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4、ifth level,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,1,第,十,章,艾滋病病毒,2,艾滋病病毒,都市里的病毒,艾滋病病毒即人類免疫缺陷病毒,(Human immunodeficiency virus,，,HIV),，是人類獲得性免疫缺陷綜合征,(acquired immunodeficiency syndrome,，,AIDS,，艾滋病,),的病原體。

5、艾滋病于,1981,年首次發(fā)現(xiàn)于美國(guó)。,HIV,主要有兩個(gè)血清型：,HIV-,和,HIV-,。世界范圍內(nèi)普遍流行的,AIDS,多數(shù)是由,HIV-,感染所致，故通常所說(shuō)的,HIV,一般是指,HIV-,。,HIV-,是,1986,年在西非發(fā)現(xiàn)的另一種艾滋病病毒，與,HIV-,相比，在核苷酸序列上二者相差超過(guò),40%,，僅在,西非呈地區(qū)性流行,。每個(gè)血清型又存在亞型，如,HIV-,已發(fā)現(xiàn),11,個(gè)亞型。,3,4,HIV,的形態(tài)特征,HIV,為直徑,100-120nm,大小的包膜病毒，核心為兩條單鏈,RNA,構(gòu)成，含有,反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶,等。核酸外包被著雙層殼膜，內(nèi)層為衣殼蛋白,(P24),，包裹,R

6、NA,形成位于中央的圓柱狀核心；外層為內(nèi)膜蛋白,(p17),，其外包被有脂質(zhì)雙層囊膜，其表面的刺突含病毒特異的囊膜糖蛋白,gp120,和,gp41,。,6,HIV,病毒基因組全長(zhǎng)約,9.2knt,，其,5,端和,3,端是長(zhǎng)末端重復(fù)序列,(long terminal repeat,，,LTR),，各有一段相同的核苷酸序列，中間含有,env,、,pol,和,gag,3,個(gè)結(jié)構(gòu)基因,(structural gene),和,tat,、,rev,、,nef,、,vif,、,vpu,和,vpr,6,個(gè)調(diào)節(jié)基因,(regulator gene),HIV,的基因組結(jié)構(gòu),7,HIV,的基因組結(jié)構(gòu),8,10,HI

7、V,的復(fù)制,HIV-1,還必須要結(jié)合靶細(xì)胞表面的輔助受體才能完成進(jìn)入過(guò)程。,11,HIV,復(fù)制循環(huán),13,逆轉(zhuǎn)錄病毒,艾滋病病毒,基因組為單鏈,RNA(+),，復(fù)制時(shí)在逆轉(zhuǎn)錄酶的催化下，合成,RNA/DNA,雜交中間體，切除,RNA/DNA,分子中的,RNA,后，以,DNA(),作為模板合成雙鏈,DNA,，而雙鏈,DNA,可整合于細(xì)胞,DNA,中，即前病毒,(provirus),。,15,HIV,的復(fù)制的特點(diǎn),HIV-1,編碼的輔助蛋白,Vif,可以使,HIV-1,的感染能力增加大約,1000,倍。,輔助蛋白,Vpr,則能使病毒的原病毒,DNA,整合進(jìn)入某些不增殖細(xì)胞的染色體中,(,例如巨噬細(xì)

8、胞,),。,HIV-1,經(jīng)常能夠殺死所感染的細(xì)胞,，但機(jī)理還不太清楚，這有可能是某種輔助蛋白的未知活性直接導(dǎo)致，也可能是由于大量子代病毒通過(guò)細(xì)胞膜出芽時(shí)脹破了細(xì)胞所致。,16,HIV,感染,免疫細(xì)胞損害,Th,細(xì)胞：表面具有,CD4,蛋白分子的細(xì)胞,。大多數(shù)的,CD4+Th,細(xì)胞是不增殖的。感染的細(xì)胞受到激活后開(kāi)始增殖，病毒基因的轉(zhuǎn)錄水平就會(huì)迅速增加,1000,倍，僅僅需要,12h,，就可以有新的子代病毒從感染細(xì)胞上出芽產(chǎn)生。,HIV-1,經(jīng)常能夠殺死所感染的細(xì)胞。,B,細(xì)胞：在,HIV,感染時(shí)，,B,細(xì)胞功能出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為多克隆活化，出現(xiàn)高丙球蛋白血癥，循環(huán)血中免疫復(fù)合物及自身抗體含量增高

