《投計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡介》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《投計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡介（26頁珍藏版）》請?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,第四節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡介,Profile of Computer-Aided Drug Design,1,簡介,在二十世紀(jì)八十年代初期出現(xiàn)了計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù),藥物化學(xué)家把該技術(shù)與合理藥物設(shè)計(jì)（Rational Drug Design）相結(jié)合，,迅速發(fā)展成現(xiàn)總稱為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-Aided Drug Design，CADD）的一大類方法，,成為新藥研究的一個(gè)有力的研究工具。,2,合理藥物設(shè)計(jì),藥物的活性是因一個(gè)藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個(gè)較大的分子受體（Rece

2、ptor）或酶（Enzyme），通常是蛋白質(zhì)分子相結(jié)合而產(chǎn)生的。,例如：分子進(jìn)入酶的特殊空穴（活性點(diǎn)），與酶結(jié)合，可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得到治療。,3,研究內(nèi)容,研究小分子和大分子的立體空間和化學(xué)結(jié)合作用，是合理藥物設(shè)計(jì)的重要工作。,為了直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學(xué)結(jié)合作用，早期的研究者用示意圖和各種分子模型來進(jìn)行研究。,4,二氫葉酸還原酶的分子模型（1）,5,二氫葉酸還原酶的分子模型（2）,6,二氫葉酸還原酶的分子模型（3）,7,計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性,在顯示器屏幕上建立三維化學(xué)分子結(jié)構(gòu)模型，,可利用多年來計(jì)算化學(xué)（Computer Chemistry）

3、的成果，在這些模型基礎(chǔ)上來計(jì)算各種分子的特性和分子間的相互作用。,例如使用Chem-X分子造型軟件，根據(jù)X射線衍射解析分子結(jié)晶確定的原子的位置，可得到蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)的模型。,8,計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)的優(yōu)越性（續(xù)),可在屏幕上隨心所欲地移動(dòng)分子，圍繞假定的軸旋轉(zhuǎn)，翻轉(zhuǎn)并移向某個(gè)部位，可使特定的鍵轉(zhuǎn)動(dòng)。,該軟件可以計(jì)算分子的性質(zhì)，,如：兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀；研究分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團(tuán)的性質(zhì)；,用于研究分子間的相互作用，基團(tuán)之間的結(jié)合等等。,9,屏幕上隨意處理,利用這種圖示化的技術(shù)，化學(xué)家可在顯示器屏幕上隨意剪裁、連接、建造和組合分子，使之適應(yīng)所

4、作用的大分子，,如：受體、酶和DNA。,10,小分子,和,和大分,子,子結(jié)合,的,的示意,圖,圖,11,計(jì)算機(jī),輔,輔助藥,物,物設(shè)計(jì),因?yàn)橛?jì),算,算機(jī)輔,助,助分子,造,造型術(shù),的,的上述,的,的強(qiáng)大,功,功能，,一,一問世,就,就成了,合,合理藥,物,物設(shè)計(jì),的,的最有,力,力的工,具,具。,兩者的,結(jié),結(jié)合即,成,成為通,常,常稱作,計(jì),計(jì)算機(jī),輔,輔助藥,物,物設(shè)計(jì),的,的方法,，,，,使合理,藥,藥物設(shè),計(jì),計(jì)的研,究,究工作,更,更直觀,，,，相互,作,作用的,影,影響能,夠,夠定量,計(jì),計(jì)算，,極,極易操,作,作。,從根本,上,上改變,了,了藥物,設(shè),設(shè)計(jì)的,工,工作方,法,法。

5、,12,內(nèi)容,計(jì)算機(jī),輔,輔助藥,物,物設(shè)計(jì),現(xiàn),現(xiàn)包括,一,一系列,用,用于藥,物,物研究,的,的計(jì)算,機(jī),機(jī)圖示,和,和計(jì)算,方,方法，,分子造,形,形術(shù)（MolecularModel,）,），,分子作,用,用力學(xué),方,方法（MolecularMechanics），,分子動(dòng),力,力學(xué)方,法,法（MolecularDynamics）,，,，,靜電學(xué),方,方法（Electrostatics）,，,，,量子力,學(xué),學(xué)方法,（,（QuantumMechanics,）,），,13,內(nèi)容（,續(xù),續(xù)）,計(jì)算化,學(xué),學(xué)方法,（,（ComputationalAlchemy），,對接術(shù),（,（Docking）

