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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,*,第一篇 生物制藥工藝基礎(chǔ),生物藥物概述,,生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ),,第一章 生物藥物概述,生物藥物與生物制藥工藝學(xué),,生物藥物的特性、分類和用途,,生物藥物的研究發(fā)展前景,,掌握,：生物藥物的概念及分類,,熟悉,：生物藥物的特性和用途。,,了解,：生物藥品的產(chǎn)生、發(fā)展過程，生物,,藥物的發(fā)展前景,,第一節(jié) 生物藥物與生物制藥工藝學(xué),,人類防病、治病的三大藥源,:,化學(xué)藥物、生物藥物與中草藥,,,,一、概念：,,,1,、,,生物藥物,——,利用生物體、生物組織或其成分，綜合應(yīng)用,生物學(xué)、生

2、物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法,進(jìn)行加工、制造而成的一大類,預(yù)防、診斷、治療制品,。,,例：干擾素，生長素，胰島素，抗生素，疫苗，白蛋白等,,廣義的生物藥物,包括各種,天然生物活性物質(zhì),及,天然物質(zhì)類似物，也包括應(yīng)用生物工程技術(shù)制造生產(chǎn)的新生物技術(shù)藥物,。,,,基因工程、細(xì)胞工程、酶工程與發(fā)酵工程,1957,年，英國病毒生物學(xué)家和瑞士研究人員在利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)了解到，病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，后者作用于其他細(xì)胞干擾病毒的復(fù)制，故將其命名為干擾素。,,,,,1980-1982,年，科學(xué)家用基因工程方法在大腸桿菌及酵母菌細(xì)胞內(nèi)獲得干擾素，,1,升細(xì)胞培

3、養(yǎng)物可得到,20-40,毫升干擾素。,1987,年開始用基因工程方法生產(chǎn)的干擾素進(jìn)入了工業(yè)化生產(chǎn)，并且大量投放市場(chǎng)。,,,,2,、生物制品,——,用微生物、微生物代謝產(chǎn)物、動(dòng)物毒素、人或動(dòng)物的血液或組織等加工制成的預(yù)防、治療和診斷特定傳染病或其他有關(guān)疾病的免疫制劑。,,菌苗、疫苗、應(yīng)變?cè)c血液制品,,現(xiàn)代生物藥物類型,,基因重組多肽蛋白類治療劑,,基因藥物,,天然生物藥物,,合成及半合成生物藥物,,,,二、生物制藥工業(yè)的歷史與現(xiàn)狀,,1.,傳統(tǒng)生物制藥發(fā)展階段,,最早者為,神農(nóng),,孫思邈,,李時(shí)珍,,11,世紀(jì),沈括,,1897,年發(fā)現(xiàn)了酶，開創(chuàng)了工業(yè)微生物的新時(shí)代,,早期的生物藥物多數(shù)來自動(dòng)

4、物臟器，有效成分也不明確，曾有,臟器制劑,之稱。,二十世紀(jì),20,年代,，對(duì)動(dòng)物臟器的有效成分逐漸有所了解。,,1773,年，意大利科學(xué)家斯帕蘭扎尼設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的實(shí)驗(yàn)：將肉塊放入小巧的金屬籠中，然后讓鷹吞下去。過一段時(shí)間他將小籠取出，發(fā)現(xiàn)肉塊消失了。于是，他推斷胃液中一定含有消化肉塊的物質(zhì)。但是什么，他不清楚。,,1836,年，從胃液中提取出了消化蛋白質(zhì)的物質(zhì)。解開胃的消化之謎。,,藥王孫思邈對(duì)我國醫(yī)藥學(xué)貢獻(xiàn)的“二十五個(gè)第一”：,,1,． 醫(yī)學(xué)巨著,《,千金方,》,是我國歷史上第一部臨床醫(yī)學(xué)百科全書，被國外學(xué)者推崇為“人類之至寶”；,,2,． 第一個(gè)完整論述醫(yī)德的人；,,3,． 第一個(gè)倡導(dǎo)建

5、立婦科、兒科的人；,,4,． 第一個(gè)麻風(fēng)病專家；,,5,． 第一個(gè)發(fā)明手指比量取穴法；,,6,． 第一個(gè)創(chuàng)繪彩色,《,明堂三人圖,》,；,,7,． 第一個(gè)將美容藥推向民間；,,8,． 第一個(gè)創(chuàng)立“阿是穴”；,,9,．第一個(gè)擴(kuò)大奇穴，選編針灸驗(yàn)方；,,10,．第一個(gè)提出復(fù)方治??；,,11,．第一個(gè)提出多樣化用藥外治牙病；,,12,．第一個(gè)提出用草藥喂牛，而使用其牛奶治病的人；,,13,．第一個(gè)提出“針灸會(huì)用，針?biāo)幖嬗谩焙皖A(yù)防“保健灸法”；,,14,．系統(tǒng)、全面論述藥物種植、采集、收藏的第一人；,,15,．第一個(gè)提出并試驗(yàn)成功野生藥物變家種；,,16,．首創(chuàng)地黃炮制和巴豆去毒炮制方法；,,17,．

