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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,ppt精選版,*,吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則,劉文靜,藥劑學(xué),201502043,1,ppt精選版,吸入制劑質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則,一、概述,二、吸入制劑的分類,三、質(zhì)量控制研究,四、直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮,2,ppt精選版,吸入制劑系,指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和,/,或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。,概述,3,ppt精選版,優(yōu)點：,與普通口服制劑相比，,吸入制劑的藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位,吸收或作用快,可避免肝臟首過效應(yīng),減少用藥劑量,與注射制劑相比,可提高患者依從

2、性,可減輕或避免部分藥物不良反應(yīng)。,因而近年來越來越為藥物研發(fā)者所關(guān)注。,4,ppt精選版,吸入制劑在,制劑處方、給藥裝置、制劑工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究,等方面均有其特殊關(guān)注點，可對吸入制劑的質(zhì)量可控性、安全性與有效性,進(jìn)行控制,，,質(zhì)量控制研究部分,是吸入制劑的臨床前乃至臨床研究重點之一。,概述,5,ppt精選版,根據(jù),處方、制劑工藝,的不同，吸入制劑表現(xiàn)出多種制劑形式，將吸入制劑分為,氣霧劑、噴霧劑和粉霧,劑,。,吸入制劑的分類,6,ppt精選版,氣霧劑,系指將,含藥溶液、乳狀液或混懸液,與適宜的,拋射劑,共同分裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物成霧狀噴出，

3、吸入后發(fā)揮局部或全身治療作用。,氣霧劑一般由,藥物、輔料、耐壓容器、定量閥門系統(tǒng)和噴射裝置,組成。,7,ppt精選版,噴霧劑,系指含藥溶液、乳狀液或混懸液置于特制的裝置，使用時借助適當(dāng)?shù)撵F化系統(tǒng)將內(nèi)容物呈霧狀釋出，用于患者吸入的制劑。,噴霧劑一般由,藥物、輔料、容器、霧化裝置,等組成。,8,ppt精選版,粉霧劑,系指將微粉化的藥物或,/,和載體以單劑量或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至呼吸道或肺部的制劑。,9,ppt精選版,區(qū)別,氣霧劑：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力,噴霧劑：借助手動機(jī)械泵,粉霧劑：借適宜裝置由患者主動吸入,10,ppt精選版,丙酸氟替卡松吸入氣霧劑,(

4、,輔舒酮,可預(yù)防性治療哮喘,，,只能經(jīng)口腔吸入。,云南白藥氣霧劑，跌打損傷，外用。,丙酸氟替卡松鼻噴霧劑,本品用于預(yù)防和治療季節(jié)性過敏性鼻炎,(,包括枯草熱,),和常年過敏性鼻炎。本品鼻腔噴入,扎那米韋吸入粉霧劑，主要治療流感,11,ppt精選版,三、質(zhì)量控制研究,（一）吸入制劑質(zhì)量控制的主要指標(biāo)和參數(shù),在吸入制劑的處方工藝研究、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究的全過程中都需結(jié)合上述四個方面進(jìn)行具體研究。,此外，各具體劑型還有一些個體化要求，如單劑量或多劑量的粉霧劑需考察含量均勻度和排空率。,12,ppt精選版,三、質(zhì)量控制研究,（二）氣霧劑,（噴霧劑、粉霧劑）,1,、處方基本組成,2,、處方工藝研究,3

5、,、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、穩(wěn)定性研究,13,ppt精選版,1,、處方基本組成,氣霧劑按照處方組成可分為：,溶液型、乳劑型和混懸型氣霧劑。,根據(jù)處方中輔料的不同，大致可分為四種,1,）藥物、拋射劑系統(tǒng)；,2,）藥物、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)；,3,）藥物、表面活性劑、拋射劑系統(tǒng)；,4,）藥物、表面活性劑、助溶劑、拋射劑系統(tǒng)。,（,二）氣霧劑,、噴霧劑、粉霧劑,14,ppt精選版,噴霧劑,按照處方組成可分為：,溶液型、乳劑型和混懸型。,噴霧劑的處方組成與氣霧劑比較，除沒有,拋射劑,外，其它組成基本一致。,噴霧劑一般由,藥物、溶劑、助溶劑、表面活性劑,組成，有時根據(jù)藥物理化性質(zhì)的不同加入,穩(wěn)定劑,。,

6、15,ppt精選版,粉霧劑,按照處方組成可分為單劑量型（膠囊型和泡囊型）和多劑量型（儲庫型）兩,種。,根據(jù),藥物與輔料的組成,，粉霧劑的處方一般可分為：,1,）僅含微粉化藥物的粉霧劑；,2,）藥物加適量的輔料,的粉霧劑,，如潤滑劑和助流劑，以改善粉末之間的流動性；,16,ppt精選版,3,）一定比例的藥物和載體均勻混合體；,4,）藥物、適當(dāng)?shù)臐櫥瑒⒅鲃┮约翱轨o電劑和載體的均勻混合體。,17,ppt精選版,（,二）氣霧劑,2,、,處方工藝研究,氣霧劑處方工藝研究包括對,原料藥和輔料的考察、處方的設(shè)計和優(yōu)化、工藝過程中各主要環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,等研究工作。,處方工藝研究與氣霧劑的質(zhì)量研究、穩(wěn)

