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1、,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,概述,相容性研究的基本思路,相容性研究的主要內容,相容性試驗內容與分析方法,試驗結果分析與安全性評價,概述,包裝系統(tǒng)：容納和保護活性物質或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。,直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風險的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。,本指導原則主要針對直

2、接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進行闡述，主要闡述內容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。,概述,本指導原則基于,直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法,（局令第,13,號）,借鑒國外相關的指導原則及有關專著,根據我國藥物研發(fā)的實際情況制定的,相容性研究的基本思路,容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產生安全性風險的過程。,包括包裝材料對藥品的影響，及藥品對包裝材料的影響。,藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程，包括影響因素試驗、加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗。通過相容性研究證明藥品與包

3、裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質量或包裝材料功能性的變化。,除藥品對包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行；通過相容性研究，選擇并確認包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個步驟：,1,）確定直接接觸藥品的包裝組件；,2,）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程；,3,）分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取研究；,4,）進行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；,5,）對可提取物或制劑中的浸出物進行安全性評估；,6,）對藥品與所用包裝材料的相容

4、性進行總結，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結論。,相容性研究的主要內容,藥品與包裝材料相容性研究的內容主要包括三個方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗），安全性研究。,相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。,1.,提取研究,提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗；目的是通過提取試驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。,分析測試方法通常采用,TOC,、,TOA,、,GC-MS,、,LC-MS,、,IC,、,ICP,、,AAS,等，一般根據安全性評估結果（分析評

5、價閾值,AET,）選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法，并應進行方法學驗證，以證實所用方法可靈敏、準確地檢出相應的可提取物。,2.,相互作用研究,相互作用研究由遷移試驗和吸附試驗組成。遷移試驗用于監(jiān)測從包裝材料中遷移并進入至制劑中的物質；吸附試驗則用于評價由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。,有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對藥品的質量或安全性產生影響時，則應查找原因并采取相應的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。,通過加速或長期留樣的穩(wěn)定性試驗增加相應的檢測目標化合物（源于

6、對包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數據（需扣除降解的含量降低部分）。,2.1,遷移試驗,當提取研究結果顯示含有一個或多個可提取物時，則有必要在研發(fā)階段就進行遷移試驗，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產生安全性風險。,通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、,pH,值及離子強度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實制劑遷

7、移試驗獲得的浸出物可能不一致。實際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質，并據此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗的目的則是檢測制劑中真實的浸出物情況，并據此進行安全性評估。,另應注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗及穩(wěn)定性試驗中其并不會遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質有可能在放置過程中發(fā)生降解或與其他成分反應，而這些降解物或反應產物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取研究的基礎上，仍應采用制劑進行遷移試驗。,遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取研究過程中建立的分析測試方法，在進行浸出物測定時，一般無需重復進行全面

8、的方法學驗證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應再次確認方法的靈敏度（考察方法的檢測限），以證實其靈敏度可以達到有效檢出浸出物的要求。但當浸出物與可提取物種類不一致時，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測方法不適用時，則應針對浸出物的情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進行充分的方法學驗證，以確保所建方法可靈敏、準確地檢出相關的浸出物。,如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內層成分遷移至藥品中的可能性，還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時必須證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中。,2.2,吸附試驗,吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料

9、，進而導致的制劑質量改變所進行的研究。,通常，吸附試驗可通過制劑的穩(wěn)定性試驗增加相應的檢測指標進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。,3.,安全性研究,根據提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行結構鑒定，并根據結構歸屬其毒性風險級別，通過文獻及毒性數據庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（,Permitted Daily Exposure PDE,），評估可提取物及浸出物是否存在安全性風險，即根據測定的可提取物及浸出物水平計算每日暴露量與毒理學評估中得到的,PDE,進行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結論。,如

10、果文獻及毒性數據庫無相關可提取物及浸出物的毒性資料，則可對相應的可提取物進行安全性研究，得到毒性數據，并換算成人每日允許最大暴露量,PDE,，評估可提取物及浸出物是否存在安全性風險，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結論。也可按照推薦的安全性閾值（,Safety Concern Threshold,，,SCT,）,0.15ug/,日，評估浸出物是否存在安全性風險，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結論。,相容性試驗內容與分析方法,本章節(jié)主要針對相容性研究涉及的提取研究、遷移研究和吸附研究試驗的設計，以及可能用到的分析方法的適用范圍進行闡述。如有其他合適的方法并經驗證可行，也可使用。值得注意的是