6、首用胎盤粉治??；,,18,．最早使用動(dòng)物肝治眼病，動(dòng)物肝富含維生素,A,,19,．第一個(gè)治療腳氣病并最早用彀樹皮煎湯煮粥食用預(yù)防腳氣病和腳氣病的復(fù)發(fā)，比歐洲人 早一千年,,20,．首創(chuàng)以砷劑（雄黃等）治療瘧疾病，比英國人用砒霜制成的孚勒氏早一千年；,,21,．第一個(gè)提出“防重于治”的醫(yī)療思想；,,22,．首用羊饜（羊甲狀腺）治療甲狀腺腫；,,23,．是我國歷史上第一位深入民間，向群眾和同行虛心學(xué)習(xí)、收集校驗(yàn)秘方的醫(yī)生；,,24.,中西醫(yī)結(jié)合工作第一人。,,25.,第一個(gè)發(fā)明導(dǎo)尿術(shù),,,紫河車，指人類的,胎盤,，中醫(yī)認(rèn)為，有,補(bǔ)腎,益精，益氣養(yǎng)血之功。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，胎盤含蛋白質(zhì)、糖、鈣、維生

7、素、免疫因子、女性激素、助孕酮、類固醇激素、促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素等，能促進(jìn)乳腺、子宮、陰道、睪丸的發(fā)育，對(duì)甲狀腺也有促進(jìn)作用，對(duì)肺結(jié)核、支氣管哮喘、貧血等亦有良效,.,,,,我國第一部藥學(xué)專著,《,神農(nóng)本草經(jīng),》,就記有癲蛤蟆的性味、歸經(jīng)和主治等方面內(nèi)容。,,蟾蜍是一種藥用價(jià)值很高的經(jīng)濟(jì)動(dòng)物。其全身是寶！蟾酥、干蟾皮、蟾衣、蟾頭、蟾舌、蟾肝、蟾膽等均為藥材。,,蟾酥，是珍貴的中藥材，內(nèi)含多種生物成分，有解毒、消腫、止痛、強(qiáng)心利尿、抗癌、麻醉、抗輻射等功效，可治療心力衰歇、口腔炎、咽喉炎、咽喉腫痛、皮膚癌等。目前德國已將蟾酥制劑用于臨床治療冠心病，日本以蟾酥為原料生產(chǎn)“救生丹”。我國,5

8、0,余種中成藥中都有蟾酥成分,。,,我國生產(chǎn)的蟾酥在國際市場(chǎng)上聲望極高，每年出口,5000,多斤，可換得外匯,500,萬美元。,,《,本草綱目,》,共有,52,卷，載有藥物,1892,種，收集醫(yī)方,11096,個(gè)，是我國醫(yī)藥寶庫中的一份珍貴遺產(chǎn)。,,分為,16,部,62,類。這種分類法，已經(jīng)過渡到按自然演化的系統(tǒng)來進(jìn)行了。從無機(jī)到有機(jī)，從簡(jiǎn)單到復(fù)雜，從低級(jí)到高級(jí)，這種分類法在當(dāng)時(shí)是十分先進(jìn)的。尤其對(duì)植物的科學(xué)分類，要比瑞典的分類學(xué)家林奈早二百年。,,不僅在藥物學(xué)方面有巨大成就，在化學(xué)、地質(zhì)、天文等方面，都有突出貢獻(xiàn)。它在化學(xué)史上，較早地記載了純金屬、金屬、金屬氯化物、硫化物等一系列的化學(xué)反應(yīng)。

9、同時(shí)又記載了蒸餾、結(jié)晶、升華、沉淀、干燥等現(xiàn)代化學(xué)中應(yīng)用的一些操作方法。,,,2.,近代生物制藥發(fā)展階段,,30,年代中期建立了小鼠和雞胚培養(yǎng)病毒的方法，從而制成黃熱病、流感、乙型腦炎、森林腦炎和斑疹傷寒等疫苗。,,,20,世紀(jì),40,年代，第一次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)促使微生物制藥工業(yè)快速進(jìn)入了發(fā)酵工程技術(shù)階段,,50,年代，在離體細(xì)胞培養(yǎng)物中繁殖病毒的技術(shù)取得突破，從而研制成功小兒麻痹、麻疹、腮腺炎等新疫苗。,,20,世紀(jì),60,年代，已有生化藥物,500,多種，還有,100,多種臨床診斷試劑,,,,3.,現(xiàn)代生物制藥發(fā)展階段,,自,1982,年人胰島素,成為用,DNA,重組技術(shù)生產(chǎn)的第一個(gè)生物醫(yī)

10、藥產(chǎn)品以來，以基因重組為核心的生物技術(shù)所開發(fā)研究的新藥數(shù)目一直居首位。,80,年代后期,，應(yīng)用基因工程技術(shù)己研制成功乙肝疫苗、狂犬病疫苗、口蹄病疫苗和,AIDS,病疫苗。,,此外，應(yīng)用酶工程技術(shù)、細(xì)胞工程技術(shù)和基因工程技術(shù)生產(chǎn),抗生素,、,氨基酸,和,植物次生代謝產(chǎn)物,也已步入產(chǎn)業(yè)化階段。,,,,,,,國外生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速。目前，全世界約有,3000,多個(gè)從事生物技術(shù)研究開發(fā)和生產(chǎn)的公司。現(xiàn)在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為全球經(jīng)濟(jì)新的增長點(diǎn)。,,以,DNA,重組技術(shù)為核心的現(xiàn)代生物技術(shù)首先在醫(yī)藥領(lǐng)域現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。生物技術(shù)的發(fā)展為新藥的研制開發(fā)開辟了十分廣闊的天地。繼信息產(chǎn)業(yè)之后，生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展將給世界帶

