《A計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ppt(宮)》由會(huì)員分享，可在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)《A計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ppt(宮)（28頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),生物信息學(xué)研究室,1,引言,建國(guó)以來(lái),我國(guó)的藥學(xué)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了很大的開(kāi)展,但總體上仍以仿制為主,自己創(chuàng)制的新藥僅占2-3。隨著國(guó)際上知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的各項(xiàng)法規(guī)在我國(guó)逐步實(shí)行,新藥的研制已日益顯示出其重要性和緊迫性。然而,新藥的尋找至今仍是一件耗資巨大而效率很低的工作,據(jù)國(guó)際上近年來(lái)的統(tǒng)計(jì),研制成功一種新藥,平均需要花費(fèi)1012年的時(shí)間,耗資2.0億3.5億美元,并且這一費(fèi)用正以每年20的速度遞增。近年來(lái),應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子模擬技術(shù),進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-a

2、ided Drug Design,CADD),已成為國(guó)際上十分活潑的研究領(lǐng)域。,2,CADD方法能加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。目前藥品專(zhuān)利的保護(hù)期限為20年,如果藥物上市前研究與開(kāi)發(fā)(R&D)花費(fèi)的時(shí)間為10年,那么藥品的有效市場(chǎng)銷(xiāo)售時(shí)間就僅有10年。如果R&D時(shí)間能縮短23年,那么不但能節(jié)約R&D的經(jīng)費(fèi),而且能為市場(chǎng)贏得珍貴的時(shí)間,這將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。因此,CADD方法已被國(guó)外許多制藥公司用于新藥的研究與開(kāi)發(fā),并且近年來(lái)已取得了極大的成功。所以,CADD方法與應(yīng)用的研究不但具有深遠(yuǎn)的科學(xué)意義,而且具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。,3,4,藥物的篩選方式,從藥物的開(kāi)展史來(lái)說(shuō),最原始的篩選藥物方

3、式神農(nóng)嘗百草,大規(guī)模的整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方式,分子細(xì)胞水平的體外篩選方式,從篩選藥物的范圍來(lái)看,隨機(jī)篩選法：從自然資源中或已有的化學(xué)庫(kù)（包括組合化學(xué)庫(kù)）中篩選組合化學(xué)物,經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選法：利用傳統(tǒng)藥物化學(xué)手段合成化合物進(jìn)行構(gòu)效優(yōu)化評(píng)價(jià),藥物合理設(shè)計(jì)與篩選法：基于靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行靶標(biāo)藥物的評(píng)價(jià),5,藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),圖1.2是尋找藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的幾個(gè)循環(huán)。發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物的最根本循環(huán)是隨機(jī)篩選,即圖1.2中的“根本循環(huán)。運(yùn)用這種方法發(fā)現(xiàn)新藥,首先必須收集大量的化合物?；衔锏膩?lái)源是多方面的,可以是天然產(chǎn)物的有效成分,也可以是化學(xué)合成的化合物,或是從化學(xué)晶公司購(gòu)置來(lái)的化合物。,其次是針對(duì)具體的研究體

4、系,建立合理的生物(藥理)篩選模型,對(duì)所能收集到的化合物進(jìn)行隨機(jī)篩選,從中發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物進(jìn)入臨床前研究。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,平均隨機(jī)篩選一兩萬(wàn)個(gè)化合物,才能發(fā)現(xiàn)一兩個(gè)有希望的先導(dǎo)化合物。因此,隨機(jī)篩選的效率極其低下。,6,隨機(jī)篩選與合理藥物設(shè)計(jì),為了克服傳統(tǒng)隨機(jī)篩選方法的缺陷,人們將合理藥物設(shè)計(jì)方法(rational drug design)引入到藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的循環(huán)中,從而大大提高了發(fā)現(xiàn)新藥的概率。在此過(guò)程中,人們開(kāi)展了很多藥物設(shè)計(jì)的方法,如定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure activity relationship,QSAR)和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)方法

5、、三維藥效基團(tuán)模建、數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋以及全新藥物設(shè)計(jì)(de novo drug design)等。這些方法均已應(yīng)用于具體的新藥研究與開(kāi)發(fā)過(guò)程中,特別是用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。,7,高通量藥物篩選,以藥物作用靶點(diǎn)（包括酶、結(jié)構(gòu)和通道蛋白、基因等）為主要對(duì)象的細(xì)胞和分子水平的篩選模型,根據(jù)樣品與靶點(diǎn)結(jié)合的表現(xiàn),判斷化合物的生物活性。并可以進(jìn)一步預(yù)測(cè)藥物的三維空間構(gòu)象,藥物的毒性以及制定合理有效的藥物合成方法。,8,高通量篩選的新技術(shù),計(jì)算機(jī)技術(shù),在高通量藥物篩選中,幾乎全部過(guò)程都與計(jì)算機(jī)技術(shù)密切相關(guān),如樣品的管理,操作過(guò)程的控制,篩選結(jié)果的分析和處理等等。計(jì)算機(jī)輔助篩選的根本方法是根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)與

