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1、*,主 講 人：馬秀璟,講習(xí)組成員：周躍華、金芳,中藥、天然藥物中試研究,技術(shù)指導(dǎo)原則,藥品審評(píng)中心 2005.7,1,主 講 人：馬秀璟中藥、天然藥物中試研究藥品審評(píng)中心,一、起草背景及指導(dǎo)思想,二、整體結(jié)構(gòu),三、主要內(nèi)容,四、有關(guān)問(wèn)題的說(shuō)明,五、結(jié)語(yǔ),2,一、起草背景及指導(dǎo)思想2,一、起草背景,藥品管理法和藥品注冊(cè)管理辦法的實(shí)施,中試研究的重要性,中試研究的現(xiàn)實(shí),3,一、起草背景3,一、起草背景,無(wú)系統(tǒng)的中試研究指導(dǎo)原則,中試研究中存在的問(wèn)題較多,申報(bào)資料中存在的問(wèn)題,4,一、起草背景4,一、起草背景,1990年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了中藥新藥研究指南，要求：,“對(duì)確定工藝后，應(yīng)有三批以上的中試

2、結(jié)果，從其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)上來(lái)反映此工藝的穩(wěn)定性和成熟程度”。,1999年國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了中藥新藥研究的技術(shù)要求，,對(duì)中試研究的定義、目的、意義及中試規(guī)模、批次、成品質(zhì)量檢測(cè)提出了要求。,5,一、起草背景 1990年衛(wèi)生部藥政局發(fā)布了中藥新藥研究指,中試研究中存在的問(wèn)題,中試工藝研究不夠,中試工藝參數(shù)確定有誤差,不進(jìn)行中試或者流于形式,有關(guān)數(shù)據(jù)的積累和綜合分析不夠,大生產(chǎn)難以實(shí)施,6,中試研究中存在的問(wèn)題 中試工藝研究不夠6,中試研究資料中存在的問(wèn)題,通過(guò)對(duì)200個(gè)品種分析，發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題：,未提供中試數(shù)據(jù),中試規(guī)模小、批次不足,成品率低,數(shù)據(jù)不全，主要缺少中間體、輔料量及中間體的檢測(cè)數(shù)據(jù)等。,7

3、,中試研究資料中存在的問(wèn)題 通過(guò)對(duì)200個(gè)品種分析，發(fā)現(xiàn),一、指導(dǎo)思想,明確中試研究的意義,強(qiáng)調(diào)中試研究的目的,指導(dǎo)和規(guī)范中試研究,體現(xiàn)一般原則和具體問(wèn)題具體分析,順利實(shí)施生產(chǎn),8,一、指導(dǎo)思想 明確中試研究的意義8,二、整體結(jié)構(gòu),一、概述,二、基本內(nèi)容,（一）中試研究的作用,（二）中試研究的有關(guān)問(wèn)題,1、規(guī)模與批次,2、質(zhì)量控制,9,二、整體結(jié)構(gòu)一、概述9,三、主要內(nèi)容,10,三、主要內(nèi)容10,（一）概述,1,明確了中藥、天然藥物中試研究的概念,中藥、天然藥物中試研究是指在實(shí)驗(yàn)室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進(jìn)行工藝放大研究的過(guò)程。,中試研究是小型生產(chǎn)模擬和放大試驗(yàn)。,目的：實(shí)

4、現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并使樣品質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定、可控。,11,（一）概述1 明確了中藥、天然藥物中試研究的概念11,（一）概述,2,強(qiáng)調(diào)了中試研究的重要意義,中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善,是保證工藝達(dá)到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié),直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。,12,（一）概述2強(qiáng)調(diào)了中試研究的重要意義12,根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,為大生產(chǎn)設(shè)備選型提供依據(jù)。,根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算等。,中試研究是實(shí)驗(yàn)室向工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)渡的“橋梁”,中試研究的意義,13,根據(jù)中試研究結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中試研究的,通過(guò)中試制

