《手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則專(zhuān)家講座》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則專(zhuān)家講座（24頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、 ,*,.01,征求意見(jiàn)稿,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),（第二稿）,手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第1頁(yè),手性藥品研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容模塊,1,、概述部分：手性研究很主要,2,、合成部分：手性原料藥合成過(guò)程中手性中心引入方式及其與其它研究間關(guān)聯(lián)度,3,、分析部分：手性藥品結(jié)構(gòu)確證及,建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、制劑部分：處方篩選和確定過(guò)程中，怎樣防止手性構(gòu)型發(fā)生改變,手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第2頁(yè),一、概述部分（概念和主要性）,1,、概念：,三維結(jié)構(gòu)物體所含有與其鏡像平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重合性質(zhì)，正如人左右手之間關(guān)系，稱(chēng)之為手性，含有手性化合物即稱(chēng)為手性化合物,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)

2、指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第3頁(yè),手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),2,、主要性：,1,、藥品藥理作用完全或主要由其中一個(gè)對(duì)映體產(chǎn)生。如,S-,萘普生鎮(zhèn)痛作用比其,R,異構(gòu)體強(qiáng),35,倍,2,、兩個(gè)對(duì)映體含有完全相反藥理作用。如新型苯哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,-,哌西那朵右旋異構(gòu)體為阿片受體激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體拮抗劑。,3,、一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重毒副作用。如驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生。,手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第4頁(yè),4,、,兩個(gè)對(duì)映體藥理作用不一樣，但合并用藥有利。,5,、,兩個(gè)對(duì)映體含有完全相同藥理作用。如普羅帕酮兩個(gè)對(duì)映體即具 有相同抗心率失常作用,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)

3、標(biāo)準(zhǔn),結(jié)論：含有手性中心藥品，不進(jìn)行手性研究是不行。,手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第5頁(yè),手性藥品藥學(xué)研究基本思緒,手性藥品藥學(xué)研究基本思緒為：除了要遵照已經(jīng)有各項(xiàng)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)外，還需要針對(duì)手性藥品特點(diǎn)進(jìn)行研究,。,結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間關(guān)系,對(duì)于經(jīng)過(guò)化學(xué)合成制備手性藥品來(lái)說(shuō)，在確證其立體構(gòu)型時(shí)，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更輕易進(jìn)行。在判定立體異構(gòu)體雜質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)，也能夠結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)機(jī)理與可能副反應(yīng)來(lái)綜合分析，確定雜質(zhì)可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對(duì)性強(qiáng)結(jié)構(gòu)確證方法加以驗(yàn)證，以降低雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究工作量，降低其難度,手性藥品藥

4、學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第6頁(yè),質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間關(guān)系,1.,與制備工藝間關(guān)系,質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生手性雜質(zhì)，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測(cè)目標(biāo)雜質(zhì)，然后依據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對(duì)映異構(gòu)體還是對(duì)映異構(gòu)體，選取適當(dāng)分析方法，而且有針對(duì)性進(jìn)行這些雜質(zhì)檢測(cè)方法驗(yàn)證工作,2.,與穩(wěn)定性研究間關(guān)系,質(zhì)量研究應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性研究中采取手性分析方法進(jìn)行全方面驗(yàn)證工作，以確保分析方法立體專(zhuān)屬性。其次，依據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)改變情況，判斷手性藥品立體構(gòu)型在各種環(huán)境原因影響下，以及放置過(guò)程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。

5、,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第7頁(yè),三、原料藥制備,手性藥品作為一類(lèi)特殊化學(xué)藥品，對(duì)其制備工藝研究首先需要遵照化學(xué)藥品制備工藝研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，然后才能考慮其特殊性。在進(jìn)行制備工藝研究時(shí)，手性藥品一個(gè)特殊點(diǎn)即在于：在研究與制備過(guò)程中需要隨時(shí)關(guān)注手性中心改變，并控制其光學(xué)純度。,（一）、直接從起始原料或試劑中引入,終產(chǎn)品光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過(guò)程是否會(huì)影響到已經(jīng)有手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化可能性及程度。,在進(jìn)行工藝研究時(shí)，對(duì)引入手性中心后每步反應(yīng)中間體中立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。如沒(méi)有發(fā)生外消旋化，則只需依據(jù)工藝優(yōu)化與驗(yàn)證結(jié)果，在

6、制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會(huì)發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外，還需采取可靠指標(biāo)對(duì)中間體光學(xué)純度進(jìn)行控制，即對(duì)該步反應(yīng)中間體中立體異構(gòu),手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第8頁(yè),（二）經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)文件資料，充分了解所用不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取適當(dāng)反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故一樣需要依據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控難度分別采取不一樣

