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1、,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,2012-4-27,#,已上市藥品變更研究技術指導原則,李倩,一、概述二、基本原則及要求三、變更內容,四、驗證內容五、參考文獻,目錄,已上市藥物制劑在,生產(chǎn),、,質量控制,、,使用,等方面的變更研究,在完成相關工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出,補充申請,。需要進行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應經(jīng)過批準后實施。,變更藥品,規(guī)格或包裝規(guī)格,、變更藥品,處方中已有藥用要求的輔料,、變更,生產(chǎn)工藝,、變更藥品,有效期,或,貯藏條件,、變更藥品的,包裝材料和容器,、變更藥品,生產(chǎn)場地,、變更藥品,注冊標準,等,

2、中藥注射劑變更原則另行制定,一、概述,根據(jù)變更對藥用物質基礎或藥物,吸收、利用,的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：,類：微小變更，無明顯影響,類：中度變更，有影響，但變化不大,類：重大變更，明顯影響,“必要、科學、合理”原則,“安全、有效及質量可控”原則,如果質量標準對于藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展,質量及質量標準研究,工作，提高質量標準對藥品質量的可控性,研究用樣品要求,1.,中試以上規(guī)模,；工藝有重大改變的用,生產(chǎn)規(guī)模,樣品,2.,藥品質量比較研究，一般采用,變更前,3,批,生產(chǎn)規(guī)模樣品和,變更后,3,批,樣品進行,3.,變更后樣品穩(wěn)定性試驗，一般采用,3,批樣品進行

3、,3,6,個月,加速實驗,和,長期,穩(wěn)定性考察，并與變更前,3,批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較。,關聯(lián)變更,的要求,一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更，如藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，按照技術要求,較高,的變更類別進行研究,含毒性藥材制劑的要求,研究其安全性,，尤其（,1,）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（,2,）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴重毒性的藥材的制劑；（,3,）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（,4,）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。,二、基本原則及要求,3.1,已上市,中藥,變更研究,變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格,變更藥品處方中已有

4、藥用要求的輔料,變更生產(chǎn)工藝,變更藥品有效期或貯藏條件,變更藥品的包裝材料和容器,三、變更內容,3.2,已上市,化藥,變更研究,變更原料藥生產(chǎn)工藝,變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料,變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝,變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格,變更藥品注冊標準,變更藥品有效期和或貯藏條件,變更藥品的包裝材料和容器,改變進口藥品制劑的產(chǎn)地,變更進口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變,進口的原料藥的產(chǎn)地,變更國內生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地,三、變更內容,研究工作需關注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服,/,用藥量等方面的一致性。,（一）,I,類變更,只涉及藥品包裝中,最小包裝藥品裝量的改變,，如顆粒

5、劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。,（二）,類變更,對于緩釋,/,控釋制劑，應提供藥代動力學研究資料，并根據(jù)研究情況進行臨床試驗研究。,3.1.1,變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格,變更輔料種類、用量、來源、型號或級別,重點考察以下方面：第一，輔料的性質。是否會影響制劑藥物溶出或,釋放,行為，或影響制劑體內藥物,吸收,速度和程度。第二，制劑的特性。,（一）,類變更,變更輔料,來源、型號或級別,；普通制劑增加或減少輔料的,用量,，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯影響的輔料；固體制劑增加胃溶型薄膜,包衣材料,或增加制劑外觀,拋光材料,；刪除、增加或變更

6、,著色劑、芳香劑、矯味劑的種類,；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的,包合材料,，如,-,環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料,替代,另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素,PH200,替代微晶纖維素,PH101,；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。,3.1.2,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料（化藥類似）,（二）,類變更,口服制劑,中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放或吸收、利用的輔料種類；,起

7、局部作用且用于完整皮膚的外用制劑,中滲透促進劑的種類或用量改變；,起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑,中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。,3.1.2,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,（三）,類變更緩釋,/,控釋制劑中緩釋材,料,料種類或,用,用量變更,；,；外用制劑中增加或,刪,刪除對藥,物,物吸收利,用,用有明顯,影,影響的輔,料,料；起局部作,用,用且用于,破,破損或潰,爛,爛皮膚、,起,起全身作,用,用的外用,制,制劑中滲透促,進,進劑種類,或,或用量的,改,改變等。,對于緩釋,/,控釋制劑,，,，應提供,藥,藥代動力,學,學研究資,料,料，