5、訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)。,在模擬的生產(chǎn)設(shè)備上能生產(chǎn)出預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品，且具有良好的重現(xiàn)性和可靠性。,產(chǎn)品的原材料等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)問(wèn)題。,中試研究要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo),14,通過(guò)中試制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)。中試研究要實(shí)現(xiàn)的,（一）概述,3,本技術(shù)指導(dǎo)原則的作用,為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場(chǎng)地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。,15,（一）概述3本技術(shù)指導(dǎo)原則的作用15,工藝路線已確定。,小試的工藝考察已完成，工藝過(guò)程及工藝參數(shù)已確定。如：提?。〞r(shí)間、方法、溶劑）、分離純化、濃縮（方法、溫度）、中間體和成品的質(zhì)量控制等。,小試工藝基本可行、穩(wěn)定。,原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已

6、建立。,成熟的小試是進(jìn)行中試的最主要的基礎(chǔ),進(jìn)行中試研究的前提條件,16,工藝路線已確定。進(jìn)行中試研究的前提條件16,（二）基本內(nèi)容,1、中試研究的作用,為保證,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂、,穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。,通過(guò)中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問(wèn)題，以減少藥品研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。,修訂、完善制備工藝及工藝參數(shù),17,（二）基本內(nèi)容1、中試研究的作用17,有關(guān)說(shuō)明,“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂”：,是指在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前期研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)中試樣品的檢測(cè)結(jié)果最終確定。,制訂過(guò)程中對(duì)上述內(nèi)容的有關(guān)討論,18,有關(guān)說(shuō)明“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂”：是

7、指在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前期研究的基礎(chǔ)上，根,（二）基本內(nèi)容,2、中試研究的有關(guān)問(wèn)題,中試研究設(shè)備與生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)應(yīng)基本相符。,中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備。,有關(guān)說(shuō)明：設(shè)備、場(chǎng)地,19,（二）基本內(nèi)容2、中試研究的有關(guān)問(wèn)題19,（二）基本內(nèi)容,2、中試研究的有關(guān)問(wèn)題,由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設(shè)備、生產(chǎn)車間條件、輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應(yīng)生產(chǎn)的特點(diǎn)開展工作。,（1）規(guī)模與批次,（2）質(zhì)量控制,20,（二）基本內(nèi)容2、中試研究的有關(guān)問(wèn)題20,中試研究的規(guī)模,一般原則：,中試研究的投料量為制劑處方量(以制成100

8、0個(gè)制劑單位計(jì)算)的10倍以上。,為什么這樣定?,1000個(gè)制劑單位：,制劑單位為“粒、片、貼、克、毫升”等。,21,中試研究的規(guī)模一般原則：21,中試研究的規(guī)模,不同劑型和工藝應(yīng)有所區(qū)別:,適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模,裝量大于或等于100ml的液體制劑,適當(dāng)降低中試研究投料量,1、有效成分、有效部位為原料,2、以全生藥粉入藥的制劑等,均要達(dá)到中試研究的目的；半成品率、成品率應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定,22,中試研究的規(guī)模不同劑型和工藝應(yīng)有所區(qū)別:22,中試研究的批次,一般要求,申報(bào)臨床研究時(shí)，應(yīng)提供,至少1批穩(wěn)定的,中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。,中試研究一般需經(jīng)過(guò)多批次試驗(yàn)，以

9、達(dá)到工藝穩(wěn)定的目的。,關(guān)于“至少1批穩(wěn)定的中試數(shù)據(jù)”和對(duì)批次的討論,23,中試研究的批次 一般要求23,中試研究規(guī)模與批次,補(bǔ)充申請(qǐng),變更藥品規(guī)格的補(bǔ)充申請(qǐng)一般不需提供中試研究資料，但改變輔料的除外。,對(duì)上述內(nèi)容的理解及說(shuō)明,改變裝量規(guī)格的一般不提供中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，多數(shù)補(bǔ)充申請(qǐng)需要提供。,舉例：,增加裝量規(guī)格、有糖型顆粒改為無(wú)糖型顆粒、糖衣片改為薄膜衣片等,。,24,中試研究規(guī)模與批次 補(bǔ)充申請(qǐng)24,中試研究的質(zhì)量控制,中試研究過(guò)程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測(cè)數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,半成品和成品的質(zhì)量檢查,與含量測(cè)定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)，并計(jì)