11、來更為翻天覆地的變化。,,,由于動(dòng)手早，實(shí)力強(qiáng)，美國無疑仍然是“老大”。世界上多數(shù)生物計(jì)劃公司和多數(shù)生物技術(shù)專利都在美國。?生物制藥產(chǎn)業(yè)具有高投入、高風(fēng)險(xiǎn)和高收益特點(diǎn)，它具有爆炸性的成長速度和廣闊的市場(chǎng)前景。,,美國研發(fā)經(jīng)費(fèi)其中,10%,投入到生物技術(shù)藥物。一種新藥從研究開發(fā)到投放市場(chǎng)，耗資約,2.5,億美元，開發(fā)周期長達(dá),12,年之久。,,跨國公司平均投入與銷售收入的比例已超過,10,％，創(chuàng)新型重磅產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。,,80,年代中期以來，我國生物技術(shù)蓬勃發(fā)展，基因工程制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，,1996,年，基因工程藥物和疫苗銷售額為,2,．,2,億元，,1998,年增長到,7,．,2,億元，,200

12、0,年達(dá)到了,22,．,8,億元，平均每年增長,79,．,42,％，其中干擾素所占比重最高，其次為乙肝疫苗、白細(xì)胞借素,-2,。,,1989,年，我國批準(zhǔn)了第一個(gè)在我國生產(chǎn)的基因工程藥物,--,一種重組人干擾素，標(biāo)志著我國生產(chǎn)工程藥物實(shí)現(xiàn)了零的突破。這是世界上第一個(gè)采用中國人基因克隆和表達(dá)的基因工程藥物，也是到目前為止唯一的一個(gè)我國自主研制成功的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因工程一類藥物。,,數(shù)據(jù)顯示，,2003-2010,年中國生物制藥行業(yè)銷售收入年復(fù)合增長率達(dá),21.52%,，,2010,年行業(yè)產(chǎn)銷規(guī)模突破千億元，同比增速超過,40%,。,,未來十年，一批基因治療方案、藥物將進(jìn)入應(yīng)用階段。中國生物

13、藥研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化能力也將大幅度提高，形成化學(xué)藥、中藥、生物藥三足鼎立的藥物新格局。我國將針對(duì)癌癥、心臟病、高血壓、糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等重大疾病，取得,200,個(gè)生物新藥證書，開發(fā)近,200,種生物藥，近,400,個(gè)生物藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，中國生物制藥的高速發(fā)展時(shí)代已經(jīng)到來。,,,《2013-2017,年 中國生物制藥行業(yè)產(chǎn)銷需求與投資預(yù)測(cè)分析報(bào)告,》,：國家加大對(duì)生物技術(shù)創(chuàng)新和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支持力度，使我國生物制藥行業(yè)保持快速發(fā)展勢(shì)頭。,,,2011,年我國生物制藥的銷售額已達(dá),1600,億美元，占全球藥品市場(chǎng)份額的,19%,，預(yù)計(jì)到,2020,年，生物制藥在全球藥品銷售中的比重將超過三分之一

14、。,,2015,年，我國生物仿制藥品的年銷售額將從,2011,年的,2748,億元增長到,4478,億元，年均復(fù)合增長率約在,15%,左右。,,隨著一些重磅生物藥物專利即將到期，,2010-2017,年，價(jià)值,1500,億美元的藥物將失去專利保護(hù)，這將推動(dòng)仿制藥市場(chǎng)從,2010,年,1238.5,億美元增長到,2017,年的,2310,億美元,,國內(nèi)生物制藥行業(yè)發(fā)展具有規(guī)模小、集中度低、增速快等特點(diǎn)。,,我國生物制藥行業(yè)銷售額雖然大幅增加但僅和美國生化公司安進(jìn)一家銷售接近。,,華蘭生物、天壇生物、科華生物、雙鷺?biāo)帢I(yè)、達(dá)安基因五個(gè)上市企業(yè)全年銷售額僅占市場(chǎng)份額的百分之四左右。,,我國從事生物技術(shù)

15、產(chǎn)業(yè)研究、開發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)營的人數(shù)僅相當(dāng)于美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)人數(shù)的,1/4,。,,,我國生物制藥企業(yè)的生產(chǎn)能力結(jié)構(gòu)存在不均衡，高端藥物產(chǎn)能不足，出現(xiàn)低端藥物產(chǎn)能過剩的現(xiàn)象。如我國的疫苗生產(chǎn)一半以上產(chǎn)品是用于預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等常見病的疫苗，無對(duì)尖端的癌腫、,AIDS,疫苗研制，目前我內(nèi)生物制藥行業(yè)企業(yè)的產(chǎn)品自主研發(fā)能力相對(duì)薄弱，以仿制藥和原料藥為主，競(jìng)爭(zhēng)能力差。我國已經(jīng)批準(zhǔn)上市的生物藥品原創(chuàng)僅百分之五左右，絕大多數(shù)為仿制藥。國內(nèi)生物制藥行業(yè)在研發(fā)投入僅少部分生物藥廠接近國際水平，絕大多數(shù)生物制藥廠研發(fā)投入較少。,,,造成我國生物制藥產(chǎn)業(yè)落后的因素,一哄而上，同種產(chǎn)品生產(chǎn)廠家過多，造成惡性競(jìng)爭(zhēng),,