7、過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品光學(xué)純度。,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第9頁(yè),（二）經(jīng)過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成,1,、,首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)文件資料，充分了解所用不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取適當(dāng)反應(yīng),2,、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物光學(xué)純度控制指標(biāo),3,、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故一樣需要依據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控難度分別采取不一樣過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品光學(xué)純度。,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第10頁(yè),（三）消旋體拆分

8、,采取手性拆分試劑與外消旋中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體，分離純化得到所需非對(duì)映異構(gòu)體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需手性藥品,1,、,采取光學(xué)純度盡可能高拆分試劑,2,、盡可能純化與拆分試劑反應(yīng)所得非對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)檫@是控制成品光學(xué)純度主要步驟,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第11頁(yè),四、結(jié)構(gòu)確證,手性藥品結(jié)構(gòu)確證總體標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)注意確證手性藥品分子絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)各手性中心絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。對(duì)于單一立體異構(gòu)體，只需確證其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體混合物，需要對(duì)各立體異構(gòu)體立體構(gòu)型及相互間百分比進(jìn)行確證,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議

9、原則,第12頁(yè),四、結(jié)構(gòu)確證,（一）手性藥品結(jié)構(gòu)確證基本標(biāo)準(zhǔn),手性藥品結(jié)構(gòu)確證總體標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)注意確證手性藥品分子絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)各手性中心絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。對(duì)于單一立體異構(gòu)體，只需確證其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體混合物，需要對(duì)各立體異構(gòu)體立體構(gòu)型及相互間百分比進(jìn)行確證,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第13頁(yè),（二）手性藥品立體構(gòu)型確證主要方法,1X射線衍射法（XRD）,因?yàn)閱尉射線衍射法能夠獨(dú)立確定分子絕對(duì)構(gòu)型，所以在其它相關(guān)信息比較缺乏情況下，如要確證手性藥品絕對(duì)構(gòu)型，提議采取單晶X射線衍射法,(,因?yàn)閱尉?X,射線衍射結(jié)構(gòu)分析對(duì)象僅為一顆晶體，樣品缺乏普

10、遍性，仍需其它方法佐證手性藥品樣品立體構(gòu)型一致性，或?qū)λ幤窐悠愤M(jìn)行粉末,X,射線衍射試驗(yàn)，用單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)理論計(jì)算手性藥品立體構(gòu)型粉末,X,射線衍射圖譜，將粉末,X,射線衍射試驗(yàn)值與理論計(jì)算值比較，當(dāng)二者一致時(shí)即可確定手性藥品立體構(gòu)型。另外，在藥品中還有,15%,左右樣品因?yàn)楦鞣N原因不易形成單晶體，從而在一定程度上限制了本方法使用）,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第14頁(yè),（二）手性藥品立體構(gòu)型確證主要方法,2,圓二色譜（,CD,）,該項(xiàng)測(cè)試原理主要是經(jīng)過(guò)測(cè)定光學(xué)活性物質(zhì)（待測(cè)物）在圓偏振光下Cotton效應(yīng)，依據(jù)Cotton效應(yīng)符號(hào)取得藥品結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周?chē)h(huán)境立體化學(xué)

11、信息，并與一個(gè)絕對(duì)構(gòu)型已知與待測(cè)藥品結(jié)構(gòu)相同化合物Cotton效應(yīng)相比較，即可能推導(dǎo)出待測(cè)物絕對(duì)構(gòu)型。,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第15頁(yè),（二）手性藥品立體構(gòu)型確證主要方法,3,、,旋光光譜（ORD）,經(jīng)過(guò)比較相關(guān)化合物（藥品）旋光性，可得到手性藥品相對(duì)構(gòu)型信息。,4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差譜,4.2,經(jīng)過(guò)測(cè)定手性衍生物,NMR,來(lái)確定其絕對(duì)構(gòu)型,。,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第16頁(yè),（二）手性藥品立體構(gòu)型確證主要方法,3,、,旋光光譜（ORD）,經(jīng)過(guò)比較相關(guān)化合物（藥品）旋光性，可得到手

