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1、*,主 講 人：馬秀璟,講習(xí)組成員：周躍華、金芳,中藥、天然藥物中試研究,技術(shù)指導(dǎo)原則,藥品審評中心 2005.7,1,一、起草背景及指導(dǎo)思想,二、整體結(jié)構(gòu),三、主要內(nèi)容,四、有關(guān)問題的說明,五、結(jié)語,2,一、起草背景,藥品管理法,和,藥品注冊管理辦法,的實施,中試研究的重要性,中試研究的現(xiàn)實,3,一、起草背景,無系統(tǒng)的中試研究指導(dǎo)原則,中試研究中存在的問題較多,申報資料中存在的問題,4,一、起草背景,1990,年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了,中藥新藥研究指南,，要求：,“對確定工藝后，應(yīng)有三批以上的中試結(jié)果，從其各項質(zhì)量指標上來反映此工藝的穩(wěn)定性和成熟程度”。,1999,年國家藥監(jiān)局發(fā)布了,中藥新藥研

2、究的技術(shù)要求,，,對中試研究的定義、目的、意義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測提出了要求。,5,中試研究中存在的問題,中試工藝研究不夠,中試工藝參數(shù)確定有誤差,不進行中試或者流于形式,有關(guān)數(shù)據(jù)的積累和綜合分析不夠,大生產(chǎn)難以實施,6,中試研究資料中存在的問題,通過對200個品種分析，發(fā)現(xiàn)的主要問題：,未提供中試數(shù)據(jù),中試規(guī)模小、批次不足,成品率低,數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及中間體的檢測數(shù)據(jù)等。,7,一、指導(dǎo)思想,明確中試研究的意義,強調(diào)中試研究的目的,指導(dǎo)和規(guī)范中試研究,體現(xiàn)一般原則和具體問題具體分析,順利實施生產(chǎn),8,二、整體結(jié)構(gòu),一、概述,二、基本內(nèi)容,（一）中試研究的作用,（二）中

3、試研究的有關(guān)問題,1、規(guī)模與批次,2、質(zhì)量控制,9,三、主要內(nèi)容,10,（一）概述,1,明確了中藥、天然藥物中試研究的概念,中藥、天然藥物中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。,中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗。,目的：實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量相對穩(wěn)定、可控。,11,（一）概述,2,強調(diào)了中試研究的重要意義,中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善,是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié),直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。,12,根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準。,為大生產(chǎn)設(shè)備選型提供依據(jù)。,根據(jù)原材料、動力消耗和

4、工時等進行初步的技術(shù)經(jīng)濟指標核算等。,中試研究是實驗室向工業(yè)化生產(chǎn)過渡的“橋梁”,中試研究的意義,13,通過中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程,(,草案,),。,在模擬的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標準要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。,產(chǎn)品的原材料等技術(shù)經(jīng)濟指標問題。,中試研究要實現(xiàn)的目標,14,（一）概述,3,本技術(shù)指導(dǎo)原則的作用,為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。,15,工藝路線已確定。,小試的工藝考察已完成，工藝過程及工藝參數(shù)已確定。如：提?。〞r間、方法、溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫度）、中間體和成品的質(zhì)量控制等。,小試工藝基本可行、穩(wěn)定。,原料、中

5、間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已建立。,成熟的小試是進行中試的最主要的基礎(chǔ),進行中試研究的前提條件,16,（二）基本內(nèi)容,1、中試研究的作用,為保證,質(zhì)量標準的制訂、,穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。,通過中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動保護、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，以減少藥品研發(fā)的風(fēng)險。,修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù),17,有關(guān)說明,“質(zhì)量標準制訂”：,是指在質(zhì)量標準前期研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)中試樣品的檢測結(jié)果最終確定。,制訂過程中對上述內(nèi)容的有關(guān)討論,18,（二）基本內(nèi)容,2、中試研究的有關(guān)問題,中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。

6、,中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當在符合,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,條件的車間制備。,有關(guān)說明：設(shè)備、場地,19,（二）基本內(nèi)容,2、中試研究的有關(guān)問題,由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點開展工作。,（,1,）規(guī)模與批次,（,2,）質(zhì)量控制,20,中試研究的規(guī)模,一般原則：,中試研究的投料量為制劑處方量(以制成1000個制劑單位計算)的10倍以上。,為什么這樣定,?,1000,個制劑單位：,制劑單位為“粒、片、貼、克、毫升”等。,21,中試研究的規(guī)模,不同劑型和工藝應(yīng)有所區(qū)別:,適當擴大中試規(guī)模,裝量大

7、于或等于,100ml,的液體制劑,適當降低中試研究投料量,1,、有效成分、有效部位為原料,2,、以全生藥粉入藥的制劑等,均要達到中試研究的目的；半成品率、成品率應(yīng)相對穩(wěn)定,22,中試研究的批次,一般要求,申報臨床研究時，應(yīng)提供,至少,1,批穩(wěn)定的,中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。,中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。,關(guān)于“至少,1,批穩(wěn)定的中試數(shù)據(jù)”和對批次的討論,23,中試研究規(guī)模與批次,補充申請,變更藥品規(guī)格的補充申請一般不需提供中試研究資料，但改變輔料的除外。,對上述內(nèi)容的理解及說明,改變裝量規(guī)格的一般不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，多數(shù)補充申請

