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1、,,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,,,*,化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則,上海市食品藥品包裝材料測試所,梁煒 021-50798250,liangwei@,,,,概述,相容性研究的基本思路,相容性研究的主要內容,相容性試驗內容與分析方法,試驗結果分析與安全性評價,,,概述,包裝系統(tǒng)：容納和保護活性物質或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。,直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不能引

2、入引發(fā)安全性風險的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。,本指導原則主要針對直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進行闡述，主要闡述內容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。,,,概述,本指導原則基于《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）,借鑒國外相關的指導原則及有關專著,根據我國藥物研發(fā)的實際情況制定的,,,相容性研究的基本思路,容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產生安全性風險的過程。,包括包裝材料對藥品的影響，及藥品對包裝材料的影響。,,,,,藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿

3、于藥品研發(fā)的整個過程，包括影響因素試驗、加速試驗及長期穩(wěn)定性試驗。通過相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質量或包裝材料功能性的變化。,,,,,除藥品對包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行；通過相容性研究，選擇并確認包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程；3）分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取研究；4）進行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；

4、5）對可提取物或制劑中的浸出物進行安全性評估；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結論。,,,相容性研究的主要內容,藥品與包裝材料相容性研究的內容主要包括三個方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗），安全性研究。,相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。,,,,1. 提取研究,提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗；目的是通過提取試驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。,,,,分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、L

5、C-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據安全性評估結果（分析評價閾值AET）選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法，并應進行方法學驗證，以證實所用方法可靈敏、準確地檢出相應的可提取物。,,,,2.,相,相,互,互,作,作,用,用,研,研,究,究,相,互,互,作,作,用,用,研,研,究,究,由,由,遷,遷,移,移,試,試,驗,驗,和,和,吸,吸,附,附,試,試,驗,驗,組,組,成,成,。,。,遷,遷,移,移,試,試,驗,驗,用,用,于,于,監(jiān),監(jiān),測,測,從,從,包,包,裝,裝,材,材,料,料,中,中,遷,遷,移,移,并,并,進,進,入,入,至,至,制,制,劑,劑,中,中,的,的,物,物,質,質,；

6、,；,吸,吸,附,附,試,試,驗,驗,則,則,用,用,于,于,評,評,價,價,由,由,于,于,吸,吸,附,附,或,或,吸,吸,附,附,作,作,用,用,可,可,能,能,引,引,發(fā),發(fā),的,的,活,活,性,性,成,成,分,分,或,或,功,功,能,能,性,性,輔,輔,料,料,含,含,量,量,的,的,下,下,降,降,情,情,況,況,。,。,,,,有些相互作,用,用可在包裝,適,適用性研究,階,階段發(fā)現(xiàn)，,有,有些相互作,用,用則在穩(wěn)定,性,性研究中方,才,才顯現(xiàn)。如,在,在穩(wěn)定性研,究,究中發(fā)現(xiàn)藥,品,品與包裝材,料,料發(fā)生相互,作,作用并對藥,品,品的質量或,安,安全性產生,影,影響時，則,應,應查

7、找原因,并,并采取相應,的,的措施；如,變,變更包裝，,或,或是變更貯,藏,藏條件等。,,,,通過加速或,長,長期留樣的,穩(wěn),穩(wěn)定性試驗,增,增加相應的,檢,檢測目標化,合,合物（源于,對,對包裝組件,材,材料組成的,了,了解或是由,提,提取研究獲,得,得的可提取,物,物信息），,獲,獲得藥品中,含,含有的浸出,物,物信息及包,裝,裝材料對藥,物,物的吸附數(shù),據,據（需扣除,降,降解的含量,降,降低部分）,。,。,,,,2.1 遷,移,移試驗,當提取研究,結,結果顯示含,有,有一個或多,個,個可提取物,時,時，則有必,要,要在研發(fā)階,段,段就進行遷,移,移試驗，并,證,證明所用包,裝,裝材料在

8、擬,定,定的接觸方,式,式及接觸條,件,件下，浸出,物,物（包括種,類,類和含量）,不,不會改變制,劑,劑的有效性,和,和穩(wěn)定性，,且,且不至于產,生,生安全性風,險,險。,,,,通常，提取,研,研究中采用,的,的提取溶劑,只,只是在極性,、,、pH值及,離,離子強度等,方,方面與制劑,相,相近，因其,并,并不是制劑,的,的實際處方,，,，且制劑中,的,的活性成分,或,或者某些輔,料,料的特性，,使,使得提取溶,劑,劑、真實制,劑,劑與包裝材,料,料的相互作,用,用可能不同,，,，即提取研,究,究獲得的可,提,提取物與真,實,實制劑遷移,試,試驗獲得的,浸,浸出物可能,不,不一致。實,際,際上

9、，提取,研,研究的目的,是,是盡可能多,的,的了解包裝,組,組件材料可,能,能的添加物,質,質，并據此,建,建立專屬、,靈,靈敏、可行,的,的分析方法,；,；而遷移試,驗,驗的目的則,是,是檢測制劑,中,中真實的浸,出,出物情況，,并,并據此進行,安,安全性評估,。,。,,,,另應注意的,是,是，塑料包,裝,裝材料中某,些,些組分雖然,可,可在提取研,究,究中獲得，,但,但在遷移試,驗,驗及穩(wěn)定性,試,試驗中其并,不,不會遷移至,制,制劑中，即,是,是可提取物,而,而不是浸出,物,物。但是，,該,該物質有可,能,能在放置過,程,程中發(fā)生降,解,解或與其他,成,成分反應，,而,而這些降解,物,物

10、或反應產,物,物可以遷移,至,至制劑中。,因,因此，在進,行,行提取研究,的,的基礎上，,仍,仍應采用制,劑,劑進行遷移,試,試驗。,,,,遷移試驗所,用,用的分析方,法,法通常會采,用,用提取研究,過,過程中建立,的,的分析測試,方,方法，在進,行,行浸出物測,定,定時，一般,無,無需重復進,行,行全面的方,法,法學驗證，,但,但因浸出物,的,的濃度往往,大,大大低于可,提,提取物，故,應,應再次確認,方,方法的靈敏,度,度（考察方,法,法的檢測限,）,），以證實,其,其靈敏度可,以,以達到有效,檢,檢出浸出物,的,的要求。但,當,當浸出物與,可,可提取物種,類,類不一致時,，,，即浸出物,

