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1、單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原那么,劉文靜,藥劑學(xué),202102043,吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原那么,一、概述,二、吸入制劑的分類,三、質(zhì)量控制研究,四、直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮,吸入制劑系,指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和,/,或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。,概述,優(yōu)點：,與普通口服制劑相比，,吸入制劑的藥物可直接到達吸收或作用部位,吸收或作用快,可防止肝臟首過效應(yīng),減少用藥劑量,與注射制劑相比,可提高患者依從性,可減輕或防止局部藥物不良反響。,因而近年來越來越為藥物研發(fā)者

2、所關(guān)注。,吸入制劑在制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面均有其特殊關(guān)注點，可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、平安性與有效性進行控制，質(zhì)量控制研究局部是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。,概述,根據(jù),處方、制劑工藝,的不同，吸入制劑表現(xiàn)出多種制劑形式，將吸入制劑分為,氣霧劑、噴霧劑和粉霧,劑,。,吸入制劑的分類,氣霧劑,系指將,含藥溶液、乳狀液或混懸液,與適宜的,拋射劑,共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。,氣霧劑一般由,藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置,組成。,噴霧劑,系指含藥溶液、乳狀液或

3、混懸液置于特制的裝置，使用時借助適當?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。,噴霧劑一般由,藥物、輔料、容器、霧化裝置,等組成。,粉霧劑,系指將微粉化的藥物或,/,和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。,區(qū)別,氣霧劑：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力,噴霧劑：借助手動機械泵,粉霧劑：借適宜裝置由患者主動吸入,丙酸氟替卡松吸入氣霧劑,(,輔舒酮,可預(yù)防性治療哮喘,，,只能經(jīng)口腔吸入。,云南白藥氣霧劑，跌打損傷，外用。,丙酸氟替卡松鼻噴霧劑,本品用于預(yù)防和治療季節(jié)性過敏性鼻炎,(,包括枯草熱,),和常年過敏性鼻炎。本品鼻腔噴入,扎那米韋吸

4、入粉霧劑，主要治療流感,三、質(zhì)量控制研究,一吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標和參數(shù),在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過程中都需結(jié)合上述四個方面進行具體研究。,此外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。,三、質(zhì)量控制研究,二氣霧劑噴霧劑、粉霧劑,1、處方根本組成,2、處方工藝研究,3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準,4、穩(wěn)定性研究,1、處方根本組成,氣霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。,根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種,1藥物、拋射劑系統(tǒng)；,2藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；,3藥物、外表活性劑、拋射劑系統(tǒng)；,4藥物、外表活性劑、助溶

5、劑、拋射劑系統(tǒng)。,二氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑,噴霧劑按照處方組成可分為：溶液型、乳劑型和混懸型。,噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒有拋射劑外，其它組成根本一致。,噴霧劑一般由藥物、溶劑、助溶劑、外表活性劑組成，有時根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同參加穩(wěn)定劑。,粉霧劑按照處方組成可分為單劑量型膠囊型和泡囊型和多劑量型儲庫型兩種。,根據(jù)藥物與輔料的組成，粉霧劑的處方一般可分為：,1僅含微粉化藥物的粉霧劑；,2藥物加適量的輔料的粉霧劑，如潤滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動性；,3一定比例的藥物和載體均勻混合體；,4藥物、適當?shù)臐櫥瑒⒅鲃┮约翱轨o電劑和載體的均勻混合體。,二氣霧劑,2、處方工藝研究,氣霧劑

6、處方工藝研究包括對原料藥和輔料的考察、處方的設(shè)計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響等研究工作。,處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)定性乃至平安性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的根底。,2.1 原料藥,原料藥影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末外表特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化/或水合狀態(tài)等。,對于混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。此外，也應(yīng)考察原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度等。,2.2 輔料,氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性，輔料的選擇以及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定，但

7、以盡量少加為宜。,輔料：拋射劑、助溶劑、外表活性劑,2.2.1 拋射劑氣霧劑中的驅(qū)動力,常用的拋射劑有氫氟烷烴類HFA如四氟乙烷HFA134a和七氟丙烷HFA227,在處方中常見一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以到達理想的拋射動力和穩(wěn)定性。,原來尚有氯氟烷烴類CFC 氟里昂拋射劑，但由于其對臭氧層的破壞和對環(huán)境的影響，已被對環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代。,2.2.2,其它輔料,氣霧劑根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、外表活性劑等其他輔料。,如處方中參加過量的吐溫80可能會使整個體系的粘度增加，在藥物噴射過程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。

8、這些將直接導(dǎo)致給藥劑量的不準確，影響藥物的平安性和療效。,粉霧劑,常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標準外，還應(yīng)該針對粉霧劑的劑型特點做出進一步的要求。,例如，外表光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物別離；不同形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異；,所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學(xué)特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等進行研究。,甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載體。,對于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時還

