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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,2012-4-27,#,已上市,(shng sh),藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則,李倩,第一頁，共三十五頁。,一、概述二、基本原則,(yunz),及要求三、變更內(nèi)容,四、驗證內(nèi)容五、參考文獻(xiàn),目錄,第二頁，共三十五頁。,已上市藥物制劑在,生產(chǎn),、,質(zhì)量控制,、,使

2、用,等方面的變更研究,在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)督管理部門提出,補充申請,。需要進(jìn)行臨床試驗研究的變更申請，其臨床試驗研究應(yīng)經(jīng)過批準(zhǔn)后實施。,變更藥品,規(guī)格或包裝規(guī)格,、變更藥品,處方中已有藥用要求的輔料,、變更,生產(chǎn)工藝,、變更藥品,有效期,或,貯藏條件,、變更藥品的,包裝材料和容器,、變更藥品,生產(chǎn)場地,、變更藥品,注冊標(biāo)準(zhǔn),等,中藥注射劑變更原則,(yunz),另行制定,一、概述,(i sh),第三頁，共三十五頁。,根據(jù)變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物,吸收、利用,的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：,類：微小,(wixio),變更，無明顯影響,類：中度變更，有影響，但變化不大,類：重大變更，

3、明顯影響,第四頁，共三十五頁。,“必要、科學(xué)、合理”原則,“安全、有效及質(zhì)量可控”原則,如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于藥品質(zhì)量的可控性低，難以評估變更的影響，應(yīng)開展,質(zhì)量及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究,工作，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥品質(zhì)量的可控性,研究用樣品要求,1.,中試以上規(guī)模,；工藝有重大改變的用,生產(chǎn)規(guī)模,樣品,2.,藥品質(zhì)量比較研究，一般采用,變更前,3,批,生產(chǎn)規(guī)模樣品和,變更后,3,批,樣品進(jìn)行,3.,變更后樣品穩(wěn)定性試驗，一般采用,3,批樣品進(jìn)行,3,6,個月,加速實驗,和,長期,(chngq),穩(wěn)定性考察，并與變更前,3,批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。,關(guān)聯(lián)變更,的要求,一項變更伴隨或引發(fā)的其他變更，如藥品規(guī)

4、格的變更可能伴隨輔料的變更，按照技術(shù)要求,較高,的變更類別進(jìn)行研究,含毒性藥材制劑的要求,研究其安全性,，尤其（,1,）含大毒（劇毒）藥材的制劑；（,2,）含有現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重毒性的藥材的制劑；（,3,）含有分類為有毒藥材，且為兒科用藥、妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑；（,4,）含有孕婦禁用或慎用的藥材，且功能主治為妊娠期和哺乳期婦女用藥的制劑。,二、基本原則,(yunz),及要求,第五頁，共三十五頁。,3.1,已上市,中藥,(zhngyo),變更研究,變更藥品規(guī)格或包裝規(guī)格,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,變更生產(chǎn)工藝,變更藥品有效期或貯藏條件,變更藥品的包裝材料和容器,三、變更,(bin

5、gng),內(nèi)容,第六頁，共三十五頁。,3.2,已上市,化藥,變更研究,變更原料藥生產(chǎn)工藝,變更藥品制劑處方中已有藥用要求的輔料,變更藥品制劑的生產(chǎn)工藝,變更藥品規(guī)格和包裝規(guī)格,變更藥品注冊,(zhc),標(biāo)準(zhǔn),變更藥品有效期和或貯藏條件,變更藥品的包裝材料和容器,改變進(jìn)口藥品制劑的產(chǎn)地,變更進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地以及單獨改變,進(jìn)口的原料藥的產(chǎn)地,變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地,三、變更,(bingng),內(nèi)容,第七頁，共三十五頁。,研究工作需關(guān)注變更后藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、工藝、日服,/,用藥量等方面的一致性。,（一）,I,類變更,只涉及藥品包裝,(bozhung),中,最小包裝藥品

6、裝量的改變,，如顆粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；改變片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。,（二）,類變更,對于緩釋,/,控釋制劑，應(yīng)提供藥代動力學(xué)研究資料，并根據(jù)研究情況進(jìn)行臨床試驗研究。,變更,(bingng),藥品規(guī)格或包裝規(guī)格,第八頁，共三十五頁。,變更輔料種類、用量、來源、型號或級別,重點考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。是否會影響制劑藥物溶出或,釋放,行為，或影響制劑體內(nèi)藥物,吸收,速度和程度。第二，制劑的特性。,（一）,類變更,變更輔料,來源、型號或級別,；普通制劑增加或減少輔料的,用量,，或增加或減少對藥物的吸收、利用不產(chǎn)生明顯,(mngxin),影響的輔料；固體制劑

