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1、新版,GMP,對(duì)制藥企業(yè)提升的影響,中國藥科大學(xué) 梁毅,目錄,新版,GMP,的淵源,新版,GMP,的主要變化分析,對(duì)制藥企業(yè)的微觀影響分析,對(duì)制藥企業(yè)的宏觀影響分析,新版,GMP,的淵源,新版,GMP,的起草思路,新版,GMP,的修訂歷程,新版,GMP,的淵源,修訂準(zhǔn)備,2005,年開始國內(nèi)外,GMP,標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比調(diào)研,基本修訂思路,新版,GMP,基本要求原則采用歐盟文本；原料藥等同采用,ICH,標(biāo)準(zhǔn)；無菌藥品、生物制品、血液和血液制品，基本采用歐盟文本，潔凈區(qū)劃分標(biāo)準(zhǔn)建議采用,WHO,標(biāo)準(zhǔn)；中藥吸納歐盟和日本,GMP,中值得借鑒部分,修訂歷程,2009,年,5,月調(diào)研,2009,年,7,月部分省

2、的企業(yè)討論,2009,年,9,月頒布征求意見稿,2009,年,11,月討論修訂,2009,年,12,月頒布征求意見稿,2010,年,4,月的送審稿,2011,年,3,月,1,日實(shí)施,新版,GMP,的主要變化,基本框架的變化,各章節(jié)的變化,2,1,基本框架的變化,GMP,基本要求,附錄,2,附錄,5,附錄,3,附錄,4,附錄,1,無菌藥品,原料藥,生物制品,中藥制劑,血液制品,第二章 質(zhì)量管理,引入質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的概念,明確了藥品質(zhì)量管理、質(zhì)量保證與質(zhì)量控制的基本要求,引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，與,ICH Q9,接軌,第三章 機(jī)構(gòu)與人員,關(guān)鍵人員的設(shè)置,企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人

3、以及生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人,明確企業(yè)負(fù)責(zé)人的職責(zé),關(guān)鍵人員的資質(zhì)與職責(zé)的明確,資質(zhì)條件的細(xì)化：學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)和培訓(xùn),職責(zé)的細(xì)化：各自職責(zé)與共同職責(zé),第四章,廠房與設(shè)施,增加了廠房與設(shè)施的基本原則,最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò),針對(duì)性規(guī)定不同區(qū)域的基本要求,生產(chǎn)區(qū)共用廠房、設(shè)施、設(shè)備的限制,倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)的特定要求,潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)原則的變化,潔凈等級(jí)劃分的變化，引入,A,、,B,、,C,、,D,級(jí)標(biāo)準(zhǔn),潔凈區(qū)溫濕度與所進(jìn)行的藥品生產(chǎn)操作相適應(yīng),不同潔凈等級(jí)區(qū)域壓差,5Pa,10Pa,撲塵裝置硬性規(guī)定的取消,第五章 設(shè)備,強(qiáng)化了設(shè)備的清洗和存放要求,強(qiáng)化了計(jì)量校驗(yàn)的管理,校準(zhǔn)的概念提出,失

4、效、失準(zhǔn)的計(jì)量儀表的控制,制藥用水的設(shè)計(jì)、安裝與運(yùn)行控制和監(jiān)測措施進(jìn)行了具體要求,注射水貯存方式的變化（,70,以上保溫循環(huán)）,水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析,第六章 物料與產(chǎn)品,物料管理的范圍擴(kuò)大,增加中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品,物料管理基礎(chǔ)管理的強(qiáng)化,物料代碼,物料標(biāo)識(shí),物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致,物料的貯存管理,計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)概念的引入,增加特殊物料的管理的細(xì)化要求,物料與產(chǎn)品的返工、重新加工、回收處理的控制,第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證,引入新概念,確認(rèn)、驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)、驗(yàn)證主計(jì)劃,驗(yàn)證生命周期的控制,DQ-IQ-OQ-PQ,驗(yàn)證技術(shù)要求的提出,設(shè)備驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證,第八章 文件管理,文件管

