《液體制劑生產(chǎn)技術(shù)》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《液體制劑生產(chǎn)技術(shù)（58頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,*,單擊此處編輯母版標題樣式,,LOGO,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,單擊此處編輯母版標題樣式,,,,*,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,*,單擊此處編輯母版標題樣式,,,,液體制劑生產(chǎn)技術(shù),第一節(jié) 知識準備,一、液體制劑的含義與特點,,,,,,,二、液體制劑的分類,,,,,,,,,四、增加藥物溶解度的方法,,,,,,,,,,,,,,,三、常用溶媒,,,,,,,五、常用附加劑,,液體制劑的含義,,,,液體制劑系指藥物在一定條件下，以不同的,分散方式,

2、和不同的分散程度分散于分散介質(zhì)中所形成的液體分散體系。,分散方式（溶解、溶解、膠溶、乳化、混懸等）,,分散程度（離子、分子、膠粒、液滴、微?；蚱浠旌闲问降龋?,液體制劑的特點,,穩(wěn)定性較差，,,貯藏、運輸不方便,,①分散度大、吸收快、作用迅速；②易控制藥物濃度，可減少固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起的胃腸道刺激性；③便于分劑量和服用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,常用溶媒,,,,,,,,,,,,,常用溶媒,,,,,,,,,,,,,1,．制成可溶性鹽類,,2,．引入親水基團,,3,．使用混合溶劑,,4,．加入助溶劑,,5,．加入增溶劑,,增加藥物溶解度的方法,藥物分子中若含

3、有酸性,,或堿性基團，則可用堿,,或酸與其成鹽，使成為,,離子型極性化合物而增,,溶。,1,．制成可溶性鹽類,2,．引入親水基團,將親水基團引入難溶性,,藥物分子中可增加在水,,中的溶解度。,,當混合溶劑中各溶劑的量處于一定比例時，,,藥物在復合溶劑中的溶解度與其在各單一溶劑中,,的溶解度相比出現(xiàn)極大值，稱,潛溶,，此混合溶劑,,稱為,潛溶劑,。,3,．使用混合溶劑,難溶性藥物當加入第三,,種物質(zhì)時，能夠↑藥物,,在水中的溶解度而不降,,低其生物活性，稱,助溶,，,,第三種物質(zhì)稱,助溶劑,。,常用的助溶劑：,,①某些有機酸及其鈉鹽，,,如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等；,,②酰胺化合物，,,如烏拉坦、乙

4、酰胺等；,,③某些無機化合物，,,如碘化鉀、氯化鈉等,4,．使用助溶劑,第二節(jié) 真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),一、知識準備,,,,,,,二、真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),,,,,,,三、典型品種舉例,,,,,,,真溶液型制劑是指藥物以分子或離子（直徑在,1nm,以下）狀態(tài)分散在液體分散媒中，制成供內(nèi)服或外用的溶液型制劑，屬于均勻分散系。,,特點 ①藥物在分散媒中分散度最大，分散最均勻；②澄明，可通過半透膜；③吸收迅速，湊效快；④分劑量準確。,制法,,,制備方法有三種，包括溶解法、稀釋法和化學反應法。,藥物稱量,溶解,包裝,質(zhì)量檢查,濾過,,,溶解法制備流程圖,操作要點,取總量,1/2,～,3/4,

5、的溶劑加入藥物攪拌溶解；,,小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應先溶解；,,難溶性藥物采用適當方法增加溶解度，溶解緩慢的,,藥物采用粉碎、攪拌或加熱等措施加快溶解；,,液體藥物及揮發(fā)性藥物應最后加入；,,溶劑應通過濾器加至全量。,溶解法操作要點,2,．,稀釋法,是將高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液加溶劑稀釋到治療濃度范圍內(nèi)的方法。本法適用于濃溶液或易溶性藥物的濃貯備液等原料。,,3,．,化學反應法,是利用化學反應制備溶液的方法。本法適用于原料藥物缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況、如氫氧化鈣溶液可用其化學純品溶解于水制備，也可用氧化鈣與水經(jīng)化學反應制得。,,4,．,水蒸氣蒸餾法,取含揮發(fā)性成分的中藥材一