16、,基因工程藥物臨床應(yīng)用劑量一般都很?。ㄎ⒖思?jí)），通常,2-3,個(gè)廠家滿負(fù)荷生產(chǎn)就能滿足全國市場(chǎng)需要。因此，過多廠家生產(chǎn)同一種基因工程藥物勢(shì)必造成市場(chǎng)過度競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)還導(dǎo)致現(xiàn)有生產(chǎn)能力開工不足，成本增加，使企業(yè)不能獲得合理利潤,,,,目前我國對(duì)專利侵權(quán)的處罰力度比較低、執(zhí)行不力，導(dǎo)致保護(hù)力度較弱。,,藥政、衛(wèi)生、質(zhì)檢、知識(shí)產(chǎn)權(quán)等多個(gè)部門的監(jiān)管缺乏溝通，功能重疊。,,,融資渠道單一，產(chǎn)業(yè)發(fā)展資金不足。,目 前，我國基因工程制藥企業(yè)投資大多在,2000,萬元,-1,億元人民幣。資金來源除股東投入的股本金外，主要是靠銀行貸款，融資渠道狹窄。高技術(shù)投資的風(fēng)險(xiǎn)使銀行對(duì)之貸款慎之又慎。,,生物制藥企業(yè)研發(fā)投入

17、嚴(yán)重不足。目前環(huán)繞中國生物制藥行業(yè)的融資環(huán)境、周邊產(chǎn)業(yè)配套等落后于發(fā)達(dá)國家，為制約生物制藥行業(yè)發(fā)展的瓶頸。,,醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)無序,生產(chǎn)企業(yè)紛紛采取高定價(jià)、高讓利的促銷手段，使藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)惡化。企業(yè)迫于市場(chǎng)壓力，主要精力都用在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)上，無力顧及技術(shù)創(chuàng)新。,,由于生物藥物的單價(jià)普遍較高，很少被選入中國醫(yī)保藥品目錄，錄入的只有少部分價(jià)格低廉的生物藥如胰島素、肝素、疫苗等。醫(yī)保、銷售等制藥產(chǎn)業(yè)周邊政策和硬件配套較為落后，對(duì)中國生物制藥產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展前景產(chǎn)生不利影響。,,企業(yè)管理滯后，人才匱乏,基因工程制藥企業(yè)是典型的技術(shù)密集型高技術(shù)企業(yè)，企業(yè)要在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中求得生存和發(fā)展就必須擁有一批高素質(zhì)的復(fù)合型人才

18、。,,生物制劑儲(chǔ)存條件要求都較為苛刻，對(duì)下游物流等環(huán)節(jié)的硬件設(shè)施要求較高，缺乏專業(yè)化的渠道商。生物制藥的上游基礎(chǔ)研究仍然薄弱，科技成果產(chǎn)業(yè)化率很低。,,,戊肝是世界病毒性肝炎研究的焦點(diǎn)之一。戊肝的死亡率已快速上升到各型病毒性肝炎的首位，是甲肝的,10,倍,,科研工作者歷時(shí),14,年投入近五億元研制成功戊肝疫苗“益可寧”,2012,年,10,月實(shí)現(xiàn)商品化上市,,Ⅰ,／,Ⅱ,期臨床試驗(yàn)分成,Ⅰ,期安全性試驗(yàn)和,Ⅱ,期免疫性試驗(yàn)。,Ⅲ,期為保護(hù)性試驗(yàn)，觀察疫苗在更大使用人群中對(duì)疾病的實(shí)際預(yù)防效果,,這也是中國真正意義上第一次研發(fā)了“全新的疫苗”。,,二、生物制藥工藝學(xué)的性質(zhì)與任務(wù),,,1,、,《,生

19、物制藥工藝學(xué),》,是從事各種生物藥物的研究、生產(chǎn)和制劑的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。,,,研究?jī)?nèi)容包括,生化制藥工藝、微生物制藥工藝,生物技術(shù)制藥工藝、生物制品制造與相關(guān)的,生物醫(yī)藥產(chǎn)品,的,生產(chǎn)工藝,。主要討論各類生物藥物的,來源、結(jié)構(gòu)、性質(zhì),、,制造原理,、,工藝過程,、,生產(chǎn)技術(shù)操作,和,質(zhì)量控制,。所以,《,生物制藥工藝學(xué),》,是一門理論與實(shí)踐緊密結(jié)合的嶄新的綜合性制藥工藝學(xué)。,,,,,生物制藥工藝學(xué)是一門新型的現(xiàn)代制藥工藝學(xué)。具體,任務(wù)是討論,：,,①生物藥物的,來源,及其原料藥物,生產(chǎn),的主要途徑和工藝過程；,,②生物藥物的一般,提取、分離、純化,、制造原理與生產(chǎn)方法；,,③各類生物藥物的

