《已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（36頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,已上市藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則,李倩,一、概述二、基本原則及要求三、變更內(nèi)容,四、驗(yàn)證內(nèi)容五、參考文獻(xiàn),目錄,已上市藥物制劑在,生產(chǎn),、,質(zhì)量控制,、,使用,等方面的變更研究,在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出,補(bǔ)充申請(qǐng),。需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究的變更申請(qǐng)，其臨床

2、試驗(yàn)研究應(yīng)經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)后實(shí)施。,變更藥品,規(guī)格或包裝規(guī)格,、變更藥品,處方中已有藥用要求的輔料,、變更,生產(chǎn)工藝,、變更藥品,有效期,或,貯藏條件,、變更藥品的,包裝材料和容器,、變更藥品,生產(chǎn)場(chǎng)地,、變更藥品,注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),等,中藥注射劑變更原則另行制定,一、概述,根據(jù)變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物,吸收、利用,的影響程度，將所述及的變更劃分為三類(lèi)：,類(lèi)：微小變更，無(wú)明顯影響,類(lèi)：中度變更，有影響，但變化不大,類(lèi)：重大變更，明顯影響,“必要、科學(xué)、合理”原則,“安全、有效及質(zhì)量可控”原則,如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評(píng)估變更的影響，應(yīng)開(kāi)展,質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品質(zhì)量的可控

3、性,研究用樣品要求,1.,中試以上規(guī)模,；工藝有重大改變的用,生產(chǎn)規(guī)模,樣品,2.,藥品質(zhì)量比較研究，一般采用,變更前,3,批,生產(chǎn)規(guī)模樣品和,變更后,3,批,樣品進(jìn)行,3.,變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)，一般采用,3,批樣品進(jìn)行,3,6,個(gè)月,加速實(shí)驗(yàn),和,長(zhǎng)期,穩(wěn)定性考察，并與變更前,3,批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。,關(guān)聯(lián)變更,的要求,一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更，如藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，按照技術(shù)要求,較高,的變更類(lèi)別進(jìn)行研究,含毒性藥材制劑的要求,研究其安全性,，尤其（,1,）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（,2,）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（,3,）含有分類(lèi)為有毒藥

4、材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（,4,）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。,二、基本原則及要求,3.1,已上市,中藥,變更研究,變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,變更生產(chǎn)工藝,變更藥品有效期或貯藏條件,變更藥品的包裝材料和容器,三、變更內(nèi)容,3.2,已上市,化藥,變更研究,變更原料藥生產(chǎn)工藝,變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料,變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝,變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格,變更藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),變更藥品有效期和或貯藏條件,變更藥品的包裝材料和容器,改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地,變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨(dú)改變,進(jìn)

5、口的原料藥的產(chǎn)地,變更國(guó)內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地,三、變更內(nèi)容,研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服,/,用藥量等方面的一致性。,（一）,I,類(lèi)變更,只涉及藥品包裝中,最小包裝藥品裝量的改變,，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。,（二）,類(lèi)變更,對(duì)于緩釋,/,控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。,3.1.1,變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格,變更輔料種類(lèi)、用量、來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別,重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。是否會(huì)影響制劑藥物溶出或,釋放,行為，或影響制劑體內(nèi)藥物,吸收,速度和程度。第二，制

6、劑的特性。,（一）,類(lèi)變更,變更輔料,來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別,；普通制劑增加或減少輔料的,用量,，或增加或減少對(duì)藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜,包衣材料,或增加制劑外觀,拋光材料,；刪除、增加或變更,著色劑、芳香劑、矯味劑的種類(lèi),；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的,包合材料,，如,-,環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料,替代,另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素,PH200,替代微晶纖維素,PH101,；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類(lèi)或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特

7、性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類(lèi)范疇。,3.1.2,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料（化藥類(lèi)似）,（二）,類(lèi)變更,口服制劑,中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類(lèi)；,起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑,中滲透促進(jìn)劑的種類(lèi)或用量改變；,起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑,中對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響的輔料種類(lèi)或用量改變等。,3.1.2,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,（三）,類(lèi)變更,緩釋,/,控釋制劑,中緩釋材料種類(lèi)或用量變更；,外用制劑,中增加或刪除對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的輔料；,起局部作用且用于破損或潰爛皮膚

8、、起全身作用的外用制劑,中滲透促進(jìn)劑種類(lèi)或用量的改變等。,對(duì)于緩釋,/,控釋制劑，應(yīng)提供藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，并根據(jù)其結(jié)果，進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。,3.1.2,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)，及由于變更關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備所引起的以上變更,1.,生產(chǎn)工藝變更：說(shuō)明變更情況（包括完整的生產(chǎn)工藝及過(guò)程控制情況），分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，及既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，評(píng)估帶來(lái)的影響,2.,設(shè)備變更：評(píng)估是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法

9、或參數(shù)等的變更，是否導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。,3.1.3,變更生產(chǎn)工藝,（一）,I,類(lèi)變更變更不含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的,粉碎工藝,（其粉碎粒度基本相同）、,濃縮干燥工藝或制粒工藝,（縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度）等，但變更為特殊的濃縮干燥方法，如微波干燥等方法，不屬于此類(lèi)變更。,（二）,類(lèi)變更,如變更含揮發(fā)性成分、熱敏性成分藥物的涉及受熱溫度、受熱時(shí)間的工藝操作，應(yīng)進(jìn)行對(duì)比研究，如藥用物質(zhì)變化不大，屬于,類(lèi)變更。,（三）,類(lèi)變更,工藝路線,改變，包括藥材合并提取與分開(kāi)提取的改變、提取溶媒種類(lèi)的改變；,工藝方法,改變，包括純化方法由醇沉改為澄清劑處理，減壓干燥改為微波

