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1、,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,*,他扎羅汀及其在皮膚科的應(yīng)用,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所,孫建方,歷史回顧,1931年,Karre,測得,vitA,的結(jié)構(gòu)獲諾貝爾獎,1943年人工合成維生素,A,1946,年合成全反式維甲酸,1959年開始外用全反式維甲酸治療角化過,度性皮膚病,1968年羅氏藥廠篩選了1500種化合物，,開發(fā)了多個維甲酸類藥物上市。,維甲酸分類,第一代：全反式維甲酸、異維甲酸,第二代：阿維,A,酯、阿維,A、,維甲酸已酰胺,第三代：芳香維甲酸已酯、阿達(dá)帕林、,他扎羅汀,維甲酸受體及分布,二種受體三種亞型：,RAR

2、,有,、,亞型,RXR,有,、,亞型,共6種維甲酸受體亞型，,人體皮膚中主要為,RAR，,占,RARs,的90，,其次為,RAR。,RAR,RXR,9,順維甲酸 ,全反式維甲酸 ,阿達(dá)帕林 ,他扎羅汀 ,他扎羅汀酸 ,他扎羅汀歷史,1996年12月在德國上市，用于治療銀屑病，,1997年6月在美國上市，治療銀屑病及痤瘡，,此后在英國、愛爾蘭及加拿大等國上市。,其凝膠制劑最早由美國,Allergan,公司研究開發(fā),，,他扎羅汀的藥物動力學(xué),吸收：,外用大多保留于皮膚表面或皮膚內(nèi),銀屑病皮損非封包 10,h,吸收1%,正常皮膚封包 10,h,吸收12,ng,/ml，,最大濃度,6.,1,mg/ml

3、，90,患者血樣,1,mg/ml，50,患者0.05,ng,/ml，（,可檢出的低值）。,大鼠口服,Tzr,引起發(fā)育遲緩，長期大劑量（0.25,mg/kg/d）,出現(xiàn)動物死亡、血酯高、骨損害等不良反應(yīng)。,致兔及鼠畸形及胚胎著床丟失，是銀屑病外用20體表面積用藥有13倍及0.7倍。,育齡期婦女在嚴(yán)格避孕情況下可以用藥，停藥后一個藥物清除期，可懷孕。,但也有建議孕婦、哺乳期禁用，停藥后避孕一年的規(guī)定。,他扎羅汀結(jié)構(gòu),英文名：,Tazarotene,Gel(,代號：,AGN190168),化學(xué)名：6-（3，4-二氫-4，4-二甲基-2,H-1-,苯并噻,喃-6-）乙炔基-3-吡啶羧酸乙酯,煙酸結(jié)構(gòu),

4、N,使乙基乙酯迅速代謝成,活性游離酸形式,S,在酯環(huán)中迅速氧化滅活代謝。,因此該藥的藥代動力學(xué)特點，對全身影響很小，避免口服維甲酸引起的多系統(tǒng)的不良反應(yīng)。,維甲酸作用機制,影響細(xì)胞分化：,對諸多細(xì)胞分化標(biāo)志有下調(diào)作用，例谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、套膜蛋白、轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)因子蛋白、抗白細(xì)胞蛋白酶、角蛋白,K6、K16、,細(xì)絲聚集素、小脯氨酸蛋白等，,影響細(xì)胞的終末分化，使細(xì)胞平均體積減少，降低角質(zhì)層粘聚力，損傷其滲透屏障作用，使皮膚失水增加。,免疫調(diào)節(jié)作用：,低劑量有免疫刺激作用，,高劑量有免疫抑制作用，,可輔助抗體產(chǎn)生，,增加同種異體移植反應(yīng)，,增加皮膚中朗格漢斯細(xì)胞數(shù)目，,抑制淋巴細(xì)胞增殖。,抑制皮脂分泌

5、：,使皮脂腺基底細(xì)胞成熟延長，細(xì)胞數(shù)目減少，,皮脂腺中增殖細(xì)胞比例下降，導(dǎo)致皮脂合成減少。,抗炎作用：,損傷單核細(xì)胞功能，,抑制中性粒細(xì)胞游走，,抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生，例白三烯、花生四烯酸、,陰離子氧化物,、,IL6、IL8,及,HLADR,等，,阻礙溶酶體釋放。,抗增生及抗腫瘤作用：,抑制鳥氨酸脫羧酶活性，,抑制表皮生長因子表達(dá)，,減少聚胺產(chǎn)生，,抑制增殖過度的角蛋白,K6,及,K16，,抑制,Hela,細(xì)胞增殖活性，,增加細(xì)細(xì)胞修復(fù)能力，,影響某些化學(xué)致癌物、,X,線及紫外線引起,腫瘤轉(zhuǎn)移，,使其有抗腫瘤作用。,抗黑素作用：,抑制酪氨酸酶活性，減少黑素形成，,降底黑素在角質(zhì)形成細(xì)胞中的轉(zhuǎn)移過程

