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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,,?#?,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,,,*,仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路,,1,,主要內(nèi)容,一、概述,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,四、實例分析,五、小結(jié),,,2,,一、概述,1、雜質(zhì)定義、分類及來源,2、雜質(zhì)研究的重要性,3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求,,3

2、,,1、雜質(zhì)的定義、分類及來源,雜質(zhì)的定義：任何影響藥物純度的物質(zhì),雜質(zhì)的分類：有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑,有機雜質(zhì)－包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的,無機雜質(zhì)－原料藥和制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，通常是已知的,殘留溶劑－原料藥及制劑生產(chǎn)過程中使用公德有機溶劑，一般具有已知毒性,一、概述,,4,,1、雜質(zhì)的定義、分類及來源,雜質(zhì)的來源：工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等,工藝雜質(zhì)－工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括反應物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等,降解產(chǎn)物－由藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應產(chǎn)物，與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關,一、概述,,5,,2、雜質(zhì)研究的重要性,保證藥品

3、安全有效是藥品研發(fā)及藥品評價所藥遵循的一個基本原則,藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的前提和基礎,雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項重要內(nèi)容，雜質(zhì)研究和控制是藥品質(zhì)量保證的關鍵要素之一,雜質(zhì)研究與工藝研究、質(zhì)量研究其他項目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在密切關系，直接關系到上市藥品的質(zhì)量及安全性,一、概述,,6,,2、雜質(zhì)研究的重要性,藥理活性或毒性雜質(zhì)－－安全性,普通雜質(zhì)，控制純度－－有效性,雜質(zhì)產(chǎn)生的原因－－優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平,,重點關注可能對人體引起生理和/或副作用的物質(zhì),一、概述,,7,,2、雜質(zhì)研究的重要性,國內(nèi)的現(xiàn)狀：,對雜質(zhì)研究的重要性認識不夠,雜質(zhì)分析方法的研究缺乏針對

4、性,雜質(zhì)限度的確定缺乏依據(jù),忽視雜質(zhì)研究與其他研究工作的聯(lián)系,一、概述,,8,,3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求,（1）指導原則對雜質(zhì)研究的一般性要求,雜質(zhì)譜的分析：根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解途徑,可靠的研究方法：靈敏度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性等,合理的限度：限度依據(jù)、安全性資料,雜質(zhì)研究的一般性要求同樣適用于仿制藥,一、概述,,9,,3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求,（2）雜質(zhì)研究的限度要求,原料藥的雜質(zhì)限度,,一、概述,最大日劑量,報告限度,鑒定限度,質(zhì)控限度,≤2g,0.05%,0.10%或1.0mg（取最小值）,0.15％或1.0mg （取最小值）,＞2g,0.03%,0.05％,0

5、.05％,,10,,3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求,（2）雜質(zhì)研究的限度要求,制劑的雜質(zhì)限度,,一、概述,報告限度,最大日劑量,≤1g,＞1g,限度,0.1％,0.05％,鑒定限度,最大日劑量,＜1mg,1mg～10mg,＞10mg～2g,＞2g,限度,1.0％或5ug,（取最小值）,0.5％或20ug,（取最小值）,0.2％或2mg,（取最小值）,0.1％,質(zhì)控限度,0.05%,＜10mg,10mg～100mg,＞100mg～2g,＞2g,0.03%,1.0％或50ug,（取最小值）,0.5％或200ug,（取最小值）,0.2％或3mg,（取最小值）,0.15％,,11,,3、仿制藥雜質(zhì)研究的

6、基本要求,（3）仿制藥雜質(zhì)研究的特點和基本考慮,特點,研究基礎：被仿產(chǎn)品的相關信息（質(zhì)量標準、實測結(jié)果等為研究工作的重要參考）,研究目標：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品,基本考慮,結(jié)合雜質(zhì)研究指導原則要求、被仿產(chǎn)品的信息開展工作,一、概述,,12,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,1、雜質(zhì)譜的分析,2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析,3、雜質(zhì)對比研究,4、雜質(zhì)限度的確定,5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關系,,13,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,1、雜質(zhì)譜的分析：,依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì),基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物,通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧

7、化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時，可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗,,,14,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,2、被仿品雜質(zhì)的分析：,通過被仿制藥品質(zhì)量標準進行分析,部分品種的國家標準中有已知雜質(zhì)檢查,收入EP、BP、USP的品種，通過其質(zhì)量標準，可得到更多的已知雜質(zhì)信息,通過被仿制藥品實際測定結(jié)果進行分析,采用適當?shù)臋z查方法（如LC/MS等），對被仿制藥品進行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進行研究分析應關注被仿制藥品是否有良好的研究基礎應選擇有良好研究基礎的原發(fā)廠產(chǎn)品,,,,15,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,3、雜質(zhì)對比研究：,對比試制品及被仿制品的實