10、干燥等特殊干燥方法，對(duì)藥物吸收利用有明顯影響的成型工藝方法改變等；,工藝參數(shù),改變，包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數(shù)的改變等。,3.1.3,變更生產(chǎn)工藝,（,1,）延長(zhǎng)有效期；（,2,）縮短有效期；（,3,）嚴(yán)格貯藏條件；（,4,）放寬貯藏條件。,申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過(guò)所進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時(shí)間。,一般屬于,類(lèi)變更,。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。,3.1.4,變更藥品有效期或貯藏條件（化藥類(lèi)似）,（一）延長(zhǎng)藥品有效期或放寬貯藏條件這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方

11、法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況,沒(méi)有發(fā)生任何變化,，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。,（二）縮短藥品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件 這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問(wèn)題而要求縮短產(chǎn)品有效期或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。,3.1.4,變更藥品有效期或貯藏條件,變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類(lèi)型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。,一般屬于,類(lèi)變更,。,（一）變更非無(wú)菌包裝容器或包裝材料的,生產(chǎn)廠或供應(yīng)商,、變更非無(wú)菌固體制劑,/,原料藥包裝容器的,大小或

12、形狀,（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（三）變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小或形狀,3.1.5,變更藥品的包裝材料和容器（化藥類(lèi)似）,（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的,干燥劑和惰性填充物,（五）對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著影響的變更,1.,除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變。,2.,對(duì)于無(wú)菌制劑，影響到無(wú)菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：從其他包裝系統(tǒng)變更為,預(yù)填充系統(tǒng),；從單劑量包裝變更為,多劑量包裝,；包裝容器的,大小和形狀,發(fā)生改變。,3.,去除,具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。,4.,包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生

13、變化，例如吸入劑、氣霧劑中的,閥門(mén)系統(tǒng),。,5.,變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過(guò)，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過(guò)等。,3.1.5,變更藥品的包裝材料和容器,一般包括變更試劑、起始原料的來(lái)源，變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更反應(yīng)條件，變更合成路線（含縮短合成路線，變更試劑和起始原料）等。,通常以變更是否在,最后一步,反應(yīng)前來(lái)判斷。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是,雜質(zhì)狀況,（雜質(zhì)種類(lèi)、含量），二是原料藥,物理性質(zhì),。,3.2.1,變更原料藥生產(chǎn)工藝,（一）,I,類(lèi)變更,1,變更試劑、起始原料的,

14、來(lái)源,。,2,提高試劑、起始原料、中間體的,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。包括增加試劑、起始原料、中間體的新的質(zhì)控項(xiàng)目、提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求，改用專(zhuān)屬性、靈敏度更高的分析方法等。,（二）,類(lèi)變更,變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如，這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查。,（三）,類(lèi)變更,主要包括：變更反應(yīng)條件，變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料的工藝變更也屬于此類(lèi)變更的范疇。,3.2.1,變更原料藥生產(chǎn)工藝,3.2.2,變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料,（見(jiàn),3.1.2,）,包括變更制劑生產(chǎn)設(shè)備，變更制劑生產(chǎn)工藝，變更制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方

15、法及限度。,（一）,I,類(lèi)變更,1,增加新的生產(chǎn)過(guò)程,質(zhì)量控制,方法或制訂更嚴(yán)格的,質(zhì)控限度,。,2,在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓,表面,增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。,3,制劑處方和制備工藝沒(méi)有改變，僅是,外形,發(fā)生改變。,（二）,類(lèi)變更,1,、變更生產(chǎn)設(shè)備。如無(wú)菌生產(chǎn)中設(shè)計(jì)操作原理相同的另一設(shè)備，非無(wú)菌生產(chǎn)中設(shè)計(jì)操作原理不同的另一設(shè)備。,2,、變更制劑生產(chǎn)過(guò)程。包括物料混合時(shí)間、速度、過(guò)程，也包括無(wú)菌制劑取消終端滅菌過(guò)程中間濾過(guò)環(huán)節(jié)、濾過(guò)參數(shù)等。,3.2.3,變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝,（三）,類(lèi)變更,1,、制劑生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如,濕法制粒 干法制粒,；,烘箱干燥 流化床干燥,

16、。,2,、制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，如,體內(nèi)吸收，藥物粒度,。,3,、無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響藥品無(wú)菌保證水平的，包括：變更產(chǎn)品滅菌工藝，除菌,過(guò)濾滅菌,工藝,終端滅菌,工藝；如終端滅菌工藝由殘存概率法 過(guò)度殺滅法；,干熱滅菌 輻射滅菌,。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾材種類(lèi)或孔徑。使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。,3.2.3,變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝,指單劑量處方中或單一包裝容器中主藥的含量（或效價(jià)）,（一）,I,類(lèi)變更,如片劑、膠囊、貼劑等固體、半固體制劑包裝規(guī)格變更，注射液等液體制劑藥品包裝中單劑量藥品包裝數(shù)量改變。,（二）,類(lèi)變更,輔料組成及制備工藝一致，主藥,/,輔料,比例一致,：包括單一包裝重量體積發(fā)生改變；處方成比例放大縮小。,主藥,/,輔料,比例不一致,：包括輔料比例變化幅度以變更規(guī)格后藥品單劑量理論重量計(jì)算，在本指導(dǎo)原則輔料,類(lèi)變更允許的范圍內(nèi)的；原料藥活性較高，主藥規(guī)格變更，其單劑