11、超,超出了可提,取,取物范疇，,可,可提取物檢,測,測方法不適,用,用時，則應,針,針對浸出物,的,的情況建立,新,新的分析測,試,試方法，并,對,對新建方法,進,進行充分的,方,方法學驗證,，,，以確保所,建,建方法可靈,敏,敏、準確地,檢,檢出相關的,浸,浸出物。,,,,如果包裝材,料,料由不同的,材,材料分層組,成,成，則不僅,需,需要評估最,內,內層成分遷,移,移至藥品中,的,的可能性，,還,還應考慮中,層,層、外層成,分,分遷移至藥,品,品中的可能,性,性，同時必,須,須證明在外,層,層的油墨或,粘,粘合劑不會,遷,遷移入藥品,中,中。,,,,2.2 吸,附,附試驗,吸附試驗是,對,

12、對活性成分,或,或輔料是否,會,會被吸附或,浸,浸入包裝材,料,料，進而導,致,致的制劑質,量,量改變所進,行,行的研究。,通常，吸附,試,試驗可通過,制,制劑的穩(wěn)定,性,性試驗增加,相,相應的檢測,指,指標進行。,例,例如，活性,成,成分、防腐,劑,劑、抗氧劑,含,含量等。,,,,3. 安全,性,性研究,根據提取研,究,究獲得的可,提,提取物信息,及,及遷移試驗,獲,獲得的浸出,物,物信息，分,析,析匯總可提,取,取物及浸出,物,物的種類及,含,含量，進行,結,結構鑒定，,并,并根據結構,歸,歸屬其毒性,風,風險級別，,通,通過文獻及,毒,毒性數(shù)據庫,查,查詢相關的,毒,毒性資料，,換,換算

13、成人每,日,日允許最大,暴,暴露量（Permitted DailyExposure PDE），評,估,估可提取物,及,及浸出物是,否,否存在安全,性,性風險，即,根,根據測定的,可,可提取物及,浸,浸出物水平,計,計算每日暴,露,露量與毒理,學,學評估中得,到,到的PDE,進,進行比較，,作,作出包裝系,統(tǒng),統(tǒng)是否與藥,品,品具有相容,性,性的結論。,,,,如,果,果,文,文,獻,獻,及,及,毒,毒,性,性,數(shù),數(shù),據,據,庫,庫,無,無,相,相,關,關,可,可,提,提,取,取,物,物,及,及,浸,浸,出,出,物,物,的,的,毒,毒,性,性,資,資,料,料,，,，,則,則,可,可,對,對,相,

14、相,應,應,的,的,可,可,提,提,取,取,物,物,進,進,行,行,安,安,全,全,性,性,研,研,究,究,，,，,得,得,到,到,毒,毒,性,性,數(shù),數(shù),據,據,，,，,并,并,換,換,算,算,成,成,人,人,每,每,日,日,允,允,許,許,最,最,大,大,暴,暴,露,露,量,量PDE,，,，,評,評,估,估,可,可,提,提,取,取,物,物,及,及,浸,浸,出,出,物,物,是,是,否,否,存,存,在,在,安,安,全,全,性,性,風,風,險,險,，,，,作,作,出,出,包,包,裝,裝,系,系,統(tǒng),統(tǒng),是,是,否,否,與,與,藥,藥,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,性,性,的,的,結,結

15、,論,論,。,。,也,也,可,可,按,按,照,照,推,推,薦,薦,的,的,安,安,全,全,性,性,閾,閾,值,值,（,（SafetyConcernThreshold,，,，SCT,）,）0.15ug/,日,日,，,，,評,評,估,估,浸,浸,出,出,物,物,是,是,否,否,存,存,在,在,安,安,全,全,性,性,風,風,險,險,，,，,作,作,出,出,包,包,裝,裝,系,系,統(tǒng),統(tǒng),是,是,否,否,與,與,藥,藥,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,性,性,的,的,結,結,論,論,。,。,,,相容性,試,試驗內,容,容與分,析,析方法,本章節(jié),主,主要針,對,對相容,性,性研究,涉,涉及的

16、,提,提取研,究,究、遷,移,移研究,和,和吸附,研,研究試,驗,驗的設,計,計，以,及,及可能,用,用到的,分,分析方,法,法的適,用,用范圍,進,進行闡,述,述。如,有,有其他,合,合適的,方,方法并,經,經驗證,可,可行，,也,也可使,用,用。值,得,得注意,的,的是，,包,包裝材,料,料在注,冊,冊上市,前,前所進,行,行的提,取,取試驗,，,，其目,的,的與本,指,指導原,則,則強調,的,的制劑,研,研究有,所,所不同,，,，因此,在,在選擇,提,提取溶,劑,劑和提,取,取條件,時,時應有,所,所側重,。,。,,,,1.1,包,包裝樣,品,品前處,理,理,將包裝,材,材料清,洗,洗干

17、凈,，,，濾紙,吸,吸干后,切,切成0.5cm×2cm條,狀,狀，作,為,為供試,品,品，放,入,入密閉,容,容器內,，,，加入,提,提取溶,劑,劑浸沒,供,供試品,進,進行浸,提,提?？?按,按表1,所,所示選,擇,擇供試,品,品與提,取,取溶劑,的,的加入,量,量，建,議,議優(yōu)先,選,選擇供,試,試品表,面,面積與,提,提取溶,劑,劑的比,例,例，當,樣,樣品的,表,表面積,不,不能確,定,定時，,則,則按供,試,試品質,量,量與提,取,取溶劑,的,的比例,進,進行試,驗,驗。,,,,需要測,定,定的數(shù),據,據包括,：,：包裝,樣,樣品的,尺,尺寸（,長,長、寬,、,、高、,直,直徑）,；