6、定量，適當粉碎后，置蒸餾器中，加適量的蒸餾水浸泡一定時間后通入水蒸氣蒸餾。至蒸餾液達到規(guī)定量。一般約為藥材重的,6,～,10,倍，除去過量未溶解的揮發(fā)油，必要時濾過澄清，使成澄明溶液。,例 復方碘口服溶液的制備,,［處方］碘,50g,碘化鉀,100g,純化水 加至,1000ml,,［制法］ 取碘化鉀，加入少量純化水約,100ml,溶解配成,濃溶液,，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至,1000ml,，即得。,,［討論］,,（,1,）描述所制備的溶液的外觀，分析其組成并說明碘化鉀在此處方中的作用。,,（,2,）概括溶液劑制備的操作步驟。,助溶劑和,,穩(wěn)定劑,制備的碘溶液的為棕色溶液，碘化鉀

7、在此處方中主要用作助溶劑和穩(wěn)定劑。,取碘化鉀，加純化水適量配成濃溶液，然后加入碘溶解。,第三節(jié) 膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),一、知識準備,,,,,,,二、膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),,,,,,,三、典型品種舉例,,,,,,,含義,膠體溶液型液體制劑系指具有膠體微粒的固體藥物或高分子化合物分散在溶劑中的液體制劑。,高分子溶液劑,:,,,高分子化合物,溶解,于,,溶劑中制成的,均勻分散,的,,液體藥劑。以水為溶劑者，,,稱親水膠體溶液。,,溶膠劑,:,,,固體藥物微細粒子,,（,1,～,100nm,）分散在水中,,形成的,非均勻分散,的液體,,藥劑，又稱疏水膠體溶液。,分子狀態(tài)分散,,均相,分散

8、體系,,熱力學,穩(wěn)定,固體微粒,,非均相,分散體系,,熱力學,不穩(wěn)定,高分子溶液劑的制備,均要經(jīng)過溶脹過程,,溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團發(fā)生水化作用，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子，體積膨脹，這個過程稱,有限溶脹,。,,,由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），使溶脹過程繼續(xù)進行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過程稱為,無限溶脹,。,靜置,,即可,需攪拌或加熱,,親水膠體溶液的制備,,1,．,粉末狀原料,取所需水量的,1/2,～,3/4,，置于大口盛器內(nèi)，將原料撒在水面上，令其充分吸水膨脹，最后略加振

9、搖即可均勻溶解。也可將原料置于干燥的盛器內(nèi)，先加少量乙醇或甘油使其均勻潤濕，然后加大量水振搖使溶。,,2,．,片狀、塊狀原料,先使成細粒，加少量水放置，令其充分吸水膨脹，然后加足熱水，并加熱使溶（如明膠、瓊脂等）。,,1,．荷電性,,因結(jié)構(gòu)中的某些基團,解離而帶電,，具,雙電層,結(jié)構(gòu)。,,帶負電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、酸性染料（伊紅、靛藍等）、鞣酸等,,帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、堿性染料（亞甲藍、甲紫等）、血漿蛋白等。,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,- - - -,,阿拉伯膠,-,,- - -,-,,,H,2,O,-,H,2,O,-,H,2,O,-,H,

10、2,O,-,H,2,O,-,H,2,O,-,H,2,O,-,高分子溶液劑的性質(zhì),,2,．滲透壓 較高,,3,．黏度與分子量,,高分子溶液是黏稠性流體，粘稠性大小用黏度表示。,,4,．穩(wěn)定性,,主要取決于,水化作用和荷電,。,,影響,,因素,,（,1,）雙電層結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性,,（,2,）電學性質(zhì) 具有電泳現(xiàn)象。,,（,3,）光學性質(zhì) 具有丁鐸爾效應,,（,4,）動力學性質(zhì) 有布朗運動。,向溶膠劑中加入一定濃度的親水性高分子溶液，可使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱為保護膠體。,,溶膠劑的性質(zhì),1,．,分散法,,機械分散法,,膠溶法,,超聲分散法,2,．,凝聚法,,物理凝