7、定性乃至安全性和有效性密切相關(guān)，是制劑質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。,18,ppt精選版,2.1,原料藥,原料藥,影響氣霧劑的理化性質(zhì)主要有,pH,值、,pKa,值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化,/,或水合狀態(tài)等,。,對于,混懸型氣霧劑,，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發(fā)生轉(zhuǎn)晶或粒徑發(fā)生變化而影響療效。此外，也應(yīng)考察,原料藥的殘留溶劑、雜質(zhì)限度,等,。,19,ppt精選版,2.2,輔料,氣霧劑中添加的輔料均應(yīng)對,呼吸道粘膜和纖毛無刺激性、無毒性,，輔料的選擇以及具體用量應(yīng)在處方篩選以及優(yōu)化過程中確定，但以,盡量少加,為宜。,輔料：拋射劑、,助溶劑、表面活性劑,20,ppt

8、精選版,2.2.1,拋射劑,（,氣霧劑中的驅(qū)動力,）,常用的拋射劑有氫氟烷烴類（,HFA,）如四氟乙烷（,HFA134a,）和七氟丙烷（,HFA,227,）,在處方中常見一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，以達(dá)到理想的拋射動力和穩(wěn)定性。,原來尚有氯氟烷烴類（,CFC,氟里昂）拋射劑，但由于其對臭氧層的破壞和對環(huán)境的影響，已被對環(huán)境破壞作用小的氫氟烷烴所取代,。,21,ppt精選版,2.2.2,其它輔料,氣霧劑,根據(jù)處方的需要，通常還添加助溶劑、表面活性劑等其他輔料。,如,處方中加入過量的吐溫,80,可能會使整個體系的粘度增加，在藥物噴射過程中可能由于粘度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、

9、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導(dǎo)致給藥劑量的不準(zhǔn)確，影響藥物的安全性和療效。,22,ppt精選版,粉霧劑,常用的載體為乳糖，乳糖作為口服級藥用輔料已收載于多國藥典，但作為粉霧劑的載體，除符合藥典標(biāo)準(zhǔn)外，還應(yīng)該針對粉霧劑的劑型特點做出進(jìn)一步的要求。,23,ppt精選版,例如,，表面光滑的乳糖可能在氣道中較易與藥物分離；不同形態(tài)的乳糖和無定形態(tài)的乳糖，對微粉的吸附力可能不同，就可能導(dǎo)致粉霧劑在質(zhì)量和療效上的差異；,所以作為粉霧劑的載體的乳糖除需要滿足藥典的要求外，還需要對乳糖的粉體學(xué)特點如形態(tài)、粒度、堆密度、流動性等進(jìn)行研究。,24,ppt精選版,甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作為粉霧劑的載

10、體。,對于采用其它載體的粉霧劑，在處方篩選前需要明確這種載體是否可用于吸入給藥途徑，同時還應(yīng)該關(guān)注所選用的載體的安全性。,25,ppt精選版,2.3,原輔料的安全性評價,對于,未在國內(nèi)外上市的原料藥,/,輔料或改變給藥途徑的原料藥,/,輔料，以及用量超過常規(guī)限度的輔料，,在用于吸入制劑前應(yīng)進(jìn)行,吸入途徑的安全性系統(tǒng),研究，不能簡單以其他給藥途徑的安全性資料作為代替。,例如可采用合適的細(xì)胞模型，通過觀察細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化、細(xì)胞完整性和細(xì)胞活力來判斷待測物質(zhì)的安全性。,26,ppt精選版,2.4,藥物的粒度及微粉化工藝,根據(jù)呼吸道生理結(jié)構(gòu)，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在,7,m,

11、以下。粒度過大（大于,10,m,）或過?。ㄐ∮?0.5,m,）可能會使藥物不能有效沉積，療效降低。,27,ppt精選版,對于混懸型氣霧劑，首先要進(jìn)行藥物的微粉化處理。對于混懸型氣霧劑，在處方篩選過程中，要求將藥物粉碎在,7,m,以下，控制微粉化藥物的粒度分布，求出,d10,d50,d90,的粒度分布數(shù)據(jù)。,常用的微粉化工藝有研磨法（球磨機(jī)、能流磨）、噴霧干燥法以及結(jié)晶法。,28,ppt精選版,2.5,水分和環(huán)境濕度的控制,處方中的水分含量較高可能對氣霧劑性能（例如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、可吸入性）有潛在影響。,產(chǎn)品中水分的來源主要有：,1,）原料和輔料中帶入；,2,）生產(chǎn)環(huán)境引入；,3,）容器