18、,；正常,包,包裝情,況,況下藥,品,品與包,裝,裝材料,直,直接接,觸,觸部分,的,的面積,以,以及提,取,取試驗,中,中包裝,材,材料與,提,提取溶,劑,劑直接,接,接觸部,分,分的表,面,面積，,如,如果包,裝,裝樣品,與,與提取,溶,溶劑為,雙,雙面接,觸,觸，則,應,應計算,兩,兩面的,總,總面積,；,；如果,采,采用多,個,個包裝,容,容器組,件,件，則,應,應計算,樣,樣品的,總,總面積,。,。包裝,材,材料與,提,提取溶,劑,劑的接,觸,觸表面,積,積應高,于,于包裝,材,材料與,藥,藥品的,實,實際接,觸,觸面積,，,，以盡,可,可能增,加,加可提,取,取物的,種,種類和,數(shù)

19、,數(shù)量，,模,模擬生,產,產、運,輸,輸、貯,存,存和使,用,用最差,的,的條件,。,。,,,,1.2,選,選擇提,取,取溶劑,在包裝,材,材料注,冊,冊上市,前,前，對,其,其性質,進,進行全,面,面評估,時,時，應,采,采用多,種,種性質,各,各異的,提,提取溶,劑,劑對其,進,進行提,取,取試驗,，,，理論,上,上，提,取,取溶劑,的,的性質,、,、種類,和,和體積,應,應包括,實,實際使,用,用的所,有,有狀況,。,。最理,想,想的方,法,法是將,塑,塑料包,裝,裝材料,完,完全溶,解,解，使,可,可提取,物,物最大,化,化。,,,,在對藥,物,物制劑,進,進行研,究,究時，,在,在結

20、合,對,對包裝,材,材料進,行,行全面,評,評估的,基,基礎上,，,，提取,研,研究中,所,所用的,提,提取溶,劑,劑性質,應,應盡可,能,能與實,際,際包裝,的,的制劑,相,相同或,類,類似，,重,重點考,慮,慮pH,、,、極性,及,及離子,強,強度等,因,因素，,建,建議在,條,條件許,可,可的前,提,提下，,優(yōu),優(yōu)先選,擇,擇擬包,裝,裝的制,劑,劑或者,模,模擬藥,液,液提取,劑,劑（如,不,不含藥,物,物的空,白,白制劑,）,）作為,提,提取溶,劑,劑。這,種,種情況,下,下，采,用,用能將,塑,塑料包,裝,裝材料,完,完全溶,解,解的提,取,取溶劑,，,，盡管,能,能使可,提,提取

21、物,最,最大化,，,，但是,這,這種提,取,取溶劑,的,的情況,遠,遠遠超,出,出生產,、,、運輸,、,、貯存,和,和使用,的,的實際,最,最差條,件,件，一,般,般不推,薦,薦使用,。,。,,,,?？蛇x,擇,擇的提,取,取溶劑,包,包括注,射,射用水,、,、0.9%氯,化,化鈉注,射,射液、pH3.5,緩,緩沖液,、,、pH8.0緩沖,液,液、10%或15%,乙,乙醇等,；,；也可,根,根據制,劑,劑的特,性,性選擇,其,其他適,宜,宜的提,取,取溶劑,。,。,,,,1.3,確,確定提,取,取條件,研究顯,示,示物質,在,在高溫,狀,狀態(tài)下,的,的遷移,速,速度要,高,高于常,溫,溫或低,溫

22、,溫狀態(tài),下,下。在,試,試驗時,需,需要考,慮,慮生產,工,工藝中,可,可能的,加,加熱因,素,素，如,滅,滅菌溫,度,度和時,間,間。需,要,要注意,到,到，在,高,高溫條,件,件下，,對,對塑料,材,材料會,產,產生在,常,常溫或,滅,滅菌條,件,件下不,會,會發(fā)生,的,的破壞,作,作用，,因,因此需,對,對提取,溫,溫度和,時,時間進,行,行分析,和,和考察,，,，以保,證,證從包,裝,裝材料,中,中提取,出,出盡可,能,能多的,可,可提取,物,物，但,又,又不致,使,使添加,物,物過度,降,降解以,致,致干擾,試,試驗。,建,建議在,選,選擇提,取,取溫度,時,時，考,慮,慮滅菌,溫

23、,溫度并,適,適當增,加,加，但,不,不應使,包,包裝材,料,料產生,變,變形。,,,,比如：,某,某藥物,制,制劑采,用,用121℃，15min作,為,為滅菌,條,條件，,在,在進行,提,提取試,驗,驗時，,提,提取條,件,件的強,度,度應高,于,于該滅,菌,菌條件,，,，可選,擇,擇121℃，1小時,或,或適當,提,提高溫,度,度，并,延,延長提,取,取時間,，,，或選,擇,擇其他,適,適宜條,件,件作為,提,提取條,件,件。,,,,4在提,取,取研究,中,中應對,獲,獲得的,相,相關可,提,提取物,進,進行鑒,別,別、定,量,量，并,預,預測潛,在,在的可,浸,浸出物,，,，包括,單,單

24、體、,起,起始物,質,質、殘,留,留量、,降,降解物,質,質、分,子,子量低,于,于1000D,的,的物質,的,的添加,劑,劑或助,劑,劑等的,檢,檢查。,,,,2.相,互,互作用,研,研究,一般應,選,選擇包,裝,裝材料,或,或包裝,容,容器本,身,身進行,相,相互作,用,用研究,，,，并根,據,據原料,藥,藥或輔,料,料的理,化,化性質,以,以及制,劑,劑的特,點,點確定,相,相互作,用,用研究,的,的具體,內,內容以,及,及試驗,強,強度，,相,相互作,用,用研究,考,考察項,目,目可分,為,為物理,、,、化學,、,、生物,等,等幾個,方,方面。,應,應至少,采,采用3,批,批制劑,與,

