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1、 ,*,2006.01,征求意見(jiàn)稿,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,（第二稿）,手性藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容模塊,1,、概述部分：手性研究很重要,2,、合成部分：手性原料藥合成過(guò)程中手性中心的引入方式及其與其他研究間的關(guān)聯(lián)度,3,、分析部分：手性藥物結(jié)構(gòu)確證及,建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、制劑部分：處方篩選和確定過(guò)程中，如何避免手性構(gòu)型發(fā)生變化,一、概述部分（概念和重要性）,1,、概念：,三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性，具有手性的化合物即稱為手性化合物,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,

2、2,、重要性：,1,、藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生。如,S-,萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其,R,異構(gòu)體強(qiáng),35,倍,2,、兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥,-,哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。,3,、一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。如驅(qū)蟲藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生。,4,、,兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同，但合并用藥有利。,5,、,兩個(gè)對(duì)映體具有完全相同的藥理作用。如普羅帕酮的兩個(gè)對(duì)映體即具 有相同的抗心率失常作用,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,結(jié)論：具有手性中心的藥物，不進(jìn)行手性研究是不行的。,手性藥物藥學(xué)研究的基本思路

3、,手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項(xiàng)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則外，還需要針對(duì)手性藥物的特點(diǎn)進(jìn)行研究,。,結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系,對(duì)于通過(guò)化學(xué)合成制備的手性藥物來(lái)說(shuō)，在確證其立體構(gòu)型時(shí)，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進(jìn)行。在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時(shí)，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機(jī)理與可能的副反應(yīng)來(lái)綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對(duì)性強(qiáng)的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗(yàn)證，以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低其難度,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間的關(guān)系,1.,與制備工藝間的關(guān)系,質(zhì)量研

4、究時(shí)應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性雜質(zhì)，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測(cè)的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對(duì)映異構(gòu)體還是對(duì)映異構(gòu)體，選取合適的分析方法，并且有針對(duì)性的進(jìn)行這些雜質(zhì)的檢測(cè)方法的驗(yàn)證工作,2.,與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系,質(zhì)量研究應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進(jìn)行全面的驗(yàn)證工作，以保證分析方法的立體專屬性。其次，根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況，判斷手性藥物的立體構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過(guò)程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,三、原料藥的制備,手性藥物作為一類特殊的化學(xué)藥物，對(duì)其制備工藝

5、的研究首先需要遵循化學(xué)藥物制備工藝研究的指導(dǎo)原則，然后才能考慮其特殊性。在進(jìn)行制備工藝研究時(shí)，手性藥物的一個(gè)特殊點(diǎn)即在于：在研究與制備過(guò)程中需要隨時(shí)關(guān)注手性中心的變化，并控制其光學(xué)純度。,（一）、直接從起始原料或試劑中引入,終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過(guò)程是否會(huì)影響到已有的手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化的可能性及程度。,在進(jìn)行工藝研究時(shí)，對(duì)引入手性中心后的每步反應(yīng)的中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。如沒(méi)有發(fā)生外消旋化，則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗(yàn)證的結(jié)果，在制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會(huì)發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用

6、可靠的指標(biāo)對(duì)中間體的光學(xué)純度進(jìn)行控制，即對(duì)該步反應(yīng)中間體中的立體異構(gòu),手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,（二）通過(guò)不對(duì)稱合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,（二）通過(guò)不對(duì)稱合成,1,、,首先應(yīng)盡可

7、能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,（三,）,）消,旋,旋體,的,的拆,分,分,采用,手,手性,拆,拆分,試,試劑,與,與外,消,消旋,的,的中,間,間體,或,或終,產(chǎn),產(chǎn)品,反,反應(yīng),生,生成,非,非對(duì),映,映異,

8、構(gòu),構(gòu)體,，,，分,離,離純,化,化得,到,到所,需,需的,非,非對(duì),映,映異,構(gòu),構(gòu)體,，,，再,去,去掉,手,手性,拆,拆分,試,試劑,，,，從,而,而得,到,到所,需,需的,手,手性,藥,藥物,1,、,采用,光,光學(xué),純,純度,盡,盡可,能,能高,的,的拆,分,分試,劑,劑,2,、盡,量,量純,化,化與,拆,拆分,試,試劑,反,反應(yīng),所,所得,的,的非,對(duì),對(duì)映,異,異構(gòu),體,體，,因,因?yàn)?這,這是,控,控制,成,成品,光,光學(xué),純,純度,的,的重,要,要步,驟,驟,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,四、,結(jié),結(jié)構(gòu),確,確證,手性,藥,藥物,結(jié),結(jié)構(gòu),確

