《手性藥物技術(shù)指導(dǎo)原則》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《手性藥物技術(shù)指導(dǎo)原則（23頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、 ,*,*,手性藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容模塊,1、概述部分：手性研究很重要,2、合成部分：手性原料藥合成過(guò)程中手性中心的引入方式及其與其他研究間的關(guān)聯(lián)度,3、分析部分：手性藥物結(jié)構(gòu)確證及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4、制劑部分：處方篩選和確定過(guò)程中，如何避免手性構(gòu)型發(fā)生變化,1,一、概述部分（概念和重要性）,1,、概念：,三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱之為手性，具有手性的化合物即稱為手性化合物,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,2,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,2,、重要性：,1,、藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生

2、。如,S-,萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其,R,異構(gòu)體強(qiáng),35,倍,2,、兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類鎮(zhèn)痛藥,-,哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。,3,、一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。如驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生。,3,4,、,兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同，但合并用藥有利。,5,、,兩個(gè)對(duì)映體具有完全相同的藥理作用。如普羅帕酮的兩個(gè)對(duì)映體即具 有相同的抗心率失常作用,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,結(jié)論：具有手性中心的藥物，不進(jìn)行手性研究是不行的。,4,手性藥物藥學(xué)研究的基本思路,手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項(xiàng)藥學(xué)研究

3、技術(shù)指導(dǎo)原則外，還需要針對(duì)手性藥物的特點(diǎn)進(jìn)行研究,。,結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系,對(duì)于通過(guò)化學(xué)合成制備的手性藥物來(lái)說(shuō)，在確證其立體構(gòu)型時(shí)，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進(jìn)行。在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時(shí)，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機(jī)理與可能的副反應(yīng)來(lái)綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對(duì)性強(qiáng)的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗(yàn)證，以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低其難度,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,5,質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間的關(guān)系,1.,與制備工藝間的關(guān)系,質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性雜質(zhì)，確定須

4、在質(zhì)量研究中分析檢測(cè)的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對(duì)映異構(gòu)體還是對(duì)映異構(gòu)體，選取合適的分析方法，并且有針對(duì)性的進(jìn)行這些雜質(zhì)的檢測(cè)方法的驗(yàn)證工作,2.,與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系,質(zhì)量研究應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進(jìn)行全面的驗(yàn)證工作，以保證分析方法的立體專屬性。其次，根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況，判斷手性藥物的立體構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過(guò)程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,6,三、原料藥的制備,手性藥物作為一類特殊的化學(xué)藥物，對(duì)其制備工藝的研究首先需要遵循化學(xué)藥物制備工藝研究的指導(dǎo)原則，然

5、后才能考慮其特殊性。在進(jìn)行制備工藝研究時(shí)，手性藥物的一個(gè)特殊點(diǎn)即在于：在研究與制備過(guò)程中需要隨時(shí)關(guān)注手性中心的變化，并控制其光學(xué)純度。,（一）、直接從起始原料或試劑中引入,終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過(guò)程是否會(huì)影響到已有的手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化的可能性及程度。,在進(jìn)行工藝研究時(shí)，對(duì)引入手性中心后的每步反應(yīng)的中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。如沒(méi)有發(fā)生外消旋化，則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗(yàn)證的結(jié)果，在制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會(huì)發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用可靠的指標(biāo)對(duì)中間體的光學(xué)純度進(jìn)行控制，即對(duì)該步反應(yīng)中

6、間體中的立體異構(gòu),手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,7,（二）通過(guò)不對(duì)稱合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,8,（二）通過(guò)不對(duì)稱合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱合成

7、反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,9,（三）消旋體的拆分,采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體，分離純化得到所需的非對(duì)映異構(gòu)體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需的手性藥物,1,、,采用光學(xué)純度盡可能高的拆分試劑,2,、盡量純化與拆分試

8、劑反應(yīng)所得的非對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)檫@是控制成品光學(xué)純度的重要步驟,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,10,四、結(jié)構(gòu)確證,手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)各手性中心的絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。對(duì)于單一的立體異構(gòu)體，只需確證其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體的混合物，需要對(duì)各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進(jìn)行確證,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,11,四、結(jié)構(gòu)確證,（一）手性藥物結(jié)構(gòu)確證的基本原則,手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)各手性中心的絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。對(duì)于單一的立體異構(gòu)體，只需確證其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體的混合物，

9、需要對(duì)各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進(jìn)行確證,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,12,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,1X射線衍射法（XRD）,由于單晶X射線衍射法可以獨(dú)立確定分子的絕對(duì)構(gòu)型，所以在其他相關(guān)信息比較缺乏的情況下，如要確證手性藥物的絕對(duì)構(gòu)型，建議采用單晶X射線衍射法,(,由于單晶,X,射線衍射結(jié)構(gòu)分析對(duì)象僅為一顆晶體，樣品缺少普遍性，仍需其他方法佐證手性藥物樣品立體構(gòu)型的一致性，或?qū)λ幬飿悠愤M(jìn)行粉末,X,射線衍射實(shí)驗(yàn)，用單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)理論計(jì)算手性藥物立體構(gòu)型的粉末,X,射線衍射圖譜，將粉末,X,射線衍射實(shí)驗(yàn)值與理論計(jì)算值比較，當(dāng)二者一致時(shí)即可確定手性藥物的立體構(gòu)型。此外，在