25、與1批,包,包裝材,料,料進行,研,研究。,,,,2.1.1,確,確定遷,移,移試驗,條,條件,確定遷,移,移試驗,條,條件時,，,，應充,分,分考慮,藥,藥品在,生,生產、,貯,貯存、,運,運輸及,使,使用過,程,程中可,能,能面臨,的,的最極,端,端條件,。,。一般,建,建議選,擇,擇該藥,品,品上市,包,包裝的,最,最高濃,度,度條件,下,下，加,速,速穩(wěn)定,性,性試驗,以,以及長,期,期穩(wěn)定,性,性試驗,的,的條件,下,下進行,試,試驗。,在,在對不,同,同濃度,的,的產品,進,進行研,究,究時，,可,可采用,矩,矩陣法,進,進行試,驗,驗。,,,,2.1.2考,察,察時間,點,點,考

26、察時,間,間點的,設,設置應,基,基于對,藥,藥品包,裝,裝材料,性,性質的,認,認識，,包,包裝材,料,料與藥,品,品相互,影,影響的,趨,趨勢而,設,設置。,一,一般可,參,參考影,響,響因素,試,試驗、,加,加速穩(wěn),定,定性試,驗,驗以及,長,長期穩(wěn),定,定性試,驗,驗的考,察,察時間,點,點進行,設,設置，,至,至少應,包,包括起,點,點和終,點,點，中,間,間點可,適,適當調,整,整。,,,,2.1.3,考,考察項,目,目,一般情,況,況下，,應,應根據,材,材料性,質,質、藥,品,品的質,量,量要求,設,設置考,察,察項目,。,。遷移,研,研究的,考,考察項,目,目除質,量,量標準

27、,規(guī),規(guī)定的,項,項目外,，,，還應,關,關注提,取,取試驗,中,中的可,提,提取物,，,，以及,在,在放置,過,過程中,，,，材料,成,成分中,的,的降解,物,物質或,其,其他新,生,生成物,質,質。,,,,2.1.4,考,考察樣,品,品的放,置,置,考察過,程,程中，,藥,藥品與,包,包裝容,器,器應充,分,分接觸,，,，并模,擬,擬藥品,的,的實際,使,使用狀,況,況，設,置,置放置,位,位置時,需,需充分,考,考慮密,封,封件、,標,標簽或,油,油墨的,接,接觸或,影,影響。,2.1.5,在,在遷移,研,研究中,應,應對相,關,關的浸,出,出物進,行,行鑒別,、,、定量,，,，并評,估

28、,估浸出,物,物的安,全,全性。,,,,2.2,吸,吸附,研,研究,推薦選,擇,擇該藥,品,品加速,試,試驗以,及,及長期,留,留樣試,驗,驗條件,（,（溫度,和,和時間,）,）進行,吸,吸附試,驗,驗，通,常,?？蛇x,擇,擇加速,試,試驗以,及,及長期,留,留樣試,驗,驗的考,察,察時間,點,點，按,照,照藥品,標,標準進,行,行檢驗,，,，并根,據,據考察,對,對象如,功,功能性,輔,輔料等,適,適當增,加,加檢驗,項,項目，,主,主要對,藥,藥品以,及,及擬考,察,察輔料,的,的含量,、,、pH,等,等項目,進,進行檢,查,查。,考察樣,品,品的放,置,置要求,與,與遷移,研,研究相,同

29、,同。,,,,2.3,本,本底,干,干擾研,究,究,為排除,供,供試品,本,本底的,干,干擾，,在,在對塑,料,料包裝,容,容器進,行,行提取,試,試驗時,，,，應選,擇,擇硼硅,玻,玻璃瓶,或,或聚四,氟,氟乙烯,瓶,瓶，以,及,及聚四,氟,氟乙烯,或,或聚丙,烯,烯塞，,或,或其他,惰,惰性容,器,器作為,隨,隨行對,照,照，但,不,不宜選,擇,擇橡膠,塞,塞作為,密,密封件,。,。,,,,3.,分,分,析,析方,法,法,提取,研,研究,和,和相,互,互作,用,用研,究,究應,采,采用,專,專屬,性,性強,、,、準,確,確、,精,精密,、,、靈,敏,敏的,分,分析,方,方法,，,，以,保,

30、保證,相,相容,性,性實,驗,驗結,果,果的,可,可靠,性,性。,目,目前,可,可采,用,用各,種,種光,譜,譜、,色,色譜,以,以及,聯(lián),聯(lián)用,方,方法,，,，分,別,別用,于,于檢,測,測易,揮,揮發(fā),性,性物,質,質、,半,半揮,發(fā),發(fā)性,物,物質,、,、不,揮,揮發(fā),性,性物,質,質、,金,金屬,元,元素,、,、無,機,機離,子,子等,組,組分,。,。,,,,在進,行,行定,性,性研,究,究時,，,，一,般,般可,選,選擇,如,如下,方,方法,：,：液,相,相/,質,質譜,（,（LC/MS,）,）、,液,液相/核,磁,磁（LC/NMR,）,）、,氣,氣相/質,譜,譜（GC/MS）,、,

31、、氣,相,相/,紅,紅外,（,（GC/IR,）,）、,離,離子,色,色譜/質,譜,譜（IC/MS）,、,、離,線,線分,光,光光,度,度法,（,（配,置,置制,備,備技,術,術，,特,特別,的,的檢,測,測方,法,法）,，,，原,子,子分,光,光光,度,度法,（,（掃,描,描）,等,等。,在,進,進,行,行,定,定,量,量,研,研,究,究,時,時,，,，,一,一,般,般,可,可,選,選,擇,擇,如,如,下,下,方,方,法,法,：,：,總,總,有,有,機,機,碳,碳,（,（TOC,）,）,、,、,總,總,無,無,機,機,碳,碳,（,（TOA,）,）,、,、,氣,氣,相,相/,紅,紅,外,外,（,

32、（GC/IR,）,）,、,、,液,液,相,相/,紫,紫,外,外,（,（LC/UV,）,）,、,、,液,液,相,相/,質,質,譜,譜,（,（LC/MS,）,）,、,、,液,液,相,相/,蒸,蒸,發(fā),發(fā),光,光,散,散,射,射,檢,檢,測,測,器,器(LC/ELSD,）,）,、,、,離,離,子,子,色,色,譜,譜,（,（IC,）,）,、,、,氣,氣,相,相,（,（GC,）,）,、,、,氣,氣,相,相/,質,質,譜,譜,（,（GC/MS,）,）,、,、,原,原,子,子,分,分,光,光,光,光,度,度,法,法,（,（,特,特,殊,殊,物,物,質,質,分,分,析,析,）,）,等,等,。,。,,,,通,常