8、并根,據(jù),據(jù)其結果,，,，進行臨,床,床試驗研,究,究。這些,變,變更需要,進,進行全面,的,的研究和,驗,驗證工作,，,，包括通,過,過藥學、,生,生物學等,系,系列研究,工,工作證明,變,變更對藥,品,品質量不,會,會產(chǎn)生負,面,面影響。,3.1.2,變更藥品,處,處方中已,有,有藥用要,求,求的輔料,生產(chǎn)工藝,路,路線、方,法,法、參數(shù),，,，及由于,變,變更關鍵,生,生產(chǎn)設備,所,所引起的,以,以上變更,1.,生產(chǎn)工藝,變,變更：說,明,明變更情,況,況（包括,完,完整的生,產(chǎn),產(chǎn)工藝及,過,過程控制,情,情況），,分,分析產(chǎn)品,特,特性，如,處,處方組成,、,、適應癥,、,、臨床使,

9、用,用等情況,，,，及既往,藥,藥品注冊,階,階段以及,實,實際生產(chǎn),過,過程中的,研,研究和積,累,累的數(shù)據(jù),，,，評估帶,來,來的影響,2.,設備變更,：,：評估是,否,否導致生,產(chǎn),產(chǎn)工藝路,線,線、方法,或,或參數(shù)等,的,的變更，,是,是否導致,藥,藥物物質,基,基礎的變,化,化或影響,藥,藥物的吸,收,收、利用,。,。,3.1.3,變更生產(chǎn),工,工藝,（一）,I,類變更,變,變更不含,揮,揮發(fā)性成,分,分、熱敏,性,性成分藥,物,物的粉碎工藝（其粉碎,粒,粒度基本,相,相同）、濃縮干燥,工,工藝或制,粒,粒工藝（縮短受,熱,熱時間或,降,降低受熱,溫,溫度）等,，,，但變更,為,為特

10、殊的,濃,濃縮干燥,方,方法，如,微,微波干燥,等,等方法，,不,不屬于此,類,類變更。,（二）,類變更,如變更含,揮,揮發(fā)性成,分,分、熱敏,性,性成分藥,物,物的涉及,受,受熱溫度,、,、受熱時,間,間的工藝,操,操作，應,進,進行對比,研,研究，如,藥,藥用物質,變,變化不大,，,，屬于,類變更。,（三）,類變更工藝路線改變，包,括,括藥材合,并,并提取與,分,分開提取,的,的改變、,提,提取溶媒,種,種類的改,變,變；工藝方法改變，包,括,括純化方,法,法由醇沉,改,改為澄清,劑,劑處理，,減,減壓干燥,改,改為微波,干,干燥等特,殊,殊干燥方,法,法，對藥,物,物吸收利,用,用有明顯

11、,影,影響的成,型,型工藝方,法,法改變等,；,；工藝參數(shù)改變，包,括,括醇沉工,藝,藝中醇沉,含,含醇量的,改,改變，提,取,取次數(shù)的,改,改變等。,3.1.3,變更生產(chǎn),工,工藝,（,1,）延長有,效,效期；（,2,）縮短有,效,效期；（,3,）嚴格貯,藏,藏條件；,（,（,4,）放寬貯,藏,藏條件。,申報的藥,品,品有效期,應,應不超過,所,所進行的,長,長期穩(wěn)定,性,性試驗考,察,察時間。一般屬于,類變更。如果穩(wěn),定,定性試驗,方,方案與原,產(chǎn),產(chǎn)品上市,注,注冊時不,一,一致，質,量,量控制項,目,目和實驗,方,方法發(fā)生,改,改變，或,者,者生產(chǎn)工,藝,藝或制劑,處,處方發(fā)生,變,變

12、更等，,需,需根據(jù)變,更,更情況進,行,行相應的,研,研究工作,。,。,3.1.4,變更藥品,有,有效期或,貯,貯藏條件,（,（化藥類,似,似）,（一）延,長,長藥品有,效,效期或放,寬,寬貯藏條,件,件,這,這種變更,是,是指產(chǎn)品,生,生產(chǎn)工藝,及,及生產(chǎn)質,控,控方法、,處,處方、質,量,量標準、,直,直接接觸,藥,藥品的包,裝,裝材料和,容,容器、貯,藏,藏條件等,藥,藥學方面,情,情況沒有發(fā)生,任,任何變化，且穩(wěn)定,性,性試驗是,按,按照產(chǎn)品,上,上市注冊,時,時批準的,穩(wěn),穩(wěn)定性試,驗,驗方案進,行,行的。,（二）縮,短,短藥品有,效,效期或嚴,格,格產(chǎn)品貯,藏,藏條件,這,這,種,