5、理的范圍增加,增加記錄和電子管理的要求,文件管理系統(tǒng)的嚴(yán)謹(jǐn)性控制,強(qiáng)調(diào)質(zhì)量部對(duì),GMP,文件管理的責(zé)任,文件和記錄的保存時(shí)限規(guī)定,各類文件編寫的具體內(nèi)容的明確,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄,第九章 生產(chǎn)管理,融入原衛(wèi)生管理形成潔凈生產(chǎn)管理,針對(duì)生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求,污染與交叉污染的預(yù)防,差錯(cuò)的預(yù)防,提出生產(chǎn)過程控制的要求,第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證,強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制,規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程,強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制,明確物料與產(chǎn)品放行的條件,對(duì),持續(xù)穩(wěn)定性考察,作出明確要求,引入質(zhì)量保證的新理念,變更控制、偏差管理、糾正與預(yù)防措施（,CAPA,）、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分

6、析,第十一章 委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn),本規(guī)范僅規(guī)定技術(shù)層面的原則要求，具體的實(shí)施方式、方法仍需進(jìn)一步明確,在,GMP,規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任；,規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)合同的內(nèi)容。,對(duì)制藥企業(yè)的微觀影響分析,機(jī)遇,促進(jìn)制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系的完善,更好享有產(chǎn)品質(zhì)量提升的福利,挑戰(zhàn),實(shí)施將大幅提升制藥企業(yè)的質(zhì)量管理成本，產(chǎn)品的成本壓力陡增,現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀與完善,系統(tǒng),現(xiàn)狀,完善策略,人員,風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和手段缺乏,系統(tǒng)意識(shí)缺乏,質(zhì)量受權(quán)人的引入,培訓(xùn),參觀,廠房設(shè)施,工藝布局的缺陷,輔助生產(chǎn)區(qū)域的缺陷,潔凈等級(jí)的轉(zhuǎn)變,改造與擴(kuò)建,概念設(shè)計(jì),提前決策,設(shè)備,缺乏,SIP,和,CIP,裝置,密閉性

7、設(shè)計(jì),設(shè)備可靠性不足,驗(yàn)證的深度流于形式,計(jì)量管理技術(shù)缺乏,URS,的編制,完善驗(yàn)證系統(tǒng)（,URS-DQ-IQ-OQ-PQ),設(shè)備改造,建立科學(xué)的計(jì)量管理制度,現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀與對(duì)策,系統(tǒng),現(xiàn)狀,完善策略,清潔技術(shù),清潔技術(shù)設(shè)計(jì)不科學(xué),清潔驗(yàn)證不完善,清潔,SOP,不夠嚴(yán)謹(jǐn),QbD,理念的引入,設(shè)備選型,完善清潔驗(yàn)證,工藝和生產(chǎn),缺乏工藝分析和理解,沒有工藝轉(zhuǎn)移控制,批生產(chǎn)記錄與工藝驗(yàn)證的脫節(jié)，并缺乏深度,工藝參數(shù)的控制,工藝的分析與理解,關(guān)鍵質(zhì)量屬性指定,修訂工藝驗(yàn)證策略,設(shè)備的選型與工藝參數(shù)控制,修訂批生產(chǎn)記錄,現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的現(xiàn)狀與對(duì)策,系統(tǒng),現(xiàn)狀,完善策略,質(zhì)量保證系統(tǒng),質(zhì)量保

8、證定位不清楚,沒有建立質(zhì)保系統(tǒng)的工作流程（變更控制、偏差處理）,質(zhì)量信息系統(tǒng)（,KPI,系統(tǒng)、系統(tǒng)回顧）,CAPA,機(jī)制沒有建立,無質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系,關(guān)鍵流程的建立,QA,人員的補(bǔ)充與培訓(xùn),質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫的建立,建立,CAPA,機(jī)制,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系的構(gòu)建,實(shí)驗(yàn)室控制,取樣管理嚴(yán)謹(jǐn)性不足,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法學(xué)驗(yàn)證未能有效實(shí)施,OOS,未能有效實(shí)施,穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)管理有效性不夠,實(shí)驗(yàn)室控制的關(guān)鍵流程建立,取樣管理,質(zhì)量文件管理,方法學(xué)驗(yàn)證,OOS,管理,產(chǎn)品質(zhì)量提升的福利,產(chǎn)品的市場競爭力更強(qiáng),價(jià)格優(yōu)勢,銷量優(yōu)勢,藥害事故發(fā)生概率更低,避免因質(zhì)量所致重大藥害事故給制藥企業(yè)帶來的重創(chuàng),更便于各類藥品的注冊(cè)