20、,結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途及其工藝過程和質(zhì)量控制。,,,,第二節(jié) 生物藥物的性質(zhì)和分類,,一、生物藥物的特點(diǎn),,,新陳代謝是生命的基本特征之一,，生物體是有組織的統(tǒng)一整體。生物體的組成物質(zhì)及其在體內(nèi)進(jìn)行的一連串代謝過程都是,相互聯(lián)系、相互制約,的。,,,1,、 所謂疾病,——,主要是機(jī)體受到內(nèi)外環(huán)境的改變而使,代謝失常,，導(dǎo)致起調(diào)控作用的,酶、激素及核酸、蛋白質(zhì),等生物活性物質(zhì),自身或環(huán)境,發(fā)生障礙。,,,,,2,,根據(jù)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行,結(jié)構(gòu)的修飾和改造,使之,更有效、更專一、更合理,地為機(jī)體所接受。在機(jī)體需要時(shí)（如,生病,時(shí)），應(yīng)用這些活性物質(zhì)作為藥物來補(bǔ)充,調(diào)整、增強(qiáng)、抑制、替換或糾正人體的代謝失調(diào)

21、,，勢(shì)必比較地,有效和合理,。,,,,,胰島素是由胰島,β,細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、,胰高血糖素,等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。,,,胰島素,是治療,糖尿病,的特效藥，長期以來只能依靠從豬、牛等動(dòng)物的,胰腺,中提取，,100Kg,胰腺只能提取,4-5g,的胰島素，其產(chǎn)量之低和價(jià)格之高可想而知。,,將合成的胰島素基因?qū)?大腸桿菌,，每,2000L,培養(yǎng)液就能產(chǎn)生,100g,胰島素！大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)不但解決了這種比黃金還貴的藥品產(chǎn)量問題，還使其價(jià)格降低了,30%-50%!,,,腦垂體,

22、前葉分泌的能促進(jìn)身體生長的一種激素。生長激素能通過促進(jìn)肝臟產(chǎn)生生長激素介質(zhì)間接促進(jìn)生長期的骨骺軟骨形成，促進(jìn)骨及軟骨的生長，從而使軀體增高。,,人在幼年時(shí)，如果生長激素分泌不足，會(huì)導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，身體長得特別矮小，稱“,侏儒癥,”；如果生長激素分泌過多，可引起全身各部過度生長，骨胳生長尤為顯著，致使身材異常高大，稱“,巨人癥,”。成年后，骨骺已融合，長骨不再生長，此時(shí)如生長激素分泌過多，將刺激肢端骨、面骨、軟組織等增生，表現(xiàn)為手、足、鼻、下頜、耳、舌以及肝、腎等內(nèi)臟顯示出不相稱的增大，稱“,肢端肥大癥,”。,,由于生長激素來源的困難，使生長激素的臨床應(yīng)用致今未能廣泛開展。目前科學(xué)家已試用,基

23、因工程,方法將人類生長激素基因從染色體,DNA,鏈上分離出來，重組到,質(zhì)粒,上，并用大腸桿菌進(jìn)行轉(zhuǎn)化，以期用發(fā)酵的方法生產(chǎn)人類的生長激素，因此臨床應(yīng)用可望推廣。此外，部分侏儒癥患兒，其垂體分泌生長激素的細(xì)胞并不減少，發(fā)病環(huán)節(jié)可能在下丘腦神經(jīng)分泌細(xì)胞呈退行性變化，導(dǎo)致促生長激素釋放激素缺乏。目前對(duì)這種患兒試用人工合成的人胰腺,生長激素釋放因子,進(jìn)行治療，已取得了一定療效。,,一、生物藥物的特性,,1.,藥理學(xué)特性,,（,1,）藥理活性高,,（,2,）治療針對(duì)性強(qiáng)，治療的生理、生化機(jī)制合理，療效可靠,,（,3,）毒副作用少，營養(yǎng)價(jià)值高,,（,4,）生理副作用經(jīng)常發(fā)生,,2.,理化特性,,（,1,）

24、生物材料中的有效物質(zhì)含量低，雜質(zhì)種類多且含量高,,（,2,）生物活性物質(zhì)組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差,,（,3,）生物材料易染菌，腐敗,,（,4,）生物藥物制劑的特殊要求,,,,,,,,,,鑒于生物藥物多數(shù)是,生物活性分子,,,其,化學(xué)性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì),都很不穩(wěn)定，在生產(chǎn)過程中又易受到微生物污染，從其他生物體制取的生物藥物對(duì)人體往往是,異源物質(zhì),，故對(duì)制品的,均一性、有效性、安全性和穩(wěn)定性,等都有嚴(yán)格的要求。其制造工藝設(shè)計(jì)與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定也就與一般化學(xué)藥物有較多區(qū)別。,,為了保證全部制品的質(zhì)量，必須有嚴(yán)格的制造管理要求，即,優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品規(guī)范（,good manufacturing,practics,），

