驗(yàn)中通常選擇不同瘤種進(jìn)行試驗(yàn)，瘤種類型可參考臨床前藥效研究結(jié)果。由于動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不能完全預(yù)測人體試驗(yàn)結(jié)果，也可選擇未知敏感性的瘤種進(jìn)行試驗(yàn)。,對于分子靶向藥物，根據(jù)靶標(biāo)篩選受試者對療效的評價(jià)以及個(gè)

15、體化治療也是有幫助的。,（一）期臨床試驗(yàn) 3.給藥方案,給藥方案是決定藥物療效和安全性的關(guān)鍵性因素之一，,I,期臨床試驗(yàn)中應(yīng)探索適宜的給藥方案，探索不同給藥方案下的人體耐受性。,起始劑量,劑量遞增,給藥間隔,（一）期臨床試驗(yàn) 3.給藥方案-起始劑量,多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很小，較高的起始劑量可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。另一方面，如選擇過低的起始劑量，有可能使得試驗(yàn)周期延長，不利于開發(fā)進(jìn)程，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合非臨床藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué),/,毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果綜合考慮。

16、,對于細(xì)胞毒類藥物，,期臨床試驗(yàn)的單次給藥起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于非臨床試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物,MTD,劑量的,1/10,，或非嚙齒類動(dòng)物,MTD,劑量的,1/6,，單位用,mg/m2,表示，同時(shí)還需考察,MTD,劑量在不同種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性，一般應(yīng)選擇最具相關(guān)性的動(dòng)物的,MTD,估算所得劑量，在未知?jiǎng)游锵嚓P(guān)性的情況，宜選擇最敏感動(dòng)物,MTD,進(jìn)行計(jì)算。具體可參考,細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則,。,（一）期臨床試驗(yàn) 3.給藥方案-起始劑量,對于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小，,I,期臨床試驗(yàn)的單次給藥起始劑量計(jì)算可采用非臨床試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物,NOAEL,（,No Observed Adverse Effect Level,，未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的,1/5,，或者更高。選擇健康受試者時(shí)應(yīng)參考,健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大安全起始劑量的估算指導(dǎo)原則,計(jì)算起始劑量。,多次給藥起始劑量主要依據(jù)單次給藥試驗(yàn)結(jié)果確定，同時(shí)應(yīng)綜合考慮臨床前重復(fù)給藥毒理研究結(jié)果。,若為國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試驗(yàn)資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)