33、,常,情,情,況,況,下,下,，,，,氣,氣,相,相/,質,質,譜,譜,（,（GC/MS,）,）,可,可,用,用,于,于,對,對,可,可,揮,揮,發(fā),發(fā),或,或,半,半,揮,揮,發(fā),發(fā),有,有,機,機,物,物,進,進,行,行,分,分,析,析,；,；,液,液,相,相/,質,質,譜,譜,（,（LC/MS,）,）,可,可,用,用,于,于,對,對,半,半,揮,揮,發(fā),發(fā),及,及,不,不,揮,揮,發(fā),發(fā),有,有,機,機,物,物,進,進,行,行,分,分,析,析,；,；,離,離,子,子,色,色,譜,譜,（,（IC,）,）,可,可,用,用,于,于,對,對,無,無,機,機,陽,陽,離,離,子,子,和,和,陰,陰

34、,離,離,子,子,進,進,行,行,分,分,析,析,；,；,凝,凝,膠,膠,排,排,阻,阻,色,色,譜,譜,（,（IEC,）,）,可,可,用,用,于,于,對,對,有,有,機,機,酸,酸,、,、,堿,堿,進,進,行,行,分,分,析,析,；,；,電,電,感,感,耦,耦,合,合,等,等,離,離,子,子,體,體,原,原,子,子,發(fā),發(fā),射,射,分,分,光,光,光,光,度,度,法,法,（,（ICP-AES,）,）,、,、,電,電,感,感,耦,耦,合,合,等,等,離,離,子,子,體,體,原,原,子,子,發(fā),發(fā),射,射,質,質,譜,譜,法,法,（,（ICP-MS,）,）,可,可,用,用,于,于,測,測,定,定

35、,無,無,機,機,提,提,取,取,物,物,質,質,（,（,微,微,量,量,元,元,素,素,、,、,包,包,括,括,重,重,金,金,屬,屬,和,和,硅,硅,）,）,。,。,,,,為,了,了,保,保,證,證,分,分,析,析,方,方,法,法,的,的,可,可,靠,靠,性,性,，,，,需,需,對,對,分,分,析,析,方,方,法,法,進,進,行,行,驗,驗,證,證,，,，,驗,驗,證,證,內,內,容,容,包,包,括,括,：,：,準,準,確,確,度,度,、,、,精,精,密,密,度,度,（,（,重,重,復,復,性,性,、,、,中,中,間,間,精,精,密,密,度,度,和,和,重,重,現(xiàn),現(xiàn),性,性,）,）,、,

36、、,專,專,屬,屬,性,性,、,、,檢,檢,測,測,限,限,、,、,定,定,量,量,限,限,、,、,線,線,性,性,、,、,范,范,圍,圍,和,和,耐,耐,用,用,性,性,。,。,由,由,于,于,痕,痕,量,量,分,分,析,析,的,的,特,特,殊,殊,性,性,，,，,應,應,特,特,別,別,關,關,注,注,分,分,析,析,儀,儀,器,器,、,、,各,各,驗,驗,證,證,內,內,容,容,的,的,可,可,接,接,受,受,性,性,。,。,,,試,驗,驗,結,結,果,果,分,分,析,析,與,與,安,安,全,全,性,性,評,評,價,價,根,據,據,提,提,取,取,研,研,究,究,及,及,遷,遷,移,移,

37、試,試,驗,驗,獲,獲,得,得,的,的,可,可,提,提,取,取,物,物,、,、,浸,浸,出,出,物,物,信,信,息,息,，,，,分,分,析,析,匯,匯,總,總,可,可,提,提,取,取,物,物,及,及,浸,浸,出,出,物,物,的,的,種,種,類,類,及,及,含,含,量,量,，,，,進,進,行,行,結,結,構,構,鑒,鑒,定,定,，,，,通,通,過,過,安,安,全,全,性,性,研,研,究,究,分,分,析,析,其,其,安,安,全,全,性,性,風,風,險,險,程,程,度,度,，,，,作,作,出,出,包,包,裝,裝,系,系,統(tǒng),統(tǒng),是,是,否,否,與,與,藥,藥,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,

38、性,性,的,的,結,結,論,論,。,。,,,,1,、,、,提,提,取,取,試,試,驗,驗,1.1,如,如,果,果,提,提,取,取,溶,溶,液,液,中,中,可,可,提,提,取,取,物,物,為,為,附,附,件,件4,所,所,列,列,的,的,常,常,用,用,添,添,加,加,劑,劑,，,，,且,且,其,其,含,含,量,量,不,不,高,高,于,于,相,相,應,應,的,的,限,限,度,度,要,要,求,求,時,時,，,，,可,可,認,認,為,為,包,包,裝,裝,材,材,料,料,與,與,藥,藥,品,品,具,具,有,有,相,相,容,容,性,性,。,。,1.2,如,如,果,果,提,提,取,取,溶,溶,液,液,中,

39、中,可,可,提,提,取,取,物,物,非,非,附,附,件,件4,所,所,列,列,的,的,常,常,用,用,添,添,加,加,劑,劑,，,，,需,需,根,根,據,據,文,文,獻,獻,或,或,試,試,驗,驗,獲,獲,得,得,各,各,可,可,提,提,取,取,物,物,的,的,人,人,每,每,日,日,允,允,許,許,最,最,大,大,暴,暴,露,露,量,量,（,（permitteddailyexposure,PDE,）,）,。,。,,,,1.3如果,提,提取溶液中,可,可提取物非,附,附件4所列,的,的常用添加,劑,劑，又不能,獲,獲得PDE,數(shù),數(shù)據時，其,推,推薦的安全,性,性閾值（SafetyConcer