25、簡(jiǎn)稱,GMP,質(zhì)量管理要求，,并對(duì)制品的有效期，貯存條件和使用方法做出明確規(guī)定。尤其對(duì)有效成分的檢測(cè)，除應(yīng)用一般化學(xué)方法外，更應(yīng)根據(jù)制品的特異生理效應(yīng)或?qū)Ｒ簧磻?yīng)擬定其生物活性檢測(cè)方法。,,二、生物藥物的分類,生物藥物可以按其,生理功能和臨床用途,分類，還可以按其,來源和制造方法,進(jìn)行分類，,通常,是按其,化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特征,進(jìn)行分類。,,（一）基因工程藥物,,包括細(xì)胞因子干擾素類、細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子、造血系統(tǒng)生長因子類、生長因子類、重組多肽及蛋白質(zhì)激素類、心血管病治療劑與酶制劑、重組疫苗與單抗制品,,（二）基因藥物,,包括重組目的,DNA,片段、重組疫苗、反義藥物和核酶等,,（

26、三）天然生物藥物,,從動(dòng)植物、微生物和海洋生物中發(fā)現(xiàn)、研究、生產(chǎn)的藥物仍然是生物制藥工業(yè)的重要領(lǐng)域,,,1.,微生物藥物,應(yīng)用基因工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的重組活性多肽、蛋白質(zhì)及其修飾物,以基因物質(zhì)作為治療的物質(zhì)基礎(chǔ),是一類特異的天然有機(jī)化合物，包括微生物初級(jí)和次級(jí)代謝產(chǎn)物、微生物結(jié)構(gòu)物質(zhì)、微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的藥物及中間體,,,（,1,）抗生素類藥物（,2,）維生素類藥物（,3,）氨基酸類藥物（,4,）核苷酸類藥物（,5,）酶與輔酶類藥物（,6,）酶抑制劑（,7,）免疫調(diào)節(jié)劑（,8,） 受體拮抗劑,,2.,天然生化藥物,,,運(yùn)用生物化學(xué)的理論、方法和研究成果，從生物體分 離、純化

27、得到的一些重要生理活性物質(zhì),,,,,天然水蛭素是迄今為止世界上新發(fā)現(xiàn)的已知物質(zhì)中最強(qiáng)的天然抗凝血酶物質(zhì)，具有很強(qiáng)的溶栓作用，是防治人類心腦血管疾病的特效天然藥物，能預(yù)防血栓形成，促進(jìn)傷口愈合，具有降血脂、降血壓、擴(kuò)張外周血管、加速血液循環(huán)的作用。,,長期以來國內(nèi)外在提取天然水蛭素方面存在著很大困難，無法克服提取工藝復(fù)雜、時(shí)間長、耗試劑量大、提取率低、成本高等缺陷,。,,,,廣西科康對(duì)天然水蛭素進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化開發(fā),,解決了目前國內(nèi)外天然水蛭素生產(chǎn)中懸而未決的關(guān)鍵性難題，結(jié)束了我國無天然水蛭素生產(chǎn)的歷史；后者在全球首開先河，將天然水蛭素應(yīng)用于美容化妝品領(lǐng)域，開創(chuàng)了生物美容的新紀(jì)元,,水蛭素多肽蛋白片,

28、水蛭素凍干粉,水蛭素爽膚水,水蛭素保健品,,,（,1,）氨基酸類藥物（,2,）多肽與蛋白質(zhì)類藥物（,3,）酶與輔酶類藥物（,4,）核酸及其降解物和衍生物類藥物（,5,）多糖類藥物（,6,）脂類藥物（,7,）細(xì)胞生長因子與組織制劑,,3.,海洋生物藥物,,（,1,）多糖類藥物（,2,）聚醚類藥物（,3,）大環(huán)內(nèi)酯類藥物（,4,）萜類藥物,,（,5,）生物堿類藥物,,從海洋生物分離純化或通過海洋生物技術(shù)制造的活性物質(zhì),,,（,6,）多肽和蛋白類（,7,）甾醇類 （,8,） 苷類 （,9,） 不飽和脂肪酸,,（四）醫(yī)學(xué)生物制品,,,1.,預(yù)防用制品,,包括菌苗、疫苗及類

29、毒素，發(fā)展重點(diǎn)是針對(duì)目前困擾人類的疾病的預(yù)防和治療,,,2.,治療用制品,,特異性治療用品和非特異性治療用品,,,3.,診斷用制品,,指免疫診斷用品，是生物制品中最活躍的領(lǐng)域，用于多種疾病的診斷、病原體的鑒別及機(jī)體中各種代謝物的分析,,三、生物藥物的用途,,（－）作為治療藥物,,對(duì)許多常見病和多發(fā)病，生物藥物都有較好的療效。,,例如：,,干擾素治療病毒感染簡(jiǎn)直是“萬能靈藥”！過去從人血中提取，,300L,血才提取,1mg,！,,基因工程人干擾素,α-2b,（安達(dá)芬） 是我國第一個(gè)全國產(chǎn)化基因工程人干擾素,α-2b,，具有抗病毒，抑制腫瘤細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用，廣泛用于病毒性疾病治療和