10、算轉(zhuǎn)移率。,對(duì)上述內(nèi)容的理解和討論,25,中試研究的質(zhì)量控制 中試研究過(guò)程中應(yīng)考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù),中試研究關(guān)注的問(wèn)題,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察,工藝與設(shè)備的適應(yīng)性考察,過(guò)程中的質(zhì)量控制,生產(chǎn)可行性和成本核算,申報(bào)資料的整理,26,中試研究關(guān)注的問(wèn)題 關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察26,成分復(fù)雜，工藝復(fù)雜。,一般以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使用藥材粉末外,一般藥材都需要經(jīng)過(guò)提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型的工藝過(guò)程。,劑型不同，工藝研究過(guò)程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)不同。,例：顆粒劑、口服液、注射液,中藥制備工藝的特點(diǎn),27,成分復(fù)雜，工藝復(fù)雜。一般以中藥材為起始原料，除少數(shù)情況直接使,原藥材、輔料要符

11、合要求,藥材、輔料有無(wú)法定標(biāo)準(zhǔn),注意藥材品種,依法檢驗(yàn)、自建檢測(cè)方法及結(jié)果是否符合要求,主要考察內(nèi)容,28,原藥材、輔料要符合要求主要考察內(nèi)容28,關(guān)鍵工藝,技術(shù)參數(shù)的考察,以小試結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合設(shè)備，進(jìn)行工藝優(yōu)化，不同工藝，質(zhì)控點(diǎn)不同。,提取工藝：,浸膏得量/率、有效成分/指標(biāo)成分含量,分離、純化工藝：,如醇沉工藝：醇沉濃度、藥液的相對(duì)密度、溫度、攪拌速度、靜置時(shí)間等，使用有機(jī)溶劑：安全性、防爆措施、環(huán)保等,濃縮、干燥工藝：,方法、溫度、時(shí)間等,成型工藝：,方法、輔料等,29,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察29,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察,例：顆粒劑：水提、醇提,提?。?藥材粉碎度、溶劑量、提取次數(shù)、溫

12、度、壓力等,分離、純化：,濾過(guò)速度、醇沉,濃縮：,溫度、浸膏的相對(duì)密度、浸膏量,制粒成型：,制粒時(shí)輔料用量、制粒方法、攪拌速度和時(shí)間、制粒篩目,干燥：,干燥溫度和時(shí)間,30,關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)的考察30,設(shè)備及其性能的適應(yīng)性,實(shí)驗(yàn)室用設(shè)備和中試生產(chǎn)設(shè)備的原理可能不同，但中試生產(chǎn)和大生產(chǎn)設(shè)備的原理應(yīng)一致，與設(shè)備的技術(shù)參數(shù)基本相符。,例：,1、揮發(fā)油的提取和包合設(shè)備小試和中試不同。,2、原回流提取、濃縮分步進(jìn)行，現(xiàn)為熱回流抽提-濃縮機(jī)組引起的改變。,31,設(shè)備及其性能的適應(yīng)性實(shí)驗(yàn)室用設(shè)備和中試生產(chǎn)設(shè)備的原理可能不同,工藝參數(shù)改變：程度、原因等,質(zhì)量改變：,關(guān)注中試工藝和小試工藝的異同，同時(shí)應(yīng)關(guān)注變化