12、和生產(chǎn)用具帶入。,29,ppt精選版,2.5,水分和環(huán)境濕度的控制,所以在處方篩選過程中，應(yīng)嚴(yán)格控制原料藥和輔料的水分，也要避免生產(chǎn)環(huán)境以及生產(chǎn)用具、容器中水分的帶進(jìn)，以最大限度地避免水分帶來的影響。,30,ppt精選版,2.6,藥物的聚集,混懸型氣霧劑的處方篩選過程中應(yīng)關(guān)注藥物的聚集和微晶的增長。,作為混懸液，藥物和分散溶媒存在密度差，必然會在一定時間內(nèi)造成聚集并產(chǎn)生沉降。如果這種沉降現(xiàn)象不能在振搖條件下分散均勻，勢必嚴(yán)重影響藥品的使用。,31,ppt精選版,2.7,拋射劑配比,如果單一拋射劑不能滿足臨床使用要求，可能需要不同蒸汽壓的拋射劑混合使用。當(dāng)兩種拋射劑混合使用時，則應(yīng)該按照每種拋射

13、劑的蒸汽壓以及所占的摩爾分?jǐn)?shù)，計算混合后的蒸汽壓。通過調(diào)節(jié)拋射劑的比例以達(dá)到適宜的蒸汽壓。,32,ppt精選版,2.8,灌裝工藝,灌裝是氣霧劑生產(chǎn)工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。,常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力灌裝、一步壓力灌裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應(yīng)該結(jié)合具體的處方進(jìn)行考慮和篩選，同時灌裝前應(yīng)去除溶液型氣霧劑中不溶性微粒。,33,ppt精選版,2.8,灌裝工藝,氣霧劑在使用過程中，可能導(dǎo)致實際噴出的藥量低于從閥門系統(tǒng)給出的劑量。,更進(jìn)一步的，當(dāng)藥物噴入口腔時，也會因藥物沉積于口腔等部位而導(dǎo)致進(jìn)入有效部位的劑量進(jìn)一步降低。,再者,由于閥門系統(tǒng)的密封性不

14、好，導(dǎo)致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無法使用。,因此,在處方篩選和研究,時,適當(dāng)增加裝量,。,34,ppt精選版,三、質(zhì)量控制研究,（二）氣霧劑,（噴霧劑、粉霧劑）,1,、處方基本組成,2,、處方工藝研究,3,、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、穩(wěn)定性研究,35,ppt精選版,質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1,研究項目的確定,氣霧劑的質(zhì)量研究既應(yīng)該體現(xiàn)出,處方研究的結(jié)果,，又能為,制備工藝的過程控制提供技術(shù)參數(shù),，同時又應(yīng)該,反映,出產(chǎn)品的,內(nèi)在質(zhì)量,并為制定,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù),。,在開始進(jìn)行臨床研究和治療等效性試驗前，對氣霧劑的質(zhì)量情況應(yīng)當(dāng)有全面和清晰的了解。,36,ppt精選版,2,主

15、要研究內(nèi)容,最低裝量,泄漏率,每撳主藥含量,含量均一性,每瓶總撳數(shù),霧滴的粒度或粒度分布,藥物在裝置中的殘留,分散性試驗,噴射模式（,Spray Pattern,）,低溫條件下的質(zhì)量研究,37,ppt精選版,三、質(zhì)量控制研究,（二）氣霧劑,（噴霧劑、粉霧劑）,1,、處方基本組成,2,、處方工藝研究,3,、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、穩(wěn)定性研究,38,ppt精選版,穩(wěn)定性研究,氣霧劑除了進(jìn)行加速試驗和長期試驗，為考察在,不同環(huán)境和溫度,情況下閥門系統(tǒng)的密封性以及對產(chǎn)品關(guān)鍵檢查項目（,每撳主藥含量、霧滴的粒度和粒度分布、噴射模式、每瓶總撳數(shù)、微生物限度,等）的影響，需要進(jìn)行樣品的,低溫試驗,和,溫度

16、循環(huán)試驗,。通過上述實驗可以為氣霧劑的臨床使用提供信息。,39,ppt精選版,穩(wěn)定性研究,此外對于,混懸型氣霧劑,，由于藥物的沉積，可能在不同放置狀態(tài)對氣霧劑的質(zhì)量產(chǎn)生影響，所以應(yīng)該在穩(wěn)定性研究實驗考察不同放置狀態(tài)，如倒立、側(cè)放、直立等情況下對氣霧劑關(guān)鍵檢查項目的影響。,40,ppt精選版,四、,直接接觸藥品的容器系統(tǒng)的一般考慮,吸入制劑的容器系統(tǒng)各組成部件均應(yīng)采用無毒、無刺激性、性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物不起相互作用的材料制備,。,吸入制劑所采用的容器系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)可以不連續(xù)、精確地釋放一定狀態(tài)的小劑量藥物成分。,為了用藥安全，對于容器系統(tǒng)中可能在生產(chǎn)、貯藏過程中出現(xiàn)浸出物的，應(yīng)考慮對浸出物進(jìn)行研究。,41,ppt精選版,謝謝,請老師和同學(xué)們批評指正,42,ppt精選版,