30、多種腫瘤的治療，是當(dāng)前國際公認(rèn)的病毒性疾病治療的首選藥物和腫瘤生物治療的主要藥物,。,,,（二）作為預(yù)防藥物,,以預(yù)防為主的方針是我國醫(yī)療衛(wèi)生工作的一項(xiàng)重要戰(zhàn)略。許多疾病，尤其是傳染?。ㄈ缂?xì)菌性和病毒性傳染病）的預(yù)防比治療更為重要。通過預(yù)防，許多傳染病得以控制，直到根絕。,,（三）作為診斷藥物,,生物藥物用作,診斷試劑,是其最突出又獨(dú)特的臨床用途，絕大部分臨床診斷試劑都來自生物藥物。診斷用藥有體內(nèi)（注射）和體外（試管）二大使用途徑。,,（,1,）免疫診斷試劑,利用,高度特異性和敏感性,的,抗原抗體反應(yīng),，檢測(cè)樣品中有無相應(yīng)的抗原或抗體。,,（,2,）酶診斷試劑,利用,酶反應(yīng)的專一性和快速靈敏的

31、特點(diǎn),，定量測(cè)定體液內(nèi)的,某一成分變化,作為病情診斷的參考。,,（,3,）器官功能診斷藥物,利用某些藥物對(duì),器官功能的刺激作用、排泄速度或味覺,等以檢查器官的,功能損害程度,。,,（,4,）放射性核素診斷藥物,放射性核素診斷藥物有聚集于不同組織或器官的特性，故進(jìn)入體內(nèi)后，可檢測(cè)其在體內(nèi)的,吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)，利用及排泄,等情況，從而顯出器官功能及其形態(tài)，以供疾病的診斷。,,（,5,）診斷用單克隆抗體,（,McAb,）,,McAb,的特點(diǎn)之一是,專一性強(qiáng),，一個(gè),B,細(xì)胞所產(chǎn)生的抗體只針對(duì)抗原分子上的一個(gè)特異,抗原決定簇,。,,（,6,）,診斷用,DNA,芯片,應(yīng)用基因芯片進(jìn)行突變基因檢測(cè)是對(duì)遺傳

32、病、腫瘤等進(jìn)行臨床診斷的重要手段。,,（四）用作其它生物醫(yī)藥用品,,生物藥物應(yīng)用的另一個(gè)重要發(fā)展趨勢(shì)就是滲入到,生化試制、生物醫(yī)學(xué)材料，營養(yǎng)、食品及日用化工，保健品和化妝品,等各個(gè)領(lǐng)域。,,（,l,）,生化試劑,,生化試劑品種繁多，如細(xì)胞培養(yǎng)劑，細(xì)菌培養(yǎng)劑，電泳與層析配套試劑，,DNA,重組用的一系列,工具酶,、,植物血凝素,，,同位素標(biāo)記試劑,和各種,抗血清與免疫試劑,等。,,（,2,）生物醫(yī)學(xué)材料,主要是用于器官的修復(fù)、移植或外科手術(shù)矯形及創(chuàng)傷治療等的一些,生物材料,。,,（,3,）營養(yǎng)保健品及美容化妝品,這類藥物已滲入到廣大人民的日常生活中，前景可觀。,,,,,海藻深層平衡乳液,海藻深層

33、平衡營養(yǎng)霜,,第三節(jié) 生物藥物的研究發(fā)展前景,生物制藥產(chǎn)業(yè)是制藥工業(yè)中發(fā)展最快活力最強(qiáng)技術(shù)含量最高的領(lǐng)域，生物藥物的創(chuàng)新成為新藥開發(fā)的重要發(fā)展方向。,,新的生理活性物質(zhì)不斷發(fā)現(xiàn),，原有藥物在醫(yī)療上的,用途又有新的認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià),；藥物,新劑型,日益增多；,生物技術(shù),普遍進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室；,生物工程藥物,迅速步入產(chǎn)業(yè)化。藥物進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間將大大加快。,,專家預(yù)見，許多醫(yī)學(xué)上的疑難雜癥將在此突破，將導(dǎo)致產(chǎn)生,全新的制藥工業(yè)技術(shù)體系,，許多原先,無法生產(chǎn)的藥物,將用生物技術(shù)生產(chǎn)，從而促使醫(yī)藥產(chǎn)品更新?lián)Q代。,,,一,.,生物技術(shù)藥物的研究發(fā)展前景,（一）生物技術(shù)藥物的發(fā)展已進(jìn)入蛋白質(zhì)工程藥物新時(shí)期,,第一代重組

34、生物技術(shù)藥物被第二代蛋白質(zhì)工程藥物所取代，蛋白質(zhì)工程技術(shù)日新月異，如點(diǎn)突變技術(shù)、,DNA,改組技術(shù)、融合蛋白技術(shù)、定向進(jìn)化技術(shù)、基因插入及基因打靶技術(shù)等,,通過蛋白質(zhì)工程手段可以提高重組蛋白的活性、改善制品的穩(wěn)定性、提高生物利用度、延長在體內(nèi)的半衰期、降低制品的免疫原性等,,（二）研究發(fā)展新型生物技術(shù)藥物與疫苗,,,新型生物技術(shù)藥物主要用于治療危及人類健康的疑難病種。正在研究開發(fā)的品種中以疫苗為最多，達(dá),98,種，主要用于防治腫瘤、呼吸道疾病、,AIDS/HIV,疫苗和感染性疾病治療。,,,（三）新的高效表達(dá)系統(tǒng)的研究和應(yīng)用,,已上市的基因工程藥物多數(shù)以,E.coli,表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)，其次是釀酒