13、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。,小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較,32,工藝參數(shù)改變：程度、原因等小試、中試工藝參數(shù)和質(zhì)量的比較32,提供的資料簡(jiǎn)單甚至有誤缺乏評(píng)價(jià)的客觀基礎(chǔ)，導(dǎo)致發(fā)補(bǔ)，延誤注冊(cè)進(jìn)程。,一般要求提供的內(nèi)容：,批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率、可測(cè)成分轉(zhuǎn)移率、半成品和成品的質(zhì)量控制和檢測(cè)數(shù)據(jù)等。,資料整理,33,資料整理33,批 號(hào),1,2,3,藥材,投料量(g),出粉量(g),出粉率(%),揮發(fā)油提取及-CD包合,揮發(fā)油量(ml),-CD包合物(g),包結(jié)率(%),70%乙醇提取,相對(duì)密度,出膏率(%),水煎煮,相對(duì)密度,出膏率(%),46.50,44.80,44.60,例

14、,34,批 號(hào)123藥材投料量(g)出粉量(g)出粉率(%),批 號(hào),*0605,*0305,*0612,藥材,總重（kg）,半成品,總重（kg）,生藥細(xì)粉重（kg）,干浸膏得重（kg）,干浸膏得率（）,加入淀粉量（kg）,成品,膠囊數(shù)（粒）,平均粒重（g/粒）,成品率（）,例：,35,批 號(hào)*0605*0305*061,批 號(hào),*0605,*0305,*0612,半成品,外觀性狀,鑒別,水分(),嗎啡含量(),麻黃堿含量(),例：,36,批 號(hào)*0605*0305*0612,批 號(hào),*0605,*0305,*0612,中,試,成,品,外觀性狀,鑒 別,崩解時(shí)限（min),8,8,6,水 分（

15、）,4.26,4.14,4.19,嗎啡含量,（mg/粒）,0.432,0.442,0.427,麻黃堿含量,（mg/粒）,1.96,2.01,1.88,重金屬(ppm),10,10,10,砷 鹽(ppm),2,2,2,細(xì) 菌,30,20,30,霉 菌,10,10,10,大腸桿菌,未檢出,未檢出,未檢出,活 螨,含測(cè)成分的轉(zhuǎn)移率（）,未檢出,46,未檢出,51,未檢出,54,例：,37,批 號(hào)*0605*0305*0,四、有關(guān)問(wèn)題的說(shuō)明,38,38,臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)車間必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件,中試研究數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室研究數(shù)據(jù)的比較,互聯(lián)網(wǎng)征求意見和長(zhǎng)春座談會(huì)意見,39,臨床試驗(yàn)用樣品的生

16、產(chǎn)車間必須符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件,相似點(diǎn)：,中試研究是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性的驗(yàn)證與完善，是保證制劑【制法】達(dá)到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。,供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。,規(guī)模：制劑處方量的10倍以上。,質(zhì)量控制,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,40,相似點(diǎn)：與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較40,不同點(diǎn)：,增加了中試研究的定義,供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的樣品,增加了對(duì)工藝可行性、勞動(dòng)保護(hù)、生產(chǎn)成本等關(guān)注。,增加了對(duì)中試設(shè)備和對(duì)臨床研究用樣品生產(chǎn)場(chǎng)地的要求。,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,41,不同點(diǎn)：與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較41,不同點(diǎn)：,提出了對(duì)中試規(guī)模的一般原則，并,關(guān)注一些劑型的特殊性。,強(qiáng)調(diào)了需要經(jīng)過(guò),多批次試驗(yàn)，但申報(bào)臨床研究時(shí)提供至少1批穩(wěn)定的數(shù)據(jù),即可。,在質(zhì)量控制中注意建立,中間體的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,提供中試樣品含量測(cè)定數(shù)據(jù)及藥材中含測(cè)數(shù)據(jù)，并計(jì)算轉(zhuǎn)移率。,與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較,42,不同點(diǎn)：與中藥新藥研究的技術(shù)要求中試研究的比較42,五、結(jié) 語(yǔ),以上是對(duì)中試研究技術(shù)指導(dǎo)