9、,確證,的,的總,體,體原,則,則：,應(yīng),應(yīng)注,意,意確,證,證手,性,性藥,物,物分,子,子的,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,，,，對(duì),各,各手,性,性中,心,心的,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,是,是R,還,還是S均,應(yīng),應(yīng)確,證,證清,楚,楚。,對(duì),對(duì)于,單,單一,的,的立,體,體異,構(gòu),構(gòu)體,，,，只,需,需確,證,證其,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,；,；而,對(duì),對(duì)于,立,立體,異,異構(gòu),體,體的,混,混合,物,物，,需,需要,對(duì),對(duì)各,立,立體,異,異構(gòu),體,體的,立,立體,構(gòu),構(gòu)型,及,及相,互,互間,的,的比,例,例進(jìn),行,行確,證,證,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,四、

10、,結(jié),結(jié)構(gòu),確,確證,（一,）,）手,性,性藥,物,物結(jié),構(gòu),構(gòu)確,證,證的,基,基本,原,原則,手性,藥,藥物,結(jié),結(jié)構(gòu),確,確證,的,的總,體,體原,則,則：,應(yīng),應(yīng)注,意,意確,證,證手,性,性藥,物,物分,子,子的,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,，,，對(duì),各,各手,性,性中,心,心的,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,是,是R,還,還是S均,應(yīng),應(yīng)確,證,證清,楚,楚。,對(duì),對(duì)于,單,單一,的,的立,體,體異,構(gòu),構(gòu)體,，,，只,需,需確,證,證其,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,；,；而,對(duì),對(duì)于,立,立體,異,異構(gòu),體,體的,混,混合,物,物，,需,需要,對(duì),對(duì)各,立,立體,異,異構(gòu),體,體的,立,立體,構(gòu),構(gòu)型,及

11、,及相,互,互間,的,的比,例,例進(jìn),行,行確,證,證,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,（二,）,）手,性,性藥,物,物立,體,體構(gòu),型,型確,證,證的,主,主要,方,方法,1X射,線,線衍,射,射法,（,（XRD,）,）,由于,單,單晶X射,線,線衍,射,射法,可,可以,獨(dú),獨(dú)立,確,確定,分,分子,的,的絕,對(duì),對(duì)構(gòu),型,型，,所,所以,在,在其,他,他相,關(guān),關(guān)信,息,息比,較,較缺,乏,乏的,情,情況,下,下，,如,如要,確,確證,手,手性,藥,藥物,的,的絕,對(duì),對(duì)構(gòu),型,型，,建,建議,采,采用,單,單晶X射,線,線衍,射,射法,(,由于,單,單晶

12、,X,射線,衍,衍射,結(jié),結(jié)構(gòu),分,分析,對(duì),對(duì)象,僅,僅為,一,一顆,晶,晶體,，,，樣,品,品缺,少,少普,遍,遍性,，,，仍,需,需其,他,他方,法,法佐,證,證手,性,性藥,物,物樣,品,品立,體,體構(gòu),型,型的,一,一致,性,性，,或,或?qū)?藥,藥物,樣,樣品,進(jìn),進(jìn)行,粉,粉末,X,射線,衍,衍射,實(shí),實(shí)驗(yàn),，,，用,單,單晶,結(jié),結(jié)構(gòu),數(shù),數(shù)據(jù),理,理論,計(jì),計(jì)算,手,手性,藥,藥物,立,立體,構(gòu),構(gòu)型,的,的粉,末,末,X,射線,衍,衍射,圖,圖譜,，,，將,粉,粉末,X,射線,衍,衍射,實(shí),實(shí)驗(yàn),值,值與,理,理論,計(jì),計(jì)算,值,值比,較,較，,當(dāng),當(dāng)二,者,者一,致,致時(shí),