7、增加胃溶型薄膜,包衣材料,或增加制劑外觀,拋光材料,；刪除、增加或變更,著色劑、芳香劑、矯味劑的種類,；采用增加揮發(fā)性成分穩(wěn)定性的,包合材料,，如,-,環(huán)糊精；或使用同樣功能特性的輔料,替代,另一種輔料，包括用玉米淀粉替代小麥淀粉，也包括用一種型號輔料替代另一種型號的相同輔料，如用微晶纖維素,PH200,替代微晶纖維素,PH101,；起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變，如蜂蠟替代石蠟。但特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。,變更藥品處方中已有藥用要求的輔料,(f lio),（化藥類似）,第九頁，共三十五頁。,（二）,類變更,口服

8、制劑,中特性及功能顯著不同的輔料替代；增加或減少可能影響藥物溶解、釋放,(shfng),或吸收、利用的輔料種類；,起局部作用且用于完整皮膚的外用制劑,中滲透促進(jìn)劑的種類或用量改變；,起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑,中對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響的輔料種類或用量改變等。,變更藥品處方中已有藥用要求,(yoqi),的輔料,第十頁，共三十五頁。,（三,）,）,類變,更,更緩釋,/,控釋,制,制劑,中緩,釋,釋材,料,料種,類,類或,用,用量,變,變更,；,；,外用,制,制劑,中增,加,加或,刪,刪除,對,對藥,物,物吸,收,收利,用,用有,明,明顯,影,影響,的,的輔,料

9、,料；,起局,部,部作,用,用且,用,用于,破,破損,或,或潰,爛,爛皮,膚,膚、,起,起全,身,身作,用,用的,外,外用,制,制劑,中滲,透,透,(shnt,u),促進(jìn),劑,劑種,類,類或,用,用量,的,的改,變,變等,。,。,對于,緩,緩釋,/,控釋,制,制劑,，,，應(yīng),提,提供,藥,藥代,動,動力,學(xué),學(xué)研,究,究資,料,料，,并,并根,據(jù),據(jù)其,結(jié),結(jié)果,，,，進(jìn),行,行臨,床,床試,驗,驗研,究,究。,這,這些,變,變更,需,需要,進(jìn),進(jìn)行,全,全面,的,的研,究,究和,驗,驗證,工,工作,，,，包,括,括通,過,過藥,學(xué),學(xué)、,生,生物,學(xué),學(xué)等,系,系列,研,研究,工,工作,證,

10、證明,變,變更,對,對藥,品,品質(zhì),量,量不,會,會產(chǎn),生,生負(fù),面,面影,響,響。,變更,(bing,ng),藥品,處,處方,中,中已,有,有藥,用,用要,求,求的,輔,輔料,第十,一,一頁,，,，共,三,三十,五,五頁,。,。,生產(chǎn),(shngch,n),工藝,路,路線,、,、方,法,法、,參,參數(shù),，,，及,由,由于,變,變更,關(guān),關(guān)鍵,生,生產(chǎn),(shngch,n),設(shè)備,所,所引,起,起的,以,以上,變,變更,1.,生產(chǎn),工,工藝,變,變更,：,：說,明,明變,更,更情,況,況（,包,包括,完,完整,的,的生,產(chǎn),產(chǎn)工,藝,藝及,過,過程,控,控制,情,情況,）,），,分,分析,產(chǎn),

11、產(chǎn)品,特,特性,，,，如,處,處方,組,組成,、,、適,應(yīng),應(yīng)癥,、,、臨,床,床使,用,用等,情,情況,，,，及,既,既往,藥,藥品,注,注冊,階,階段,以,以及,實,實際,生,生產(chǎn),過,過程,中,中的,研,研究,和,和積,累,累的,數(shù),數(shù)據(jù),，,，評,估,估帶,來,來的,影,影響,2.,設(shè)備,變,變更,：,：評,估,估是,否,否導(dǎo),致,致生,產(chǎn),產(chǎn)工,藝,藝路,線,線、,方,方法,或,或參,數(shù),數(shù)等,的,的變,更,更，,是,是否,導(dǎo),導(dǎo)致,藥,藥物,物,物質(zhì),基,基礎(chǔ),的,的變,化,化或,影,影響,藥,藥物,的,的吸,收,收、,利,利用,。,。,變更,(bing,ng),生產(chǎn),工,工藝,第