11、聚法,,化學凝聚法,機械分散法。,常采用,膠體磨,進行制備。藥物、分散介質(zhì)以及穩(wěn)定劑從加料口處加入膠體磨中，膠體磨以,10000r/min,轉(zhuǎn)速高速旋轉(zhuǎn)將藥物粉碎成膠體粒子范圍。,,膠溶法。,又稱解膠法，系使新生的粗粒子重新分散成溶膠粒子的方法。,,超聲分散法。,用,20000Hz,以上超聲波所產(chǎn)生的能量使粗分散相粒子分散成溶膠劑的方法。,分 散 法,物理凝聚法：通過改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的,,藥物凝聚成為溶膠的方法。,,,化學凝聚法：借助于氧化、還原、水解、復分解,,等化學反應制備溶膠的方法。,凝 聚 法,第四節(jié)　　混懸型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),,一、知識準備,,,,,,,二、混懸型

12、液體制劑生產(chǎn)技術(shù),,,,,,,三、典型品種舉例,,,,,,,,難溶性固體,藥物以,微粒,狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的,非均勻,分散的液體制劑。,,,粒度：,0.5,～,10,?,m,,分散介質(zhì)：水、植物油,,熱力學不穩(wěn)定,,動力學不穩(wěn)定,,非均勻分散體系,,液體混懸劑和干混懸劑,混懸劑,按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑,哪些藥物宜制成混懸劑,,①難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應用,,②藥物劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應用時,,③兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物時,,④使藥物產(chǎn)生緩釋作用,注意,毒劇藥,或,劑量小的藥物,不宜

13、制成混懸劑使用,混懸劑的制備,關(guān)鍵：,使混懸微粒具有適當?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆颍詼p小微粒的沉降速度。,方法：,,分 散 法,,凝 聚 法,1.,工藝流程,,,藥物,粉,,碎,分散,分散介質(zhì),混懸劑,2.,操作要點：,,親水性藥物：加液研磨,,疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨,,質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法,,制備器械：乳缽、乳勻機、膠體磨,復方硫黃洗劑,【,處方,】,硫酸鋅,30g,沉降硫,30g,樟腦醑,250ml,甘油,100ml,羧甲基纖維素鈉,5g,蒸餾水適量 共制,1000ml,,【,制法,】,取羧甲基纖維素鈉，加適量蒸餾水，使成膠漿狀；另取沉降硫分次加入甘

14、油研磨細膩后，與前者混合。再取硫酸鋅溶于,200ml,蒸餾水中，濾過，將濾液緩緩加入上述混合液中，然后再緩緩加入樟腦醑，隨加隨研，最后加蒸餾水至,1000,毫升，攪勻，即得。,,,,沉降硫,甘油,羧甲基纖維,,素鈉膠漿,,,,,,,硫酸鋅,,溶液,,樟腦醑,［制法］,第五節(jié) 乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),一、知識準備,,,,,,,二、乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù),,,,,,,三、典型品種舉例,,,,,,,,,,分散,,,,,,一種液體,另一種液體,乳劑,非均相,乳濁液型液體制劑簡稱乳濁液，又稱乳劑，系指兩種（或兩種以上）互不相溶的液體，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散于另一液體中形成非均勻分散體系的液體制

15、劑。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，容納分散相的另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。,,根據(jù)內(nèi)、外相不同，乳劑可分為,水包油型,（簡寫,O/W,型）和,油包水型,（簡寫為,W/O,型）及,復合型乳劑,（或稱多重乳劑）。,水包油型,油包水型,分 類,,,,,,,,,,,,,,,,,,O/W,型與,W/O,乳劑的鑒別,,乳化劑的種類、要求與選擇,具有較強的乳化能力；,,一定的生理適應能力，無毒，無刺激性；,,可以口服、外用或注射給藥；,,受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好。,乳化劑的基本要求,乳化劑的種類,天然乳化劑,,表面活性劑類,,固體粉末類,,輔助乳化劑,,天然乳化劑,,,,,多為高分

16、子化合物，具有,較強親水性,，能形成,O/W,型乳劑,。乳劑形成時被吸附于乳滴表面，形成,多分子乳化膜,。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。,,宜新鮮配制或加入,,適宜防腐劑,,性 質(zhì),常用的天然乳化劑,①阿拉伯膠：適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用。,,②西黃蓍膠：乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。,,③明膠：兩性蛋白質(zhì)，作,O/W,型乳化劑，常與阿拉伯膠合用。,,④杏樹膠：乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠。,,⑤磷脂：乳化能力強，精制品可供靜脈注射用。,,表面活性劑類,,具有較強的親水性親油性，乳化能力強，容易在乳滴周圍形成,單分子乳化膜,，性質(zhì)較穩(wěn)定。,,