6、,，,，,從頭設(shè),計(jì),計(jì)法（DeNovo Design）,，,，,構(gòu)象分,子,子場分,析,析方法,（,（ConformationalMolecular Field Analysis，Comfa），,3-D,定,定量構(gòu),效,效關(guān)系,（,（3-D QSAR,）,），,藥效結(jié),構(gòu),構(gòu)模型,法,法（PharmacophoreModeling,）,）,14,廣義的,計(jì),計(jì)算機(jī),輔,輔助藥,物,物設(shè)計(jì),利用計(jì),算,算機(jī)搜,尋,尋，檢,索,索資料,，,，處理,信,信息。,如現(xiàn)在,建,建立的,受,受體和,酶,酶的X-衍射,數(shù),數(shù)據(jù)庫,，,，,蛋白質(zhì),的,的立體,結(jié),結(jié)構(gòu)數(shù),據(jù),據(jù)庫。,組合化,學(xué),學(xué)（Comb

7、ination Chemistry）,和高通,量,量篩選,（,（HighThroughput Screen）,也都必,須,須使用,計(jì),計(jì)算機(jī),處,處理,15,研究問,題,題的分,類,類,在用計(jì),算,算機(jī)輔,助,助藥物,設(shè),設(shè)計(jì)時(shí),，,，可根,據(jù),據(jù)受體,的,的化學(xué),和,和幾何,結(jié),結(jié)構(gòu)是,否,否已知,，,，把研,究,究的問,題,題分成,兩,兩大類,：,：,對接問,題,題（DockingProblem）,和確定,藥,藥效結(jié),構(gòu),構(gòu)問題,（,（Identifyingthe PharmacophoreProblem）,。,。,16,對接問,題,題,如果受,體,體的結(jié),構(gòu),構(gòu)已知,，,，目標(biāo),為,為設(shè)

8、計(jì),可,可置于,受,受體的,連,連接腔,里,里，形,成,成低內(nèi),能,能的受,體,體-藥,物,物復(fù)合,物,物的小,分,分子藥,物,物。該,問,問題簡,稱,稱為對,接,接問題,（,（DockingProblem）。,需要研,究,究的是,對,對相互,結(jié),結(jié)合作,用,用的準(zhǔn),確,確描述,，,，,或如何,從,從一個(gè),巨,巨大的,數(shù),數(shù)據(jù)庫,中,中選出,適,適合受,體,體連接,腔,腔的配,體,體分子,。,。,17,對接問,題,題的限,制,制,但在實(shí),際,際上，,迄,迄今為,止,止，采,用,用X-,射,射線衍,射,射結(jié)晶,法,法或核,磁,磁共振,技,技術(shù)法,詳,詳盡研,究,究過的,受,受體的,數(shù),數(shù)量較,少

9、,少，,大部分,受,受體的,三,三維結(jié),構(gòu),構(gòu)都不,清,清楚。,18,確定藥,效,效結(jié)構(gòu),問,問題,一般是,通,通過實(shí),驗(yàn),驗(yàn)發(fā)現(xiàn),受,受體的,配,配體，,利用這,些,些配體,的,的幾何,結(jié),結(jié)構(gòu)和,化,化學(xué)特,征,征，通,過,過計(jì)算,機(jī),機(jī)的幫,助,助得到,受,受體的,信,信息，,特,特別是,得,得到該,類,類藥物,的,的藥效,結(jié),結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）。,簡稱為,確,確定藥,效,效結(jié)構(gòu),問,問題。,19,確定藥,效,效結(jié)構(gòu),問,問題的,研,研究方,法,法,在研究,的,的分子,的,的構(gòu)象,的,的三維,結(jié),結(jié)構(gòu)中,，,，假定,某,某個(gè)部,分,分或幾,個(gè),個(gè)部分,是,是藥效,結(jié),結(jié)構(gòu)