40、n Threshold，SCT）為0.15ug/日。,1.4根據,可,可提取物的PDE或SCT、每日,最,最大用藥劑,量,量以及制劑,包,包裝情況（,提,提取試驗中,使,使用容器的,數(shù),數(shù)量；與提,取,取溶劑直接,接,接觸的表面,積,積；制劑生,產,產、運輸、,貯,貯藏和使用,過,過程中與藥,液,液直接接觸,部,部分的表面,積,積等）計算,每,每單個包裝,容,容器中，各,可,可提取物的,最,最大允許的,實,實際濃度，,并,并以此作為,分,分析評價限,度,度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。,,,,1.5如果,提,提取溶液中,可,可提取物的,含,含量低于

41、AET，則一,般,般可認為該,可,可提取物的,量,量不會改變,藥,藥品的有效,性,性和穩(wěn)定性,，,，安全性風,險,險小，則在,后,后續(xù)的遷移,試,試驗以及其,他,他試驗中可,簡,簡化對該成,分,分的研究，,但,但是需要注,意,意的是仍應,該,該在后續(xù)的,遷,遷移研究中,對,對該成分可,能,能產生的降,解,解產物或者,相,相關產物等,進,進行考察。,,,,如果提取溶,液,液中可提取,物,物的含量高,于,于AET，,可,可更換包裝,材,材料或進行,相,相關的安全,性,性評價。,1.6在提,交,交注冊申報,資,資料時，應,提,提供可提取,物,物的PDE,、,、AET等,數(shù),數(shù)據及其計,算,算過程。如

42、,果,果認為無需,對,對某提取物,進,進行后續(xù)的,遷,遷移研究，,需,需提供相應,的,的支持性數(shù),據,據以及分析,報,報告。,如果浸出物,的,的含量高于SCT，建,議,議更換包裝,材,材料。在不,更,更換包裝材,料,料時，應進,行,行相關的安,全,全性評價，,評,評估可提取,物,物和/或浸,出,出物的安全,性,性風險。,如果浸出物,含,含量高于PDE，則認,為,為包裝材料,與,與藥品不具,有,有相容性，,建,建議更換包,裝,裝材料。,,,,2、遷移試,驗,驗,遷移試驗結,果,果可參考以,上,上提取試驗,的,的方法進行,評,評估，如果,浸,浸出物含量,小,小于PDE,或,或SCT時,，,，則認為

43、浸,出,出物的量不,會,會改變藥品,的,的有效性和,穩(wěn),穩(wěn)定性，安,全,全性風險小,，,，認為包裝,材,材料與藥品,具,具有相容性,。,。,,,,3、如果吸,附,附試驗結果,顯,顯示包裝材,料,料對藥物或,輔,輔料存在較,強,強吸附，并,對,對藥品質量,產,產生了顯著,影,影響，建議,更,更換包裝材,料,料。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,取溶劑通常,應,應具有與制,劑,劑相同或相,似,似的理化性,質,質，重點考,慮,慮pH、極,性,性及離子強,度,度等；提取,條,條件一般通,過,過提高加熱,溫,溫度和延長,加,加熱時間的,方,方式盡量多,地,地提取出包,裝,裝材料中的,可,可提取物；,

44、同,同時還應注,意,意提取材料,的,的制備及與,提,提取溶劑適,宜,宜的計量配,比,比，即材料,的,的表面積（,或,或重量）與,溶,溶劑的體積,比,比。,,,歐盟相關規(guī),定,定——,直接接觸的,塑,塑料 包裝,的,的指南,,,直接接觸的,塑,塑料包裝材,料,料的指南,指南目的：,上,上市申請所,需,需提交的材,料,料,指南范圍：,直,直接接觸活,性,性物質（藥,品,品）的塑料,材,材料；不包,含,含彈性體、,天,天然橡膠、,合,合成橡膠；,不,不包括瓶蓋,系,系統(tǒng)的功能,特,特性。,,,直接接觸的,塑,塑料包裝材,料,料的指南,上市申請需,要,要提供的文,件,件,需要遞交申,報,報的數(shù)據,提

45、取物研究,相互作用研,究,究,毒理學資料,,,,,,藥品制劑用,塑,塑料包裝,口服給藥和,非,非眼用的局,部,部用藥,吸入、注射,給,給藥和眼部,用,用藥,,固體制劑,非固體制劑,是,不是,概述,標準,概述,標準,相互作用研,究,究,概述,標準,提取物研究,相互作用研,究,究,毒理學信息,固體制劑,非固體制劑,概述,標準,如有需要,相互作用研,究,究,歐洲藥典、,成,成員國藥典,收,收載的材料,是,不是,概述,標準,相互作用研,究,究,歐洲藥典、,成,成員國藥典,收,收載的材料,和,和/或者食,品,品包裝法規(guī),相,相關材料,概述,標準,提取物研究,相互作用研,究,究,毒理學信息,,,需要申報的

46、,數(shù),數(shù)據──標,準,準（3.2,）,）,參照歐洲藥,典,典或成員國,藥,藥典的相關,章,章節(jié)。,不被包含在,藥,藥典中的品,種,種，應建立,企,企標。,企標在建立,時,時應考慮藥,典,典中的通用,方,方法。,,,企標應涵蓋,的,的內容,材料描述,材料鑒別,特性，如機,械,械性能、物,理,理參數(shù),若該材料包,裝,裝非固體藥,品,品，企標中,應,應包含更多,內,內容。,a.主要添,加,加劑的鑒別,，,，尤其是可,能,能遷移的成,分,分。,b. 著色,劑,劑的鑒別,c.提取物,的,的成分和數(shù),量,量：提取物,研,研究,,,提取物研究,塑料材料盛,裝,裝活性物質,或,或藥用產品,時,時，必須提,供,

47、供提取物或,遷,遷移物的毒,理,理學數(shù)據。,如果塑料材,料,料或添加劑,在,在歐洲藥典,或,或成員國藥,典,典中有提及,或,或被證明適,用,用于食品包,裝,裝，則不需,要,要。,對于非常規(guī),塑,塑料材料和,添,添加劑，預,期,期用途為吸,入,入，非腸道,或,或眼科用，,即,即使被證明,適,適用于食品,包,包裝，也要,提,提供毒理學,信,信息。,,,提取物研究,模擬劑浸泡,實,實驗,加嚴條件以,提,提高提取效,率,率,選擇合適的,溶,溶劑，與藥,物,物性質相似,提取物的種,類,類和數(shù)量應,在,在標準中列,出,出,,,,,美國的藥用,容,容器,及瓶蓋系統(tǒng),指,指南,,,指南簡介,CMCCC,（,（