35、酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞，正在進(jìn)一步研究的重組蛋白表達(dá)體系有真菌、昆蟲細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和轉(zhuǎn)基因植物表達(dá)體系。,,（四）將基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究成果轉(zhuǎn)化為生物技術(shù)新藥的研究與開發(fā),,,人類基因組計(jì)劃的研究成果與生物信息學(xué)的結(jié)合極大地加快生物技術(shù)藥物的研發(fā)速度，藥物的作用靶標(biāo)將由,500,個(gè)增至,3000,－,10000,個(gè)。,,（五）生物技術(shù)藥物新劑型研究迅速發(fā)展,,藥物新劑型研究的主攻方向是開發(fā)方便、安全、合理的給藥途徑和新劑型。主要有兩個(gè)方向：,,,1.,埋植劑與緩釋注射劑,,,2 .,非注射劑型,,二、天然生物藥物的研究開發(fā)前景,,（一）深入研究開發(fā)人體來源的新型生物藥物,,人體血漿蛋白成分

36、繁多，目前已利用的不多，主要問題是含量低、難于純化，因此進(jìn)行綜合利用、提高純化技術(shù)水平與效率是關(guān)鍵。,,（二）擴(kuò)大和深入研究開發(fā)動(dòng)物來源的天然活性物質(zhì),,繼續(xù)從哺乳動(dòng)物發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)，擴(kuò)大其他動(dòng)物來源的活性物質(zhì),血漿蛋白包括了很多分子大小和結(jié)構(gòu)都不相同的蛋白質(zhì)。曾經(jīng)用,鹽析法,將血漿蛋白分為,白蛋白,、,球蛋白,與,纖維蛋白原,三大類。以后，用電泳法又將白蛋白區(qū)分為白蛋白和,前白蛋白,，將球蛋白區(qū)分為,a1-,、,a2-,、,a3-,、,β-,、,γ-,球蛋白等。用其他方法，如免疫電泳，還可以將血漿蛋白作更進(jìn)一步的區(qū)分。,,,,動(dòng)物藥具有的藥理作用是比較廣泛的,,具有強(qiáng)心作用的有犀角、蟾酥

37、、鹿茸、牛黃、麝香等,,具有降壓作用的有地龍、娛蚣、全蝎、白花蛇、海蜇,,具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用的藥有僵蠶、僵蛹、全蝎、蜈蚣、羚羊角、青羊角、黃羊角、熊膽、牛黃、蟬蛻等。,,具有抗菌作用的動(dòng)物藥有蚯蚓、全蝎、五棓子、九香蟲、五靈脂、斑蝥等。,,具有興奮子宮作用的藥有王漿、哈士蟆、海龍、麝香等,,具有抗腫瘤作用的動(dòng)物藥，有斑蝥、蝮蛇、蟾酥、大部份軟體動(dòng)物和許多海生無脊椎動(dòng)物。,,,（三）努力促進(jìn)海洋藥物和海洋活性物質(zhì)的開發(fā)研究,,加快對(duì)海洋活性物質(zhì)的篩選，充分利用海洋資源積極研發(fā)海洋保健功能食品、醫(yī)用材料及海洋中成藥,,,,海星的不同提取物有許多值得注意的生理和藥理活性，如抗?jié)?、代血漿、抗菌、壯

38、陽、降壓等。并且海星提取物中還含有維生素、礦質(zhì)元素等許多營養(yǎng)物，有重要的營養(yǎng)價(jià)值,,海星可平肝和胃，制酸止痛。在我國民間，海星曾廣泛用于治療胃潰瘍、甲狀腺腫大、腹瀉、中耳炎、癲痛等疾病。,,,（四）綜合應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)加速天然生物藥物的創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化,,通過現(xiàn)代生物技術(shù)的綜合利用進(jìn)行生物藥物的創(chuàng)新設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)模擬創(chuàng)制和大量生產(chǎn)療效獨(dú)立、毒副作用少的新型生物藥物,,（五）中西結(jié)合創(chuàng)制新型生物藥物,,“中國醫(yī)藥是一個(gè)偉大的寶庫”，我國在發(fā)掘中醫(yī)中藥，創(chuàng)制具有我國特點(diǎn)的,生物藥物,方面已取得可喜成果。結(jié)合現(xiàn)代生物科學(xué)，一定可以創(chuàng)制一批具有中西結(jié)合特色的新型藥物。,,基因工程將使傳統(tǒng)中藥進(jìn)入新時(shí)代,面對(duì)許多野生植物瀕于滅絕，一些特殊環(huán)境下的植物引種困難等問題，中國科學(xué)工作者開始探索通過高等植物細(xì)胞、器官等的大量培養(yǎng)生產(chǎn)有用的次生代謝物。達(dá)到降低成本及提高次生代謝產(chǎn)物產(chǎn)量的目的。,,分為苯丙素類、醌類、黃酮類、單寧類、類萜、甾體及其甙、生物堿七大類。還可根據(jù)次生產(chǎn)物的生源途徑分為酚類化合物、類萜類化合物、含氮化合物,(,如生物堿,),等三大類,,思考題,,1.,生物藥物可以分為哪幾類？,,2.,天然生物藥物的研究發(fā)展前景是什么？,,