9、應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的平安性。,2.3 原輔料的平安性評價,對于未在國內(nèi)外上市的原料藥/輔料或改變給藥途徑的原料藥/輔料，以及用量超過常規(guī)限度的輔料，在用于吸入制劑前應(yīng)進行吸入途徑的平安性系統(tǒng)研究，不能簡單以其他給藥途徑的平安性資料作為代替。,例如可采用適宜的細胞模型，通過觀察細胞形態(tài)學(xué)變化、細胞完整性和細胞活力來判斷待測物質(zhì)的平安性。,2.4,藥物的粒度及微粉化工藝,根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在7m以下。粒度過大大于10m或過小小于0.5m可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。,對于混懸型氣霧劑，首先要進行藥物的微粉化處理。對于混懸型氣霧劑，在處方篩

10、選過程中，要求將藥物粉碎在7m以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布數(shù)據(jù)。,常用的微粉化工藝有研磨法球磨機、能流磨、噴霧枯燥法以及結(jié)晶法。,2.5,水分和環(huán)境濕度的控制,處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能例如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性有潛在影響。,產(chǎn)品中水分的來源主要有：,1原料和輔料中帶入；,2生產(chǎn)環(huán)境引入；,3容器和生產(chǎn)用具帶入。,2.5,水分和環(huán)境濕度的控制,所以在處方篩選過程中，應(yīng)嚴格控制原料藥和輔料的水分，也要防止生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進，以最大限度地防止水分帶來的影響。,2.6,藥物的聚集,混懸型氣霧劑的處方篩選過程中應(yīng)關(guān)注藥物的

11、聚集和微晶的增長。,作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，必然會在一定時間內(nèi)造成聚集并產(chǎn)生沉降。如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢必嚴重影響藥品的使用。,2.7,拋射劑配比,如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用。當兩種拋射劑混合使用時，那么應(yīng)該按照每種拋射劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分數(shù)，計算混合后的蒸汽壓。通過調(diào)節(jié)拋射劑的比例以到達適宜的蒸汽壓。,2.8,灌裝工藝,灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。,常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進行考慮和

12、篩選，同時灌裝前應(yīng)去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。,2.8,灌裝工藝,氣霧劑在使用過程中，可能導(dǎo)致實際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量。,更進一步的，當藥物噴入口腔時，也會因藥物沉積于口腔等部位而導(dǎo)致進入有效部位的劑量進一步降低。,再者由于閥門系統(tǒng)的密封性不好，導(dǎo)致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使局部藥物殘留在容器中而無法使用。,因此在處方篩選和研究時適當增加裝量。,三、質(zhì)量控制研究,二氣霧劑噴霧劑、粉霧劑,1、處方根本組成,2、處方工藝研究,3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準,4、穩(wěn)定性研究,質(zhì)量研究和質(zhì)量標準1 研究工程確實定,氣霧劑的質(zhì)量研究既應(yīng)該表達出處方研究的結(jié)果，又能為制備工藝的過程控制提供技術(shù)參

13、數(shù)，同時又應(yīng)該反映出產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量并為制定質(zhì)量標準提供依據(jù)。,在開始進行臨床研究和治療等效性試驗前，對氣霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當有全面和清晰的了解。,2,主要研究內(nèi)容,最低裝量,泄漏率,每撳主藥含量,含量均一性,每瓶總撳數(shù),霧滴的粒度或粒度分布,藥物在裝置中的殘留,分散性試驗,噴射模式Spray Pattern,低溫條件下的質(zhì)量研究,三、質(zhì)量控制研究,二氣霧劑噴霧劑、粉霧劑,1、處方根本組成,2、處方工藝研究,3、質(zhì)量研究和質(zhì)量標準,4、穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究,氣霧劑除了進行加速試驗和長期試驗，為考察在不同環(huán)境和溫度情況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對產(chǎn)品關(guān)鍵檢查工程每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射

14、模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度等的影響，需要進行樣品的低溫試驗和溫度循環(huán)試驗。通過上述實驗可以為氣霧劑的臨床使用提供信息。,穩(wěn)定性研究,此外對于混懸型氣霧劑，由于藥物的沉積，可能在不同放置狀態(tài)對氣霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響，所以應(yīng)該在穩(wěn)定性研究實驗考察不同放置狀態(tài)，如倒立、側(cè)放、直立等情況下對氣霧劑關(guān)鍵檢查工程的影響。,四、,直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮,吸入制劑的容器系統(tǒng)各組成部件均應(yīng)采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物不起相互作用的材料制備。,吸入制劑所采用的容器系統(tǒng)應(yīng)當可以不連續(xù)、精確地釋放一定狀態(tài)的小劑量藥物成分。,為了用藥平安，對于容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn)、貯藏過程中出現(xiàn)浸出物的，應(yīng)考慮對浸出物進行研究。,謝謝,請老師和同學(xué)們批評指正,