8、需要提供。,舉例：,增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等,。,24,中試研究的質(zhì)量控制,中試研究過程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標準。,半成品和成品的質(zhì)量檢查,與含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。,對上述內(nèi)容的理解和討論,25,中試研究關(guān)注的問題,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察,工藝與設(shè)備的適應(yīng)性考察,過程中的質(zhì)量控制,生產(chǎn)可行性和成本核算,申報資料的整理,26,成分復(fù)雜，工藝復(fù)雜。,一般以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉末外,一般藥材都需要經(jīng)過提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型的工藝過程

9、。,劑型不同，工藝研究過程中的關(guān)鍵控制點不同。,例：顆粒劑、口服液、注射液,中藥制備工藝的特點,27,原藥材、輔料要符合要求,藥材、輔料有無法定標準,注意藥材品種,依法檢驗、自建檢測方法及結(jié)果是否符合要求,主要考察內(nèi)容,28,關(guān)鍵工藝,技術(shù)參數(shù)的考察,以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設(shè)備，進行工藝優(yōu)化，不同工藝，質(zhì)控點不同。,提取工藝：,浸膏得量/率、有效成分/指標成分含量,分離、純化工藝：,如醇沉工藝：醇沉濃度、藥液的相對密度、溫度、攪拌速度、靜置時間等，使用有機溶劑：安全性、防爆措施、環(huán)保等,濃縮、干燥工藝：,方法、溫度、時間等,成型工藝：,方法、輔料等,29,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察,例：顆粒劑：水

10、提、醇提,提取：,藥材粉碎度、溶劑量、提取次數(shù)、溫度、壓力等,分離、純化：,濾過速度、醇沉,濃縮：,溫度、浸膏的相對密度、浸膏量,制粒成型：,制粒時輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時間、制粒篩目,干燥：,干燥溫度和時間,30,設(shè)備及其性能的適應(yīng)性,實驗室用設(shè)備和中試生產(chǎn)設(shè)備的原理可能不同，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設(shè)備的原理應(yīng)一致，與設(shè)備的技術(shù)參數(shù)基本相符。,例：,1,、揮發(fā)油的提取和包合設(shè)備小試和中試不同。,2,、原回流提取、濃縮分步進行，現(xiàn)為熱回流抽提,-,濃縮機組引起的改變。,31,工藝參數(shù)改變：程度、原因等,質(zhì)量改變：,關(guān)注中試工藝和小試工藝的異同，同時應(yīng)關(guān)注變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。,小試、中

11、試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較,32,提供的資料簡單甚至有誤,缺乏評價的客觀基礎(chǔ)，導(dǎo)致發(fā)補，延誤注冊進程。,一般要求提供的內(nèi)容：,批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、可測成分轉(zhuǎn)移率、半成品和成品的質(zhì)量控制和檢測數(shù)據(jù)等。,資料整理,33,批 號,1,2,3,藥材,投料量(g),出粉量(g),出粉率(%),揮發(fā)油提取及-CD包合,揮發(fā)油量(ml),-CD包合物(g),包結(jié)率(%),70%乙醇提取,相對密度,出膏率(%),水煎煮,相對密度,出膏率(%),46.50,44.80,44.60,例,34,批 號,*0605,*0305,*0612,藥材,總重（kg）,半成品,總重（kg）,生藥細粉重（

12、kg）,干浸膏得重（kg）,干浸膏得率（）,加入淀粉量（kg）,成品,膠囊數(shù)（粒）,平均粒重（g/粒）,成品率（）,例：,35,批 號,*0605,*0305,*0612,半成品,外觀性狀,鑒別,水分(),嗎啡含量(),麻黃堿含量(),例：,36,批 號,*0605,*0305,*0612,中,試,成,品,外觀性狀,鑒 別,崩解時限（min),8,8,6,水 分（）,4.26,4.14,4.19,嗎啡含量,（mg/粒）,0.432,0.442,0.427,麻黃堿含量,（mg/粒）,1.96,2.01,1.88,重金屬(ppm),10,10,10,砷 鹽(ppm),2,2,2,細 菌,30,20

13、,30,霉 菌,10,10,10,大腸桿菌,未檢出,未檢出,未檢出,活 螨,含測成分的轉(zhuǎn)移率（）,未檢出,46,未檢出,51,未檢出,54,例：,37,四、有關(guān)問題的說明,38,臨床試驗用樣品的生產(chǎn)車間必須符合,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,條件,中試研究數(shù)據(jù)和實驗室研究數(shù)據(jù)的比較,互聯(lián)網(wǎng)征求意見和長春座談會意見,39,相似點：,中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證制劑,【,制法,】,達到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。,供質(zhì)量標準制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。,規(guī)模：制劑處方量的,10,倍以上。,質(zhì)量控制,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,40

14、,不同點：,增加了中試研究的定義,供質(zhì)量標準制訂的樣品,增加了對工藝可行性、勞動保護、生產(chǎn)成本等關(guān)注。,增加了對中試設(shè)備和對臨床研究用樣品生產(chǎn)場地的要求。,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,41,不同點：,提出了對中試規(guī)模的一般原則，并,關(guān)注一些劑型的特殊性。,強調(diào)了需要經(jīng)過,多批次試驗，但申報臨床研究時提供至少,1,批穩(wěn)定的數(shù)據(jù),即可。,在質(zhì)量控制中注意建立,中間體的內(nèi)控質(zhì)量標準。,提供中試樣品含量測定數(shù)據(jù)及藥材中含測數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,42,五、結(jié) 語,以上是對中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則的基本共識。只要我們遵循藥物研發(fā)的科學(xué)規(guī)律，對中試工藝進行有效的研究，重視制備工藝的全程控制，才能規(guī)避研發(fā)風(fēng)險，順利實施大生產(chǎn)。,43,