12、十,二,二頁,，,，共,三,三十,五,五頁,。,。,（一,）,）,I,類變,更,更,變,變更,不,不含,揮,揮發(fā),性,性成,分,分、,熱,熱敏,性,性成,分,分藥,物,物的粉碎,工,工藝（其,粉,粉碎,粒,粒度,基,基本,相,相同,）,）、濃縮,干,干燥,工,工藝,或,或制,粒,粒工,藝,藝（縮,短,短受,熱,熱時,間,間或,降,降低,受,受熱,溫,溫度,）,）等,，,，但,變,變更,為,為特,殊,殊的,濃,濃縮,干,干燥,方,方法,，,，如,微,微波,干,干燥,等,等方,法,法，,不,不屬,于,于此,類,類變,更,更。,（,二,二,）,）,類,變,變,更,更,如,變,變,更,更,含,含,揮,

13、揮,發(fā),發(fā),性,性,成,成,分,分,、,、,熱,熱,敏,敏,性,性,成,成,分,分,藥,藥,物,物,的,的,涉,涉,及,及,受,受,熱,熱,溫,溫,度,度,、,、,受,受,熱,熱,時,時,間,間,的,的,工,工,藝,藝,操,操,作,作,，,，,應(yīng),應(yīng),進(jìn),進(jìn),行,行,對,對,比,比,研,研,究,究,，,，,如,如,藥,藥,用,用,物,物,質(zhì),質(zhì),變,變,化,化,不,不,大,大,，,，,屬,屬,于,于,類,變,變,更,更,。,。,（,三,三,）,）,類,變,變,更,更工,藝,藝,路,路,線,線改,變,變,，,，,包,包,括,括,藥,藥,材,材,合,合,并,并,提,提,取,取,與,與,分,分,開,

14、開,提,提,取,取,的,的,改,改,變,變,、,、,提,提,取,取,溶,溶,媒,媒,種,種,類,類,的,的,改,改,變,變,；,；工,藝,藝,方,方,法,法改,變,變,，,，,包,包,括,括,純,純,化,化,方,方,法,法,由,由,醇,醇,沉,沉,改,改,為,為,澄,澄,清,清,劑,劑,處,處,理,理,，,，,減,減,壓,壓,干,干,燥,燥,改,改,為,為,微,微,波,波,干,干,燥,燥,等,等,特,特,殊,殊,干,干,燥,燥,方,方,法,法,，,，,對,對,藥,藥,物,物,吸,吸,收,收,利,利,用,用,(l,y,ng),有,明,明,顯,顯,影,影,響,響,的,的,成,成,型,型,工,工,藝

15、,藝,方,方,法,法,改,改,變,變,等,等,；,；工,藝,藝,參,參,數(shù),數(shù)改,變,變,，,，,包,包,括,括,醇,醇,沉,沉,工,工,藝,藝,中,中,醇,醇,沉,沉,含,含,醇,醇,量,量,的,的,改,改,變,變,，,，,提,提,取,取,次,次,數(shù),數(shù),的,的,改,改,變,變,等,等,。,。,變,更,更,(bi,ng,ng),生,產(chǎn),產(chǎn),工,工,藝,藝,第,十,十,三,三,頁,頁,，,，,共,共,三,三,十,十,五,五,頁,頁,。,。,（,1,）,延,延,長,長,有,有,效,效,期,期,；,；,（,（,2,）,縮,縮,短,短,有,有,效,效,期,期,；,；,（,（,3,）,嚴(yán),嚴(yán),格,格,

16、貯,貯,藏,藏,條,條,件,件,；,；,（,（,4,）,放,放,寬,寬,貯,貯,藏,藏,條,條,件,件,。,。,申,報,報,的,的,藥,藥,品,品,有,有,效,效,期,期,應(yīng),應(yīng),不,不,超,超,過,過,所,所,進(jìn),進(jìn),行,行,的,的,長,長,期,期,穩(wěn),穩(wěn),定,定,性,性,試,試,驗,驗,考,考,察,察,(k,och,),時,間,間,。,。一,般,般,屬,屬,于,于,類,變,變,更,更。,如,如,果,果,穩(wěn),穩(wěn),定,定,性,性,試,試,驗,驗,方,方,案,案,與,與,原,原,產(chǎn),產(chǎn),品,品,上,上,市,市,注,注,冊,冊,時,時,不,不,一,一,致,致,，,，,質(zhì),質(zhì),量,量,控,控,制,制,項,項,目,目,和,和,實,實,驗,驗,方,方,法,法,發(fā),發(fā),生,生,改,改,變,變,，,，,或,或,者,者,生,生,產(chǎn),產(chǎn),工,工,藝,藝,或,或,制,制,劑,劑,處,處,方,方,發(fā),發(fā),生,生,變,變,更,更,等,等,，,，,需,需,根,根,據(jù),據(jù),變,變,更,更,情,情,況,況,進(jìn),進(jìn),行,行,相,相,應(yīng),應(yīng),的,的,研,研,究,究,工,工,作,作,。,。,變,更,更,(bi,ng,ng