9、申報(bào),實(shí)施成本分析與對(duì)策,成本提升分析,成本提升的應(yīng)對(duì)策略,成本提升分析,人員成本,人員成本分析,人員質(zhì)量與數(shù)量的增加。尤其對(duì)于質(zhì)量管理控制人員，目前業(yè)內(nèi)比率平均約為,5%,，距國際平均,15%,的水平相去甚遠(yuǎn)，因此每個(gè)企業(yè)的質(zhì)量管控人員平均至少增加,1,倍。此外，質(zhì)量管控人員的水平也需大幅提升。,培訓(xùn)成本的增加不容小視，尤其新版,GMP,的實(shí)施必將導(dǎo)致大范圍、各層次的人員培訓(xùn)。,成本提升分析,人員成本,人員成本估算,人員質(zhì)量與數(shù)量的增加必然導(dǎo)致人員平均成本和人員總成本的增加；,其中最為主要變化的是質(zhì)量管控人員，隨著新版,GMP,對(duì)其要求的大幅提升，其人員平均成本需上浮,30%-100%,；如

10、果質(zhì)量管控人員的數(shù)量增加,100%,，那人員總成本需為原有的,260%-400%,；,關(guān)于培訓(xùn)成本，專業(yè)培訓(xùn)班為,2000-4000/,人,/,次，企業(yè)培訓(xùn)視內(nèi)容、時(shí)間以及專家而定。,成本提升分析,改造成本,改造成本分析,廠房改造、擴(kuò)建以及新建的成本,HAVC,系統(tǒng)改造成本,倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)以及輔助生產(chǎn)區(qū)的改造成本,原有設(shè)備的改造成本,新設(shè)備的購置成本，并且相應(yīng)的購置成本也將大幅增加（如某些設(shè)備必須具備,CIP,和,SIP,功能）,實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器和設(shè)備的改造與購置成本,成本提升分析,改造成本,改造成本估算,每個(gè)企業(yè)的改造成本與產(chǎn)品類型、原有基礎(chǔ)、企業(yè)規(guī)模以及改造標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)；,據(jù),SFDA

11、,估計(jì)，整個(gè)制藥業(yè)的總的改造成本投入約在,300-500,億；,粗略估計(jì)，企業(yè)平均需要投入,1000,萬,2000,萬元；,上述數(shù)據(jù)僅為粗略估算，每個(gè)企業(yè)可能相差甚遠(yuǎn)。,成本提升分析,質(zhì)量管理成本,質(zhì)量管理成本分析,驗(yàn)證成本提升,驗(yàn)證體系建立與完善成本,因驗(yàn)證要求提高而導(dǎo)致設(shè)備購置成本的增加,清潔驗(yàn)證的完善成本,工藝驗(yàn)證的完善成本,工藝與生產(chǎn)控制成本提升,工藝分析與理解成本,工藝控制提升的成本,成本提升分析,質(zhì)量管理成本,質(zhì)量管理成本分析,質(zhì)量保證體系成本提升,質(zhì)量信息數(shù)據(jù)庫的建立與管理成本,變更控制、偏差控制、糾正與預(yù)防措施、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等系統(tǒng)的建立與管理成本,設(shè)備、設(shè)施等日常管理成本增加（

12、如校驗(yàn)頻率和深度的增加）,實(shí)驗(yàn)室控制成本提升,檢驗(yàn)成本增加（如因檢驗(yàn)頻率、項(xiàng)目等增加所致）,質(zhì)量研究與方法學(xué)驗(yàn)證成本,實(shí)驗(yàn)室控制流程的建立與管理成本,成本提升分析,質(zhì)量管理成本,質(zhì)量管理成本估算,質(zhì)量管理成本與產(chǎn)品類型、原有基礎(chǔ)、企業(yè)規(guī)模以及管理標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)；,增加的檢驗(yàn)成本并非成本提升的主要方面；,驗(yàn)證成本必將大幅提升,單從驗(yàn)證次數(shù)和范圍的增加來看，保守估計(jì)相應(yīng)驗(yàn)證成本至少增加,100%,；,因驗(yàn)證深度增加所致成本增加可能會(huì)更多。,工藝與生產(chǎn)控制成本可促進(jìn)工藝改進(jìn)從而降低生產(chǎn)成本；,各質(zhì)量保證與管理制度的建立與運(yùn)行成本為隱形成本，難以具體測算，但絕不容小視。,成本提升的應(yīng)對(duì)策略,部分,成本壓