8、測結(jié)果,雜質(zhì)種類，與被仿制品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn),雜質(zhì)含量：是否超過被仿制品,對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮,雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類較被仿制品少，未見超過鑒定限度的新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超過被仿品（試制品的雜質(zhì)控制達到了研究目標）,雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，沒有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超過了被仿品（改進工藝，降低雜質(zhì)含量）,,,,16,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,3、雜質(zhì)對比研究：,對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮,雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品,－鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),采用 合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過各種

9、測試手段對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),－分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應按照前述雜質(zhì)研究決策熟，進行后續(xù)研究,雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超過被仿品,－改進工藝，降低雜質(zhì)水平,合成工藝路線：起始原料、中間體質(zhì)量控制,反應條件的控制：精制方法等,,,,,17,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度規(guī)定：,確定依據(jù),指導原則要求（原料藥雜質(zhì)限度要求：報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）,被仿品質(zhì)量標準（該質(zhì)量標準是否完善）,被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,試制樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,相關文獻資料,,,,,18

10、,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度規(guī)定：,直接采用被仿品質(zhì)量標準中限度,前提,－被仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善,－被仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品,－試制樣品雜質(zhì)水平不超過被仿品,（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,,,,19,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度規(guī)定：,以被仿制藥品質(zhì)量標準中的方法及限度為基礎，增加對單一雜質(zhì)的控制,前提,－被仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善,－被仿品質(zhì)量標準中檢測方法適用于試制樣品,－試制樣品雜質(zhì)水平不超過被仿品,有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)工藝研究后仍未降至鑒定限度以下，但已確證結(jié)構(gòu)，有安全性數(shù)據(jù)支持，根據(jù)樣品實際的雜質(zhì)水平

11、、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮雜質(zhì)限度,,20,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度規(guī)定：,根據(jù)指導原則、對比研究結(jié)果確定限度,適合以下情況,－被仿品質(zhì)量標準中雜質(zhì)控制方法不完善,－被仿品質(zhì)量標準中無有關物質(zhì)檢查項,－試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異,根據(jù)指導原則中限度的要求、樣品實際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度，與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一致,,21,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度規(guī)定：,已知雜質(zhì)限度,在雜質(zhì)安全性得到充分驗證前提下,,考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動、產(chǎn)品的穩(wěn)定

12、性,,選擇工藝相對成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品,,雜質(zhì)的限度：平均值+3×SD,,22,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度規(guī)定：,未知雜質(zhì)限度：不能超過指導原則的規(guī)定,總雜質(zhì)的限度,指導原則對總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求,在質(zhì)量標準中制訂總雜質(zhì)限度時，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實測值及長期留樣試驗結(jié)果綜合考慮確定,前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求,,23,,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,5、雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關系：,雜質(zhì)研究與制備工藝,制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,雜質(zhì)

13、研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性,雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息,雜質(zhì)檢查方法的驗證需要制備工藝中相關信息的支持,雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性,雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，時貯藏條件選擇的重要依據(jù),雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定,,24,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑雜質(zhì)來源的分析,2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析,3、雜質(zhì)對比研究,4、雜質(zhì)限度的確定,5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關系,,25,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：,原料藥引入的雜質(zhì),降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點）,制劑制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),貯藏期間的降解產(chǎn)物,原料藥與輔料

14、相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì),復方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì),,26,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：,降解產(chǎn)物的確定,通過制劑的強降解試驗（光、熱、濕、氧化、酸、堿）進行分析,在原料藥進行強制降解試驗的基礎上，用制劑進行強制降解試驗，可進一步了解藥物與輔料間的相互作用,比較考察制劑制備前后雜質(zhì)情況的變化明確制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì),考察穩(wěn)定性試驗樣品（加速試驗及長期試驗）的雜質(zhì)情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生的降解產(chǎn)物,,27,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：,復方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究,雜質(zhì)的分析預測：原料藥引入的雜質(zhì)、降解產(chǎn)物,通過對各原料藥化學

15、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等分析，預測復方制劑中可能存在的降解產(chǎn)物,原料藥及單方制劑易出現(xiàn)的降解產(chǎn)物在復方中一般也存在,通過對各原料藥化學結(jié)構(gòu)的分析，初步判斷主藥之間是否也存在相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)的可能性,－－將預測結(jié)構(gòu)與實際測定結(jié)果進行比對,,28,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：,復方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究,通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進行歸屬,檢測方法一般才應經(jīng)驗證的HPLC梯度洗脫法,比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品的圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入的雜質(zhì)峰,比較原料藥色譜圖與原料藥混合物的色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂相互作用,

16、比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物的圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用,比較原輔料混合物與制劑的色譜圖，初步確定制劑制備過程是否引起主藥的降解和雜質(zhì)的增加,,29,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：,復方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究,通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進行歸屬,對各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進行影響因素試驗（光、熱、濕），測定試驗前后樣品的圖譜，并進行比較分析,明確制劑中各藥物在強光、高溫、高濕條件下的主要降解產(chǎn)物,對復方制劑中的降解產(chǎn)物進行歸屬,基本確定藥物與藥物之間、藥物與輔料之間在劇烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新雜質(zhì)