10、藥物中尚有,15%,左右的樣品由于各種原因不易形成單晶體，從而在一定程度上限制了本方法的使用）,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,13,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,2,圓二色譜（,CD,）,該項(xiàng)測(cè)試的原理主要是通過(guò)測(cè)定光學(xué)活性物質(zhì)（待測(cè)物）在圓偏振光下的Cotton效應(yīng)，根據(jù)Cotton效應(yīng)的符號(hào)獲得藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個(gè)絕對(duì)構(gòu)型已知的與待測(cè)藥物結(jié)構(gòu)相似化合物的Cotton效應(yīng)相比較，即可能推導(dǎo)出待測(cè)物的絕對(duì)構(gòu)型。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,14,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,3,、,旋光光譜（ORD）,通過(guò)比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性，可得到手性

11、藥物的相對(duì)構(gòu)型信息。,4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差譜,4.2,通過(guò)測(cè)定手性衍生物的,NMR,來(lái)確定其絕對(duì)構(gòu)型,。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,15,（二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法,3,、,旋光光譜（ORD）,通過(guò)比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對(duì)構(gòu)型信息。,4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差譜,4.2,通過(guò)測(cè)定手性衍生物的,NMR,來(lái)確定其絕對(duì)構(gòu)型,。,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,16,五、制劑處方及工藝,通過(guò)對(duì)手性藥物的前期研究工作，已基本確定手性藥物立體構(gòu)型的穩(wěn)定情況，如其穩(wěn)定的,PH,范

12、圍，固態(tài)及液態(tài)下構(gòu)型穩(wěn)定情況，對(duì)光、熱、空氣等因素的穩(wěn)定情況等。這些是手性藥物制劑劑型選擇時(shí)需要考慮的重要因素。例如，研究顯示手性藥物在溶液狀態(tài)下立體構(gòu)型不夠穩(wěn)定，可發(fā)生外消旋化，則不宜選擇注射劑、口服溶液等液體劑型,手性藥物處方篩選及工藝研究的重點(diǎn)是通過(guò)選擇適宜的輔料和工藝條件，避免引起手性藥物立體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變。研究中應(yīng)通過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)證明選擇的處方及制備工藝不會(huì)引起手性藥物立體構(gòu)型的變化,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,17,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（一）質(zhì)量研究,1,、研究項(xiàng)目的確定,在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過(guò)程確定研究項(xiàng)目。鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測(cè)定等項(xiàng)目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反

13、映藥物立體化學(xué)特征,2,、分析方法及其選擇,3,、分析方法的驗(yàn)證,方法的驗(yàn)證應(yīng)參照分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于光學(xué)純度檢查方法的驗(yàn)證，立體專屬性是考察的重點(diǎn),手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,18,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（一）質(zhì)量研究,1,、研究項(xiàng)目的確定,在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過(guò)程確定研究項(xiàng)目。鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測(cè)定等項(xiàng)目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學(xué)特征,2,、分析方法及其選擇,3,、分析方法的驗(yàn)證,方法的驗(yàn)證應(yīng)參照分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于光學(xué)純度檢查方法的驗(yàn)證，立體專屬性是考察的重點(diǎn),手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,19,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、定量方

14、式,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,20,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1,、,手性藥物光學(xué)純度控制的原則,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,21,六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),2,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,2.1,、原料藥,【,性狀,】,項(xiàng)下的比旋度是手性藥物的特征之一,【,鑒別,】,項(xiàng)目的設(shè)立需要根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的整體情況綜合加以考慮,【,檢查,】,項(xiàng)下光學(xué)異構(gòu)體的檢查是手性藥物重要的質(zhì)控項(xiàng)目之一,【,含量測(cè)定,】,在鑒別和檢查項(xiàng)能夠反映手性藥物光學(xué)特征和光學(xué)純度時(shí)，可采用非立體專屬性的測(cè)定方法,2.2,、制劑,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)特征控制項(xiàng)目的制訂，需要考慮制劑過(guò)程、儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程對(duì)藥物光學(xué)特征的影響,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,22,七、穩(wěn)定性研究,根據(jù)研究目的不同，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)等。手性藥物穩(wěn)定性研究基本原則和方法總體上與普通化學(xué)藥物一致，但手性藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)還需重點(diǎn)考察藥物立體構(gòu)型的穩(wěn)定性，即通過(guò)設(shè)立適宜的光學(xué)純度檢查項(xiàng)目和采用靈敏的、立體專屬性的檢查方法（如立體異構(gòu)體檢查等），考察原料藥或制劑在藥品有效期內(nèi)手性藥物光學(xué)純度或立體異構(gòu)體比例變化情況，根據(jù)其是否仍符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度要求來(lái)預(yù)測(cè)產(chǎn)品的有效,手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,23,