9、。,單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞：對(duì)單核細(xì)胞的感染，導(dǎo)致該細(xì)胞是,HIV,在體內(nèi)的主要儲(chǔ)庫(kù)，而且能轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體的各器官,(,如肺、腦等致神經(jīng)細(xì)胞損害,),。,單核細(xì)胞感染,HIV,不引起,CPE,。,18,19,HIV,的致病性與致病機(jī)理,HIV,感染包括原發(fā)感染、潛伏感染、,AIDS,相關(guān)綜合征及典型,AIDS 4,個(gè)階段，典型過(guò)程約需,10,年。,感染的急性期伴有類流感癥狀,(,如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌肉痛等,),，這是由于天然免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的干擾素和其他淋巴因子所致。,20,慢性感染期間，血液中的病毒仍然會(huì)維持在,1000-100000,個(gè)病毒,/,毫升的水平。殺傷性,T,細(xì)胞亦總是維持一個(gè)高

10、水平，這是免疫系統(tǒng)在努力攻擊病毒的跡象。,輔助,T,細(xì)胞的總數(shù)在下降?？乖f呈細(xì)胞,(,如樹(shù)突狀細(xì)胞,),亦被感染，然后死亡或喪失其功能。,致病性與致病機(jī)理,21,輔助,T,細(xì)胞和殺傷性,T,細(xì)胞的總數(shù)顯著下降，病毒數(shù)量就會(huì)顯著升高,沒(méi)有多少殺傷性,T,細(xì)胞來(lái)對(duì)付那些新感染的細(xì)胞了。這種病毒載量的突然增加通常發(fā)生在感染后,8-10,年，約,5%,的患者會(huì)在感染的頭兩年內(nèi)就出現(xiàn)這種情況。這最終導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)的徹底崩潰，隨之產(chǎn)生顯著的免疫抑制，其結(jié)果使患者暴露于那些在通常情況下對(duì)免疫健全者來(lái)說(shuō)是微不足道的病原，并引起難以覺(jué)察的感染。,發(fā)熱、盜汗、全身倦怠、體重下降、皮疹、慢性腹瀉等胃腸道癥狀，并有

11、進(jìn)行性淋巴結(jié)病及舌上白斑等口腔損害。,22,感染個(gè)體中的傳播主要通過(guò)三個(gè)途徑，即,病毒顆粒對(duì),CD4+,細(xì)胞的感染,；攜帶有整個(gè)原病毒,DNA,的,細(xì)胞出現(xiàn)增殖分裂,；感染細(xì)胞與非感染,細(xì)胞的融合,。,HIV-1,感染的個(gè)體體液中既含有感染細(xì)胞，也含有有感染性病毒。,HIV-1,感染的無(wú)臨床癥狀期，感染者體內(nèi)的,CD4+T,細(xì)胞大約有,1/10000,受到了感染，而每毫升血液中大約有,10000,個(gè)左右的病毒。,AIDS,的傳染源是,HIV,感染者和,AIDS,患者。血液、精液、陰道分泌物、乳汁、唾液、腦脊液、骨髓、中樞神經(jīng)組織等標(biāo)本中均可分離到病毒。,HIV-1,在個(gè)體內(nèi)的傳播,24,25,