13、力可自行緩解,迅速擴(kuò)大產(chǎn)能，拓展市場份額,淘汰附加值低的產(chǎn)品,生產(chǎn)不斷，改造分段,對(duì)制藥企業(yè)的宏觀影響分析,正面效應(yīng),利于制藥行業(yè)的整合,加速制藥行業(yè)國際化接軌,負(fù)面效應(yīng),對(duì)整個(gè)制藥行業(yè)將形成一定沖擊,可能導(dǎo)致高質(zhì)量產(chǎn)量過剩,新版,GMP,的適用性有待考證,利于制藥行業(yè)的整合,淘汰質(zhì)量管理水平較低的中小型企業(yè),新版,GMP,勢必將提高行業(yè)門檻,基礎(chǔ)差的中小型企業(yè)勢必將被淘汰或兼并,有利于提高制藥行業(yè)的產(chǎn)業(yè)集中度,新版,GMP,的實(shí)施利于大型企業(yè)收購中小型企業(yè),將改善目前,多小散亂,的行業(yè)局面,加速制藥行業(yè)國際化接軌,提升原料藥出口的質(zhì)量與數(shù)量,提升出口原料藥的質(zhì)量水平與價(jià)格,增加對(duì)規(guī)范市場的出

14、口數(shù)量,為國產(chǎn)制劑出口鋪路,新版,GMP,等同借鑒,EU-GMP,，將提升國產(chǎn)制劑的質(zhì)量水平和認(rèn)可度，為走向規(guī)范市場打下基礎(chǔ),新版,GMP,對(duì)制藥行業(yè)的沖擊,新版,GMP,勢必將對(duì)整個(gè)制藥行業(yè)產(chǎn)生一定的沖擊,但所產(chǎn)生的沖擊將低于上一版,GMP,的實(shí)施,實(shí)施總體改造成本低于預(yù)期,3,年緩沖期的設(shè)置,本輪,GMP,的技改投入約在,300-500,億元,低于上版,GMP,技改花費(fèi),1,500,億元,更遠(yuǎn)低于先前業(yè)界預(yù)估的,2,500,億元,對(duì)大型制藥企業(yè)影響不大,大型制藥企業(yè)質(zhì)量管理水平相對(duì)較高，需改造的程度更低,大型制藥企業(yè)完全可以承受實(shí)施成本,對(duì)中小型企業(yè)沖擊大,高質(zhì)量產(chǎn)能過剩,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全

15、國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已有,2 000,億元的過剩生產(chǎn)能力。,以新版,GMP,要求無菌制劑潔凈級(jí)別改為,A,、,B,、,C,、,D,四級(jí)為例，全國,90%,以上無菌產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)再次進(jìn)行技術(shù)改造。,但是對(duì)于大部分過剩產(chǎn)能而言，新版,GMP,實(shí)施后形成的只是高質(zhì)量產(chǎn)能的過剩。,解決思路：,開發(fā)新產(chǎn)品，擴(kuò)大市場容量,對(duì)于過剩產(chǎn)能，理性改造,新版,GMP,的適用性,起草思路一直存在很大爭議,完全套用,EU-GMP,未體現(xiàn)對(duì)多年,98,版,GMP,實(shí)施經(jīng)驗(yàn)的總結(jié),無菌藥品潔凈級(jí)別變革的必要性值得商榷,非無菌藥品潔凈級(jí)別的硬性規(guī)定的合理性存在問題,實(shí)施配套制度和理論有待建立,質(zhì)量受權(quán)人的管理制度,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理論研究和推廣,新版,GMP,對(duì)于中國國情的適用性還有待時(shí)間的考證,Thank You!,