13、即,即可,確,確定,手,手性,藥,藥物,的,的立,體,體構(gòu),型,型。,此,此外,，,，在,藥,藥物,中,中尚,有,有,15%,左右,的,的樣,品,品由,于,于各,種,種原,因,因不,易,易形,成,成單,晶,晶體,，,，從,而,而在,一,一定,程,程度,上,上限,制,制了,本,本方,法,法的,使,使用,）,）,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,（二,）,）手,性,性藥,物,物立,體,體構(gòu),型,型確,證,證的,主,主要,方,方法,2,圓二,色,色譜,（,（,CD,）,該項(xiàng),測(cè),測(cè)試,的,的原,理,理主,要,要是,通,通過(guò),測(cè),測(cè)定,光,光學(xué),活,活性,物,物質(zhì),（,

14、（待,測(cè),測(cè)物,）,）在,圓,圓偏,振,振光,下,下的Cotton,效,效應(yīng),，,，根,據(jù),據(jù)Cotton效,應(yīng),應(yīng)的,符,符號(hào),獲,獲得,藥,藥物,結(jié),結(jié)構(gòu),中,中發(fā),色,色團(tuán),周,周圍,環(huán),環(huán)境,的,的立,體,體化,學(xué),學(xué)信,息,息，,并,并與,一,一個(gè),絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,已,已知,的,的與,待,待測(cè),藥,藥物,結(jié),結(jié)構(gòu),相,相似,化,化合,物,物的Cotton,效,效應(yīng),相,相比,較,較，,即,即可,能,能推,導(dǎo),導(dǎo)出,待,待測(cè),物,物的,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,。,。,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,（二,）,）手,性,性藥,物,物立,體,體構(gòu),型,型確

15、,證,證的,主,主要,方,方法,3,、,旋光,光,光譜,（,（ORD,）,）,通過(guò),比,比較,相,相關(guān),化,化合,物,物（,藥,藥物,）,）的,旋,旋光,性,性，,可,可得,到,到手,性,性藥,物,物的,相,相對(duì),構(gòu),構(gòu)型,信,信息,。,。,4,、,核磁,共,共振,法,法（,NMR,）,4.1NOESY,或,NOE,差譜,4.2,通過(guò),測(cè),測(cè)定,手,手性,衍,衍生,物,物的,NMR,來(lái)確,定,定其,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,。,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,（二,）,）手,性,性藥,物,物立,體,體構(gòu),型,型確,證,證的,主,主要,方,方法,3,、,旋光,光,光譜

16、,（,（ORD,）,）,通過(guò),比,比較,相,相關(guān),化,化合,物,物（,藥,藥物,）,）的,旋,旋光,性,性，,可,可得,到,到手,性,性藥,物,物的,相,相對(duì),構(gòu),構(gòu)型,信,信息,。,。,4,、,核磁,共,共振,法,法（,NMR,）,4.1NOESY,或,NOE,差譜,4.2,通過(guò),測(cè),測(cè)定,手,手性,衍,衍生,物,物的,NMR,來(lái)確,定,定其,絕,絕對(duì),構(gòu),構(gòu)型,。,手性,藥,藥物,藥,藥學(xué),研,研究,技,技術(shù),指,指導(dǎo),原,原則,五、,制,制劑,處,處方,及,及工,藝,藝,通過(guò),對(duì),對(duì)手,性,性藥,物,物的,前,前期,研,研究,工,工作,，,，已,基,基本,確,確定,手,手性,藥,藥物,立,立體,構(gòu),構(gòu)型,的,的穩(wěn),定,定情,況,況，,如,如其,穩(wěn),穩(wěn)定,的,的,PH,范圍,，,，固,態(tài),態(tài)及,液,液態(tài),下,下構(gòu),型,型穩(wěn),定,定情,況,況，,對(duì),對(duì)光,、,、熱,、,、空,氣,氣等,因,因素,的,的穩(wěn),定,定情,況,況等,。,。這,些,些是,手,手性,藥,藥物,制,制劑,劑,劑型,選,選擇,時(shí),時(shí)需,要,要考,慮,慮的,重,重要,因,因素,。,。例,如,如，,研,研究,顯,顯示,手