12、HIV-1,的傳播,都市里的病毒,妓女和嫖客感染一些,“,普通的,”,性傳播疾病,-,皰疹、梅毒、淋病和支原體,-,激活的,CD4+,細(xì)胞增加了,HIV-1,感染的靶目標(biāo)。,黏膜屏障完整性的破壞必然會(huì)增加,HIV-1,傳播的可能性。,嗜毒品者共用針頭或是注射器。,26,病毒的逃逸策略,HIV-1,利用一種,“,防御策略,”,與一種,“,進(jìn)攻策略,”,的結(jié)合，也就是利用使其逃避免疫系統(tǒng)的方法和主動(dòng)摧毀宿主用來(lái)抵御病毒的防衛(wèi)系統(tǒng)的結(jié)合，在人體內(nèi)建立起長(zhǎng)達(dá)終身的感染。,HIV-1,原病毒,DNA,被整合進(jìn)入感染細(xì)胞的染色體后,，宿主的殺傷性,T,細(xì)胞卻無(wú)法識(shí)別這些實(shí)際已被感染的細(xì)胞。,當(dāng),HIV-1

13、,潛伏感染的細(xì)胞增殖時(shí)，還是有,T,細(xì)胞殺傷的靶細(xì)胞。但是，,HIV-1,基因組所編碼的一些輔助蛋白分子能夠有效地促進(jìn)新子代病毒的產(chǎn)生，它們能使激活的,CD4+,細(xì)胞在被攻擊摧毀之前產(chǎn)生相當(dāng)數(shù)量的病毒,。,28,HIV,疫苗的研制緩慢,HIV,無(wú)毒、減毒的活疫苗或死疫苗具有潛在的危險(xiǎn)性，尤其是,HIV,的原病毒,DNA,整合到宿主細(xì)胞的基因組,DNA,上，有,可能激活細(xì)胞癌基因，誘發(fā)細(xì)胞癌變和腫瘤形成,。,殺傷性,T,細(xì)胞的應(yīng)答在抗,HIV-1,感染中很重要，,滅活疫苗,接種所產(chǎn)生的是記憶性,B,細(xì)胞和輔助性,T,細(xì)胞。,AIDS,病毒具有極高的突變率，將,HIV-1,制備成,減毒疫苗,可能會(huì)

14、出現(xiàn)毒力增強(qiáng)。,只能考慮使用不含病毒核酸的保護(hù)性抗原蛋白作為,HIV,的,亞單位疫苗,。,編碼,HIV-1,蛋白的基因在內(nèi)的,DNA,疫苗,研究正在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。,29,HIV,的免疫預(yù)防,開(kāi)展廣泛的宣傳教育，普及預(yù)防知識(shí)，取締娼妓，防止性傳播疾病流行，抵制吸毒等,建立,HIV,感染和,AIDS,的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，控制疾病的流行蔓延,檢測(cè)高危險(xiǎn)人群，包括供血員、同性戀、靜脈注射毒品成癮者、血友病患者、國(guó)外旅游者和外事使館人員等,禁止進(jìn)口血液制品，如凝血因子,等,加強(qiáng)國(guó)境檢疫、留檢等。,31,SJ-2176/T20,美國(guó),Trimeris,、,Roche,Enfuvirtide,恩夫韋肽,32,33,

15、(,二,),逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,奈韋拉平,拉米夫定,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,對(duì)核苷類似物有耐藥性的病毒有效，能降低,HIV,母嬰間傳播。,抑制乙型肝炎病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶，使乙型肝炎病毒的,DNA,降至下限,34,35,(,三,),蛋白酶抑制劑,利托那韋,特異性的蛋白酶參與病毒多聚蛋白切割,沙奎那韋（,saquinavir),是用于治療,HIV,感染的第一個(gè)蛋白酶抑制劑。它通過(guò)抑制蛋白酶對(duì),Gag,和,Gag-Pol,蛋白的水解過(guò)程，從而干擾病毒的成熟過(guò)程，繼而使感染細(xì)胞釋放出沒(méi)有傳染性的病毒粒子,36,(,五,),細(xì)胞因子,細(xì)胞因子的來(lái)源復(fù)雜、種類繁多，用于抗病毒的細(xì)胞因子主要有,干擾素、,IL-2,、,IL-8,、,IL-10,、,IL-12,、腫瘤壞死因子,等。各類細(xì)胞因子既可單獨(dú)使用，又可聯(lián)合使用。,干擾素是,FDA,批準(zhǔn)的第一個(gè)抗肝炎病毒藥，,目前臨床使用的干擾素采用基因工程制造。,37,下節(jié)課再見(jiàn)了,