12、性藥品相對(duì)構(gòu)型信息。,4,、,核磁共振法（,NMR,）,4.1 NOESY,或,NOE,差譜,4.2,經(jīng)過(guò)測(cè)定手性衍生物,NMR,來(lái)確定其絕對(duì)構(gòu)型,。,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第17頁(yè),五、制劑處方及工藝,經(jīng)過(guò)對(duì)手性藥品前期研究工作，已基本確定手性藥品立體構(gòu)型穩(wěn)定情況，如其穩(wěn)定,PH,范圍，固態(tài)及液態(tài)下構(gòu)型穩(wěn)定情況，對(duì)光、熱、空氣等原因穩(wěn)定情況等。這些是手性藥品制劑劑型選擇時(shí)需要考慮主要原因。比如，研究顯示手性藥品在溶液狀態(tài)下立體構(gòu)型不夠穩(wěn)定，可發(fā)生外消旋化，則不宜選擇注射劑、口服溶液等液體劑型,手性藥品處方篩選及工藝研究重點(diǎn)是經(jīng)過(guò)選擇適宜輔料和工藝條件，防止引

13、發(fā)手性藥品立體構(gòu)型轉(zhuǎn)變。研究中應(yīng)經(jīng)過(guò)對(duì)應(yīng)驗(yàn)證試驗(yàn)證實(shí)選擇處方及制備工藝不會(huì)引發(fā)手性藥品立體構(gòu)型改變,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第18頁(yè),六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（一）質(zhì)量研究,1,、研究項(xiàng)目確實(shí)定,在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥品研發(fā)全過(guò)程確定研究項(xiàng)目。判別、光學(xué)純度檢驗(yàn)和含量測(cè)定等項(xiàng)目標(biāo)取舍可統(tǒng)籌考慮，反應(yīng)藥品立體化學(xué)特征,2,、分析方法及其選擇,3,、分析方法驗(yàn)證,方法驗(yàn)證應(yīng)參考分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于光學(xué)純度檢驗(yàn)方法驗(yàn)證，立體專(zhuān)屬性是考查重點(diǎn),手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第19頁(yè),六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（一）質(zhì)量研究,1,、研究

14、項(xiàng)目確實(shí)定,在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥品研發(fā)全過(guò)程確定研究項(xiàng)目。判別、光學(xué)純度檢驗(yàn)和含量測(cè)定等項(xiàng)目標(biāo)取舍可統(tǒng)籌考慮，反應(yīng)藥品立體化學(xué)特征,2,、分析方法及其選擇,3,、分析方法驗(yàn)證,方法驗(yàn)證應(yīng)參考分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于光學(xué)純度檢驗(yàn)方法驗(yàn)證，立體專(zhuān)屬性是考查重點(diǎn),手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第20頁(yè),六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,、定量方式,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第21頁(yè),六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),1,、,手性藥品光學(xué)純度控制標(biāo)準(zhǔn),手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第22頁(yè),六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)

15、準(zhǔn),（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),2,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂,2.1,、原料藥,【,性狀,】,項(xiàng)下比旋度是手性藥品特征之一,【,判別,】,項(xiàng)目標(biāo)設(shè)置需要依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整體情況綜合加以考慮,【,檢驗(yàn),】,項(xiàng)下光學(xué)異構(gòu)體檢驗(yàn)是手性藥品主要質(zhì)控項(xiàng)目之一,【,含量測(cè)定,】,在判別和檢驗(yàn)項(xiàng)能夠反應(yīng)手性藥品光學(xué)特征和光學(xué)純度時(shí)，可采取非立體專(zhuān)屬性測(cè)定方法,2.2,、制劑,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)光學(xué)特征控制項(xiàng)目標(biāo)制訂，需要考慮制劑過(guò)程、儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程對(duì)藥品光學(xué)特征影響,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第23頁(yè),七、穩(wěn)定性研究,依據(jù)研究目標(biāo)不一樣，穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容可分為影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)久留樣試驗(yàn)等。手性藥品穩(wěn)定性研究基本標(biāo)準(zhǔn)和方法總體上與普通化學(xué)藥品一致，但手性藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)還需重點(diǎn)考查藥品立體構(gòu)型穩(wěn)定性，即經(jīng)過(guò)設(shè)置適宜光學(xué)純度檢驗(yàn)項(xiàng)目和采取靈敏、立體專(zhuān)屬性檢驗(yàn)方法（如立體異構(gòu)體檢驗(yàn)等），考查原料藥或制劑在藥品使用期內(nèi)手性藥品光學(xué)純度或立體異構(gòu)體百分比改變情況，依據(jù)其是否仍符合標(biāo)準(zhǔn)要求程度要求來(lái)預(yù)測(cè)產(chǎn)品有效,手性藥品藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn),手性藥物技術(shù)指導(dǎo)建議原則,第24頁(yè),