48、化學生產,控,控制聯(lián)合委,員,員會包裝技,術,術分會），CDER（,藥,藥品評估和,研,研究中心）,，,，CBER,（,（生物制品,評,評估和研究,中,中心）聯(lián)合,起,起草。,此文件提供,了,了關于人用,藥,藥和生物制,品,品的密封包,裝,裝申請的基,本,本準則 。,必須本著科,學,學的原則，,根,根據藥品組,成,成、劑型、,給,給藥途徑來,選,選用包裝。,驗,驗收準則必,須,須建立在具,體,體某個藥品,及,及其包裝的,實,實驗數(shù)據基,礎,礎上，并須,保,保證包裝生,產,產的質量穩(wěn),定,定。,包含對包裝,過,過程的要求,,,相關法規(guī),聯(lián)邦食品藥,品,品化妝品法,案,案：501/502/505,

49、聯(lián)邦法規(guī),21CFR.211－CGMP,16CFR.1700-1702Special Packaging,21CFR.174-186 Indirect Food Additive Regulation,USP,,,藥品申報需,要,要提供的包,裝,裝資料,描述,適用性資料,質量控制資,料,料,穩(wěn)定性數(shù)據,（,（包含包裝,）,）,,,適用性資料,保護性,1.光照、,活,活性氣體、,透,透濕,2.溶劑的,損,損失或泄漏,3.微生物,污,污染,安全性,1.所有塑,料,料，粘合劑,等,等的化學組,成,成,2.提取物,橡膠、玻璃,、,、塑料：USP相關章,節(jié),節(jié)的化學分,析,析,塑料和金屬,涂,涂層：US

50、P生物安全,評,評價試驗,必要時使用,藥,藥物作為提,取,取介質,有熱滅菌工,藝,藝塑料、橡,膠,膠容器分析121℃滅,菌,菌1小時后,得,得到的提取,物,物結果,,,我國的相容,性,性要求,我國：相容,性,性（Compatibility,）,）,考察藥品包,裝,裝材料與藥,物,物之間是否,發(fā),發(fā)生遷移或,吸,吸附等現(xiàn)象,，,，進而影響,藥,藥物質量而,進,進行的一種,試,試驗 。,可控環(huán)境,實驗模型,相互的或單,方,方面的遷移,、,、變質,,,相容性,研究,,,提取物研究,,,相互作用研究,,遷移研究,,吸附研究,,,提取物研究,模擬劑浸泡,實,實驗,確認提取物,的,的種類，為進一步,的,的

51、遷移研究,做,做準備,提取物的種,類,類和數(shù)量應,在,在標準中列,出,出,,,A,原組成成分,Primary Constituent,,配方成分,基本成分、添加劑、,穩(wěn)定劑等,雜質,配方成分中的微量組分,污染物,生產過程引入的物質,B,次級組成成分,Secondary Constituent,降解產物,生產過程中由于物理化學作用而產生的物質,,,相互作用研,究,究,相互作用的,風,風險需要根,據,據每個藥品,進,進行廣泛和,適,適宜的研究,。,。,遷移研究:,監(jiān),監(jiān)測塑料中,的,的物質遷移,入,入藥品,吸附研究:,評,評價吸附導,致,致的藥品含,量,量減少,,,相容性試驗,指,指導原則,YBB

52、00142002,加速試驗,長期試驗,特別要求,過程要求,必要時考慮,使,使用過程的,相,相容性,,,遷移試驗,客戶提供產,品,品基本配方,，,，如主成分,及,及添加劑成,分,分,對樣品中的,添,添加劑成分,通,通過提取物,試,試驗進行確,認,認,確定需進行,遷,遷移試驗的,添,添加劑成分,進行遷移試,驗,驗,,,材料的組成,高分子聚合物,添加劑1,添加劑2,高分子聚合物2,添加劑1,高分子聚合物1,添加劑3,添加劑2,,,常用添加劑,酚類抗氧劑,非酚類抗氧,劑,劑,除酸劑,添加劑,,,常用酚類抗,氧,氧劑,抗氧劑1010：歐洲,藥,藥典add09,四-[β-,（,（3,5-,二,二叔丁基-4

53、-羥基苯,基,基）丙酸],季,季戊四醇酯,，,，,C,73,H,108,O,12,，,，,CAS號,：,：6683-19-8,抗氧,劑,劑168,：,：,歐,歐洲,藥,藥典add12,亞磷,酸,酸三,（,（2,4-二,叔,叔丁,基,基苯,基,基）,酯,酯，,C,42,H,63,O,3,P，CAS號,：,：31570-04-4,抗氧,劑,劑1076,：,：歐,洲,洲藥,典,典add11,β-,（,（3,5-二,叔,叔丁,基,基-4-,羥,羥基,苯,苯基,）,）丙,酸,酸十,八,八碳,醇,醇酯,，,，,C,35,H,62,O,3,，CAS,：,：2082-79-3,抗氧,劑,劑330,：,：,歐,

54、歐洲,藥,藥典add10,1,3,5-,三,三甲,基,基-2,4,6-,三,三[3,5-,二,二叔,丁,丁基-4-羥,基,基芐,基,基],苯,苯，,C,54,H,78,O,3,，CAS,號,號：1709-70-2,,,常用,酚,酚類,抗,抗氧,劑,劑,有單,獨,獨使,用,用，,也,也有,區(qū),區(qū)分,主,主次,混,混合,使,使用,歐洲,藥,藥典3.1.6（,非,非腸,道,道制,劑,劑及,眼,眼科,制,制劑,用,用容,器,器用,聚,聚丙,烯,烯）,對,對酚,類,類抗,氧,氧劑,的,的限,度,度規(guī),定,定：,單,單個,不,不得,過,過0.3,％,％；,總,總量,不,不得,過,過0.3,％,％,,,常用