6、藥物小分子結(jié)合的原理,通過(guò)結(jié)構(gòu)模擬、立體結(jié)構(gòu)對(duì)接、分子間能量計(jì)算、分子相互作用力的預(yù)測(cè)等手段,尋找能夠與特定藥物作用靶點(diǎn)相互作用的小分子結(jié)構(gòu),作為藥物研究的對(duì)象。,生物芯片技術(shù),生物芯片技術(shù)是隨著人類(lèi)基因組研究的進(jìn)展,在最近幾年出現(xiàn)的高新技術(shù)。由于該項(xiàng)技術(shù)可以在有限的空間和實(shí)驗(yàn)條件下獲得極為大量的生物信息,使研究工作的效率得到極大的提高,受到科學(xué)界的重視。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片等。,9,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相關(guān)軟件介紹,產(chǎn)品系列,10,創(chuàng)騰科技有限公司簡(jiǎn)介,11,12,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子

7、對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,13,InsightII提供分子建模與模擬的專(zhuān)業(yè)工具,是一個(gè)三維圖形環(huán)境軟件包,它集成了分子建模工具、開(kāi)發(fā)工具、力場(chǎng)、模擬和顯示工具,以及為生命科學(xué)的應(yīng)用而特別開(kāi)發(fā)的工具,幫助研究人員全面了解生物分子的結(jié)構(gòu)與功能。它在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物分子模擬與計(jì)算、基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、生物分子核磁共振、抗體設(shè)計(jì)、教學(xué)、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。,14,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,15,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,確定靶標(biāo),尋找先

8、導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,16,17,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,18,Catalyst 是美國(guó)Accelrys公司開(kāi)發(fā)的面向藥物研究領(lǐng)域的綜合性的藥物開(kāi)發(fā)軟件。Catalyst通過(guò)確立正確的藥效基團(tuán)模型,并利用這一藥效基團(tuán)模型及來(lái)自受體的信息形成約束條件,對(duì)Catalyst所管理的化合物數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。藥效基團(tuán)模型可對(duì)檢索得到的化合物的活性進(jìn)行預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià),最后幫助研究人員找到符合要求的先導(dǎo)化合物。,19,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三

9、維構(gòu)效關(guān)系,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,20,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,21,22,在合成和購(gòu)置之前先通過(guò)計(jì)算機(jī)工具分析和預(yù)測(cè),找到最有可能具有活性的化合物,已成為加速藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的關(guān)鍵步驟。Tsar作為一個(gè)桌面上的QSAR(定量構(gòu)效關(guān)系)分析軟件,不但可以在新藥發(fā)現(xiàn)的各個(gè)階段起到至關(guān)重要的作用,同時(shí)它易于使用的化學(xué)表格的界面可以被藥物化學(xué)家、計(jì)算機(jī)化學(xué)家以及組合化學(xué)家等各方面專(zhuān)家所接受。,Tsar的組成,Tsar：

10、一個(gè)整合的2D-QSAR軟件包,通過(guò)使用統(tǒng)計(jì)和可視化分析的方法找到數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系。,Tsar-3D：一個(gè)整合的3D-QSAR軟件包,在原有的2D處理方法上參加了以下功能：2D-3D的轉(zhuǎn)換；3D結(jié)構(gòu)的優(yōu)化；量化參數(shù)以及三維結(jié)構(gòu)相似性比較。,TsarBatch：由于批量處理大量的結(jié)構(gòu)信息。,23,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,24,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,25,26,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動(dòng)物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對(duì)接,活性預(yù)測(cè),毒性預(yù)測(cè),化學(xué)合成,27,MDL軟件產(chǎn)品,MDL信息管理系統(tǒng)A、ISIS化學(xué)信息管理系統(tǒng)B、其它管理系統(tǒng),MDL數(shù)據(jù)庫(kù)產(chǎn)品介紹A、生物活性數(shù)據(jù)庫(kù)B、篩選用數(shù)據(jù)庫(kù)C、合成方法和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫(kù)D、化學(xué)物質(zhì)源和平安數(shù)據(jù)庫(kù)E、化合物代謝和毒性數(shù)據(jù)庫(kù),28,