13、種變更不,包,包括因生,產(chǎn),產(chǎn)中的意,外,外事件或,穩(wěn),穩(wěn)定性試,驗,驗中出現(xiàn),問,問題而要,求,求縮短產(chǎn),品,品有效期,或,或嚴格產(chǎn),品,品貯藏條,件,件。,3.1.4,變更藥品,有,有效期或,貯,貯藏條件,變更包裝,材,材料和容,器,器的生產(chǎn),廠,廠或供貨,商,商，變更,直,直接接觸,藥,藥品的包,裝,裝材料和,容,容器（包,括,括包材的,類,類型、容,器,器的大小,和,和形狀）,，,，變更包,裝,裝系統(tǒng)中,的,的附屬物,，,，變更外,包,包裝。一般屬于,類變更。,（一）變,更,更非無菌,包,包裝容器,或,或包裝材,料,料的生產(chǎn)廠或,供,供應商、變更非,無,無菌固體,制,制劑,/,原料藥包

14、,裝,裝容器的大小或形,狀,狀（二）變,更,更直接接,觸,觸藥品的,包,包裝材料,和,和容器,（,（三）變,更,更非無菌,液,液體或半,固,固體制劑,包,包裝容器,的,的大小或,形,形狀,3.1.5,變更藥品,的,的包裝材,料,料和容器,（,（化藥類,似,似）,（四）變,更,更固體制,劑,劑包裝系,統(tǒng),統(tǒng)中的干燥劑和,惰,惰性填充,物,物,（五）對,藥,藥品可能,產(chǎn),產(chǎn)生較顯,著,著影響的,變,變更,1.,除（二）,中,中提及的,直,直接接觸,藥,藥品的包,裝,裝材料改,變,變。,2.,對于無菌,制,制劑，影,響,響到無菌,性,性能的改,變,變及其他,質,質控指標,的,的改變，,例,例如：從,

15、其,其他包裝,系,系統(tǒng)變更,為,為預填充系,統(tǒng),統(tǒng)；從單劑,量,量包裝變,更,更為多劑量包,裝,裝；包裝容,器,器的大小和形,狀,狀發(fā)生改變,。,。,3.,去除具有遮光,、,、防潮等,作,作用的功,能,能性外包,裝,裝。,4.,包裝系統(tǒng),中,中附帶的,給,給藥裝置,或,或者給藥,系,系統(tǒng)中可,能,能影響到,產(chǎn),產(chǎn)品給藥,劑,劑量準確,性,性的裝置,部,部分發(fā)生,變,變化，例,如,如吸入劑,、,、氣霧劑,中,中的閥門系統(tǒng)。,5.,變更后包,裝,裝材料在,已,已上市的,同,同劑型、,同,同給藥途,徑,徑產(chǎn)品中,未,未曾使用,過,過，如新,批,批準的包,裝,裝材料，,以,以及外用,軟,軟膏制劑,已,

16、已批準的,聚,聚合物材,料,料，在眼,用,用軟膏制,劑,劑中未曾,使,使用過等,。,。,3.1.5,變更藥品,的,的包裝材,料,料和容器,一般包括,變,變更試劑,、,、起始原,料,料的來源,，,，變更試,劑,劑、中間,體,體、起始,原,原料的質,量,量標準，,變,變更反應,條,條件，變,更,更合成路,線,線（含縮,短,短合成路,線,線，變更,試,試劑和起,始,始原料）,等,等。,通常以變,更,更是否在最后一步反應前來,判,判斷。變,更,更前后質,量,量比較研,究,究主要考,察,察兩方面,內,內容，一,是,是雜質狀況（雜質種,類,類、含量,）,），二是,原,原料藥物理性質。,3.2.1,變更原料,藥,藥生產(chǎn)工,藝,藝,（,一,一,）,）,I,類,變,變,更,更,1,變,更,更,試,試,劑,劑,、,、,起,起,始,始,原,原,料,料,的,的來,源,源。,2,提,高,高,試,試,劑,劑,、,、,起,起,始,始,原,原,料,料,、,、,中,中,間,間,體,體,的,的質,量,量,標,標,準,準。,包,包,括,括,增,增,加,加,試,試,劑,劑,、,、,起,起,始,始,原,原,料,料,、,、,中,