55、,酚,酚類,抗,抗氧,劑,劑,檢測,技,技術,：,：HPLC,樣品,預,預處,理,理,材料,中,中酚,類,類抗,氧,氧劑,的,的測,定,定參,照,照歐,洲,洲藥,典,典采,用,用有,機,機溶,劑,劑提,取,取的,方,方法,，,，換,用,用溶,劑,劑時,考,考慮,溶,溶解,度,度、,提,提取,效,效果,等,等,,,,,,,方法,學,學驗,證,證試,驗,驗,重復,性,性,穩(wěn)定,性,性,線性,范,范圍,回收,率,率,最低,檢,檢測,限,限,定量,限,限,,,抗氧,劑,劑168,的,的穩(wěn),定,定性,進行24h的,穩(wěn),穩(wěn)定,性,性試,驗,驗,參考,相,相關,文,文獻,和,和試,驗,驗結,果,果表,明,明

56、，,抗,抗氧,劑,劑168,的,的結,構,構為,亞,亞磷,酸,酸鹽,，,，易,被,被氧,化,化。,在,在4,℃,℃放,置,置條,件,件下,，,，24h,后,后約,有,有50%,的,的亞,磷,磷酸,鹽,鹽被,氧,氧化,成,成磷,酸,酸鹽,。,。,一般,采,采用,磷,磷酸,鹽,鹽和,亞,亞磷,酸,酸鹽,兩,兩者,峰,峰面,積,積之,和,和計,算,算抗,氧,氧劑168的,量,量。,,,,,,非酚,類,類抗,氧,氧劑,相關,品,品種,：,：硬,脂,脂酸,鈣,鈣、,硬,硬脂,酸,酸鋅,或,或它,們,們的,混,混合,物,物,歐洲,藥,藥典3.1.6對,硬,硬脂,酸,酸鈣,和,和硬,脂,脂酸,鋅,鋅及,其,

57、其混,合,合物,規(guī),規(guī)定,的,的限,度,度：,總,總量,不,不得,過,過0.5,％,％,檢測,技,技術,：,：TLC,樣品,預,預處,理,理,參照,歐,歐洲,藥,藥典,采,采用,有,有機,溶,溶劑,提,提取,的,的方,法,法,,,非酚,類,類抗,氧,氧劑,檢測,技,技術,：,：TLC,樣品,預,預處,理,理,參照,歐,歐洲,藥,藥典,采,采用,有,有機,溶,溶劑,提,提取,的,的方,法,法,,,除酸,劑,劑,樣品,預,預處,理,理,材料,中,中水,滑,滑石,的,的測,定,定可,采,采用,微,微波,或,或其,它,它消,解,解技,術,術,微波,消,消解,樣品,在,在硝,酸,酸和,其,其它,消,消解

58、,溶,溶液,中,中，,在,在微,波,波電,場,場的,作,作用,下,下，,分,分子,產,產生,高,高速,碰,碰撞,和,和摩,擦,擦而,產,產生,高,高熱,；,；在,加,加壓,的,的條,件,件下,，,，酸,的,的氧,化,化及,活,活性,增,增加,，,，從,而,而使,樣,樣品,在,在較,短,短的,時,時間,內,內被,消,消解,僅采,用,用硝,酸,酸消,解,解不,完,完全,，,，需,適,適量,增,增加,過,過氧,化,化氫,溶,溶液,高壓,罐,罐消,解,解,,,除酸,劑,劑,硝酸,濃,濃度,對,對鎂,、,、鋁,元,元素,響,響應,值,值的,影,影響,消解,介,介質,采,采用HNO,3,，樣,品,品消,解

59、,解趕,酸,酸后,，,，溶,液,液中,仍,仍有,一,一定,量,量硝,酸,酸，,不,不同,酸,酸濃,度,度對,樣,樣品,測,測定,會,會有,影,影響,加入,硝,硝酸,量,量過,大,大會,引,引起,空,空白,本,本底,值,值增,大,大,,,除酸,劑,劑,檢測,技,技術,原子,吸,吸收,分,分光,光,光度,法,法：,可,可采,用,用石,墨,墨爐,原,原子,吸,吸收,光,光譜,儀,儀（GFAAS）,進,進行,測,測定,原子,發(fā),發(fā)射,分,分光,光,光度,法,法：,可,可采,用,用電,感,感耦,合,合等,離,離子,體,體發(fā),射,射光,譜,譜儀,（,（ICP-OES,）,）進,行,行測,定,定,,,除酸,

60、劑,劑,鎂元,素,素檢,測,測限,：,：兩,種,種方,法,法相,當,當，,均,均為,約,約1ppb,鋁元,素,素檢,測,測限,：,：石,墨,墨爐,方,方法,約,約1ppb，ICP方,法,法為,幾,幾十,個,個ppb,方法,參,參數(shù),對,對元,素,素測,定,定的,影,影響,e.g.,灰,灰,化,化溫,度,度、,原,原子,化,化溫,度,度,,,遷移,試,試驗,對,對象,舉,舉例,基礎輸液,0.9％氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等,治療性輸液,復方電解質注射液、甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液、氧氟沙星氯化鈉注射液、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液等,,,添加,劑,劑遷,移,移測,定,定

61、方,法,法,輸液,容,容器,中,中添,加,加劑,的,的遷,移,移測,定,定應,根,根據,藥,藥品,特,特性,建,建立,方,方法,考慮,藥,藥液,是,是否,適,適合,直,直接,進,進樣,是否,滿,滿足,檢,檢測,靈,靈敏,度,度要,求,求,注射,用,用溶,液,液可,能,能對,添,添加,劑,劑的,檢,檢測,存,存在,干,干擾,，,，應,設,設法,排,排除,,,謝謝,！,！,,,,謝謝,觀,觀看,/,歡迎,下,下載,BYFAITHIMEANAVISIONOFGOODONECHERISHESANDTHEENTHUSIASMTHATPUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BYFAITHIBYFAITH,