11、，包裝材料在注冊上市前所進行的提取試驗，其目的與本指導原則強調的制劑研究有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時應有所側重。,1.1,包裝樣品前處理,將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成,0.5cm2cm,條狀，作為供試品，放入密閉容器內，加入提取溶劑浸沒供試品進行浸提。可按表,1,所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當樣品的表面積不能確定時，則按供試品質量與提取溶劑的比例進行試驗。,需要測定的數據包括：包裝樣品的尺寸（長、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取

12、溶劑為雙面接觸，則應計算兩面的總面積；如果采用多個包裝容器組件，則應計算樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應高于包裝材料與藥品的實際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數量，模擬生產、運輸、貯存和使用最差的條件。,1.2,選擇提取溶劑,在包裝材料注冊上市前，對其性質進行全面評估時，應采用多種性質各異的提取溶劑對其進行提取試驗，理論上，提取溶劑的性質、種類和體積應包括實際使用的所有狀況。最理想的方法是將塑料包裝材料完全溶解，使可提取物最大化。,在對藥物制劑進行研究時，在結合對包裝材料進行全面評估的基礎上，提取研究中所用的提取溶劑性質應盡可能與實際包裝的制劑相同或類似，重點考慮,pH,

13、、極性及離子強度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠遠超出生產、運輸、貯存和使用的實際最差條件，一般不推薦使用。,?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、,0.9%,氯化鈉注射液、,pH 3.5,緩沖液、,pH 8.0,緩沖液、,10%,或,15%,乙醇等；也可根據制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。,1.3,確定提取條件,研究顯示物質在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗時需要考慮生產工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和

14、時間。需要注意到，在高溫條件下，對塑料材料會產生在常溫或滅菌條件下不會發(fā)生的破壞作用，因此需對提取溫度和時間進行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗。建議在選擇提取溫度時，考慮滅菌溫度并適當增加，但不應使包裝材料產生變形。,比如：某藥物制劑采用,121,，,15min,作為滅菌條件，在進行提取試驗時，提取條件的強度應高于該滅菌條件，可選擇,121,，,1,小時或適當提高溫度，并延長提取時間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。,4,在提取研究中應對獲得的相關可提取物進行鑒別、定量，并預測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質、殘留量、降解物質、分

15、子量低于,1000D,的物質的添加劑或助劑等的檢查。,2.,相互作用研究,一般應選擇包裝材料或包裝容器本身進行相互作用研究，并根據原料藥或輔料的理化性質以及制劑的特點確定相互作用研究的具體內容以及試驗強度，相互作用研究考察項目可分為物理、化學、生物等幾個方面。應至少采用,3,批制劑與,1,批包裝材料進行研究。,2.1.1,確定遷移試驗條件,確定遷移試驗條件時，應充分考慮藥品在生產、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的條件下進行試驗。在對不同濃度的產品進行研究時，可采用矩陣法進行試驗。,2.1.2,考察時間點,

16、考察時間點的設置應基于對藥品包裝材料性質的認識，包裝材料與藥品相互影響的趨勢而設置。一般可參考影響因素試驗、加速穩(wěn)定性試驗以及長期穩(wěn)定性試驗的考察時間點進行設置，至少應包括起點和終點，中間點可適當調整。,2.1.3,考察項目,一般情況下，應根據材料性質、藥品的質量要求設置考察項目。遷移研究的考察項目除質量標準規(guī)定的項目外，還應關注提取試驗中的可提取物，以及在放置過程中，材料成分中的降解物質或其他新生成物質。,2.1.4,考察樣品的放置,考察過程中，藥品與包裝容器應充分接觸，并模擬藥品的實際使用狀況，設置放置位置時需充分考慮密封件、標簽或油墨的接觸或影響。,2.1.5,在遷移研究中應對相關的浸出物進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。,2.2,吸附研究,推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進行吸附試驗，通?？蛇x擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標準進行檢驗，并根據考察對象如功能性輔料等適當增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量、,pH,等項目進行檢查。,考察樣品的放置要求與遷移研究相同。,2.3,本底干擾研究,為排除供試品本底的干擾，在對塑料包裝容