10、，,通過檢,查,查這些,分,分子的,不,不同活,性,性，相,應(yīng),應(yīng)的形,狀,狀和不,同,同的化,學(xué),學(xué)結(jié)構(gòu),，,，來確,定,定該類,分,分子的,藥,藥效結(jié),構(gòu),構(gòu)。,這藥效,結(jié),結(jié)構(gòu)一,旦,旦被假,定,定，就,可,可用作,設(shè),設(shè)計(jì)更,具,具活性,藥,藥物的,先,先導(dǎo)。,然,然后可,用,用進(jìn)一,步,步試驗(yàn),的,的結(jié)果,，,，驗(yàn)證,假,假定的,藥,藥效結(jié),構(gòu),構(gòu)并使,之,之更精,確,確。,20,CADD的作,用,用,可在藥,物,物研究,的,的早期,，,，把按,照,照人們,所,所期待,的,的具有,特,特定的,生,生物活,性,性的大,量,量的待,選,選分子,數(shù),數(shù)，減,至,至較少,的,的數(shù)目,，,，,

11、能幫助,藥,藥物化,學(xué),學(xué)家作,出,出選擇,和,和比較,，,，并提,供,供活性,較,較優(yōu)的,待,待選分,子,子，供,進(jìn),進(jìn)一步,研,研究。,還可以,對,對藥物,的,的受體,結(jié),結(jié)構(gòu)進(jìn),行,行研究,，,，確定,藥,藥物的,藥,藥效結(jié),構(gòu),構(gòu)，提,供,供藥物,設(shè),設(shè)計(jì)的,先,先導(dǎo)化,合,合物,21,實(shí)例,美國加,州,州大學(xué),的,的研究,人,人員以HIV,蛋,蛋白酶,為,為靶進(jìn),行,行酶抑,制,制劑設(shè),計(jì),計(jì)的研,究,究。,先利用HIV,蛋,蛋白酶,的,的晶體,結(jié),結(jié)構(gòu)數(shù),據(jù),據(jù)推算,出,出該酶,結(jié),結(jié)構(gòu)的,互,互補(bǔ)結(jié),構(gòu),構(gòu)。再,以,以劍橋,結(jié),結(jié)構(gòu)數(shù),據(jù),據(jù)庫中,分,分子形,狀,狀數(shù)據(jù),庫,庫調(diào)

12、出,分,分子進(jìn),行,行對比,，,，疊合,，,，打分,。,。然后,對,對分?jǐn)?shù),高,高的進(jìn),行,行篩選,。,。依照,他,他們與,蛋,蛋白質(zhì),表,表面形,成,成氫鍵,能,能力的,大,大??；,分,分子側(cè),鏈,鏈被酶,的,的底物,包,包容的,情,情況及,合,合成的,難,難易程,度,度，篩,選,選出一,個(gè),個(gè)化合,物,物，溴哌醇。,22,現(xiàn)狀,現(xiàn)在每,項(xiàng),項(xiàng)有一,定,定規(guī)模,的,的新藥,研,研究工,作,作中，,計(jì),計(jì)算機(jī),輔,輔助藥,物,物設(shè)計(jì),的,的研究,都,都是一,個(gè),個(gè)基本,的,的工作,；,；,在世界,上,上每一,個(gè),個(gè)大的,制,制藥公,司,司都在,使,使用計(jì),算,算機(jī)技,術(shù),術(shù)，致,力,力發(fā)展,該,該技術(shù),。,。,23,24,謝謝！,25,謝謝觀,看,看,/,歡迎下,載,載,BYFAITHI MEANAVISIONOFGOODONECHERISHES ANDTHEENTHUSIASMTHAT PUSHESONETOSEEKITSFULFILLMENTREGARDLESSOFOBSTACLES.BY FAITH IBYFAITH,