17、非離子型表面活性劑如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應用廣泛。,一般,HLB,值,3,～,8,者為,W/O,型乳化劑，,HLB,值,8,～,16,者為,O/W,型乳化劑。,固體粉末類,,不溶性固體微粉，聚集于液,-,液界面上形成,固體微粒乳化膜,而起阻止乳滴合并作用。,,θ<90°,時形成,O/W,型。乳化劑有氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等,,θ>90°,時形成,W/O,型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。,,固體粉末與水相的,接觸角,θ,決定乳劑類型,,輔助乳化劑,,,乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜強度增大，防止液滴合并。,,增

18、加水相黏度,：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、,,羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、,,阿拉伯膠、黃原膠等,,增加油相黏度,：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、,,硬脂酸、硬脂醇等,,2,．乳化劑的選用原則,,根據(jù)乳劑的類型選擇,,根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇,,根據(jù)乳化劑性能選擇,,混合乳化劑的選擇,,膠溶法,,工藝流程：,乳化劑,油,混,,合,水,初乳,水,乳劑,乳化劑,水,混,,合,油,初乳,水,乳劑,濕膠法（水中乳化劑法）,干膠法（油中乳化劑法,）,,,新生皂法,植物油,堿,攪拌,,或,,振搖,乳劑,硬脂酸、油酸等,氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等,,新生皂（鈉皂、有機胺皂為,O/W,乳化劑，鈣皂則為

19、,W/O,型乳化劑,）,此法多用于乳膏劑的制備,,,機械法,,乳勻機,,,乳 劑,油相,水相,乳化劑,,本法系借助機械提供的強大能量制成乳劑，可不考慮混合順序。,兩相交替加入法,,乳劑的穩(wěn)定性,,分層,絮凝,轉(zhuǎn)相,合并破裂,酸敗,,,分層（乳析）,,乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。,,產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的,密度差,造成。,,特點：,,液滴上浮或下沉的速度符合,Stokes,定律；,,可逆,過程，經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻狀態(tài)；,,外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,絮 凝,,,,分散相液滴

20、發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體。,,產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。,,特點：,,,可逆,過程，經(jīng)振搖后仍能恢復成均勻狀態(tài)；,,液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,轉(zhuǎn) 相,,,,某些條件的變化而引起乳劑類型的改變。,,,O/W,型乳劑,W/O,型乳劑,,產(chǎn)生原因：,,乳化劑的性質(zhì)改變：,,,O/W,型乳劑,中,加入氯化鈣→,W/O,型（油酸鈣生成）,,添加反類型的乳化劑：,,相比的影響：,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,不可逆,,

21、,合并與破裂,,,乳劑中液滴周圍的乳化膜被破壞導致液滴變大稱合并。,,合并的液滴進一步分成油水兩層稱為破裂。,,特點：,,不可逆,過程,,雖經(jīng)振搖也不能恢復成均勻狀態(tài),,,酸 敗,,乳劑受外界因素及微生物的影響發(fā)生水解、氧化等，導致酸敗、發(fā)霉、變質(zhì)的現(xiàn)象。,添加抗氧劑、防腐劑等，可改善,液狀石蠟乳,,【,處方,】,液狀石蠟,12ml,阿拉伯膠,4g,羥苯乙酯醇溶液（,50g/L,）,0.1ml,蒸餾水加至,30ml,,【,制法,】,,1.,干膠法 將阿拉伯膠分次加入液狀石蠟中，研勻，加水,8ml,，研磨至發(fā)出噼啪聲，即成初乳。再加蒸餾水適量研磨后，加入羥苯乙酯醇溶液，補加蒸餾水至全量，研勻即得。,,2.,濕膠法 取,8ml,蒸餾水置燒杯中，加,4g,阿拉伯膠粉配成膠漿，置乳缽中，作為水相，再將,12ml,液狀石蠟分次加入水相中，邊加邊研磨，成初乳，將羥苯乙酯醇溶液加入，最后加水至,30ml,，研磨均勻即成乳劑。,,