6、。,Tzr,的臨床應(yīng)用：,主要治療銀屑病,Weistein,的一項多中心隨機雙盲法治療 324例輕中度銀屑病,0.1,Tzr,Gel 12,周的治療成功率70,0.05為59，,基質(zhì)則為35，,多在用藥1周起效，12周達(dá)高峰。,與皮質(zhì)激素合用：,外用0.1,Tzr,Gel，,晚上一次。,合用0.01膚輕松乳膏，早起一次,或0.1糠酸莫米松乳膏，早起一次,或0.05氟新諾龍酯乳膏，早起一次。,結(jié)果聯(lián)合用藥起效快，12周后療效高，,且鱗屑程度、皮損面積及不良反應(yīng)明,顯少于單,用,Tzr,組，,無激素用藥后的反跳現(xiàn)象。,此外，,Tzr,還有抗皮質(zhì)激素的致萎縮作用。,單用,Tzr,使表皮厚度增加62,

7、單用0.05雙醋二氟松霜使表皮變薄43,二者合用，表皮厚度僅減少28。,與鈣泊三醇合用：,二者合用更快減輕銀屑病皮損的厚度及鱗屑，使紅斑消退更快。,與光療合用：,與,UVB、PUVA,及窄譜,UVB,合用,結(jié)果示：提高療效，縮短起效時間，減少光療的用量和次數(shù)。,國內(nèi)北大醫(yī)院,：,Tzr,明顯改善銀屑病皮損厚度，12周有效率為29，其療效與大力士軟膏相同。,Tzr,治療尋常痤瘡,Shalita,采用隨機雙盲法治療375例尋常痤瘡，與基質(zhì)對照,結(jié)果：療后12周，炎性皮損及非炎性皮損均明顯下降，,與基質(zhì)對照治療成功率顯著高于對照,組。,0.1他扎羅汀與0.02全反式維甲酸凝膠比較，共治療109例患者

8、，12周的療效，治療黑頭粉刺他扎羅汀優(yōu)于全反式維甲酸凝膠。治療白頭粉刺則相同有報道1的他扎羅汀的療效高于0.05,Tzr,，0.1,他扎羅汀凝膠與0.9阿達(dá)帕林凝膠比較，治療痤瘡12周療效二組相同。,國內(nèi)報道他扎羅汀治療45例尋常痤瘡，8周臨床總有效率達(dá)93.3。他扎羅汀還可用于治療魚鱗病、毛囊角化病、皮膚基底細(xì)胞癌、,DLE，,國內(nèi)還報道他扎羅汀治療脂溢性角化及扁平疣，8周總有效率分別為83.3及88.9,Tzr,外用的不良反應(yīng)：,外用的主要不良反應(yīng)為瘙癢、燒灼感及紅斑，0.1,Tzr,的不良反應(yīng)大于0.05,Tzr,，,不良反應(yīng)發(fā)生率在6.523.1之間。,藥物使用注意事項,藥物用于皮損處

9、，使其形成一層薄膜,參考用量20,mg,凝膠/10,cm,2,但不能超過體表面積的20,每天一次，晚上使用，用藥后洗手,用藥前皮損應(yīng)保持干燥,該藥對正常皮膚刺激明顯，應(yīng)盡量避,免接觸正常皮膚，更不能接觸到粘膜。,孕婦及哺乳期禁用,可能懷孕者應(yīng)告知該藥潛在的危險性，,采用適當(dāng)?shù)谋茉写胧?出現(xiàn)皮膚粘膜刺激時，涂潤膚劑，避,免使用使皮膚干燥的藥物及化妝品。,總結(jié),第1個受體選擇研制的維甲酸,治療銀屑病等有較好的療效,與皮質(zhì)激素、光療及鈣泊三醇合用治療銀屑病可提高療效，,縮短療程，減少單用激素及光療的不良反應(yīng)。,可延長銀屑病緩解期，不易反跳,外用有良好的安全性，減少系統(tǒng)使用的不良反應(yīng),今后的臨床適應(yīng)征還會增多,謝謝！,