17、,,30,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,1、制劑中雜質(zhì)來源的分析：,復方制劑中雜質(zhì)來源歸屬研究,通過試驗研究對雜質(zhì)的來源進行歸屬,對各原料藥、原料藥按比例混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進行穩(wěn)定性加速試驗，測定不同時間樣品的圖譜并進行比較分析，并與長期留樣試驗結(jié)果進行比較,進一步明確復方制劑中各雜質(zhì)的歸屬,明確各藥物在加速試驗條件下及一般貯藏條件下的主要降解產(chǎn)物。研究過程中還要注意外觀性狀、主藥含量等變化，與雜質(zhì)加查結(jié)果相互印證。另外，試驗研究過程也可進一步驗證檢查方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中的雜質(zhì),,31,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,2、被仿制劑雜質(zhì)的分析：,通過

18、被仿制劑質(zhì)量標準進行分析,目前制劑國家標準中進行已知雜質(zhì)檢查的品種很少,收入EP、BP、USP的制劑品種，可得到更多的已知雜質(zhì)信息,通過被仿制制劑實際檢測結(jié)果進行分析,采用適當?shù)臋z測方法，對被仿制制劑進行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進行研究分析，應選擇郵良好研究基礎的原發(fā)廠產(chǎn)品，并關注其貯藏時間,,32,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,3、雜質(zhì)對比研究：,對比試制品及被仿制制劑的實測結(jié)果,雜質(zhì)種類：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn),雜質(zhì)含量：是否超過被仿藥品,對比制劑與所用原料藥的雜質(zhì)情況,重點關注：含量增加的雜質(zhì)；制劑中出現(xiàn)的新的雜質(zhì),,33,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,3、雜質(zhì)對比

19、研究：,雜質(zhì)對比研究結(jié)果的分析及后續(xù)研究工作考慮,基本思路與原料藥一致,關注制劑雜質(zhì)限度要求與原料藥的區(qū)別,例：日劑量100mg的藥品，原料藥雜質(zhì)的報告限度為0.05％，鑒定限度為0.10％，質(zhì)控限度為0.15％；制劑分別為0.1％，0.2％和0.5％,關注制劑所用原料藥的質(zhì)量,關注制劑處方及制備工藝的合理性，必要時通過改進處方工藝，降低雜質(zhì)水平,,34,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,4、雜質(zhì)限度確定：,基本思路與原料藥一致,確定依據(jù)：指導原則要求、被仿品質(zhì)量標準、被仿品實測結(jié)果、試制樣品研究結(jié)果、相關文獻資料,根據(jù)具體品種的不同情況，采用一下不同方式,直接草原被仿品質(zhì)量標準中限度,以被仿

20、品質(zhì)量標準中方法及限度為基礎，增加對單一雜質(zhì)的控制,根據(jù)指導原則、對比研究結(jié)果確定限度,,35,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,5、雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關系：,雜質(zhì)研究與處方工藝,處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響,在原料藥符合要求的前提下，仿制藥制劑的處方工藝實際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受,雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理性可行性的重要依據(jù),若制劑中雜質(zhì)水平超過預期目標，應改進完善處方工藝,分析造成雜質(zhì)增加的原因（處方原因和/或工藝原因），針對性的完善處方工藝,,36,,三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路,5、雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關系：,雜質(zhì)研究與制劑穩(wěn)定性,雜質(zhì)研究是穩(wěn)定性

21、研究的重要內(nèi)容，穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果也是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù),雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定,,37,,四、實例分析,1、酒石酸美托洛爾,雜質(zhì)研究思路（重點討論原料藥）,2、鹽酸艾司洛爾,雜質(zhì)研究思路（重點討論制劑）,,38,,四、實例分析,1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路,基本情況,為β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用的藥物之一,原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康（AstraZeneca）公司,國內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等,目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市,原料藥及其制劑質(zhì)量標準也已收載與中國藥典、USP、BP、EP,,39,,四、實例分析,1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研

22、究思路,雜質(zhì)限度要求,最大日劑量：靜脈20mg/天，口服400mg /天,原料藥雜質(zhì)限度,報告限度0.05％，鑒定限度0.1％，質(zhì)控限度0.15％,制劑雜質(zhì)限度,報告限度0.1％，鑒定限度0.2％，質(zhì)控限度：注射劑0.5％，口服0.2％,,40,,四、實例分析,1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路,雜質(zhì)控制標準比較,中國藥典2005年版,原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過1.0％,制劑：無有關物質(zhì)檢查項,BP：對12個已知雜質(zhì)進行控制,原料藥：TLC法檢查雜質(zhì)M、N、O大于0.2％但小于0.5％的雜質(zhì)不超過1個；HPLC法檢查雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，單個雜質(zhì)不得過0.3％，總雜質(zhì)不得過0.

23、5％,制劑： HPLC法檢查項，方法及限度與原料藥相同,USP,原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過1.0％,制劑：無有關物質(zhì)檢查項,,41,,四、實例分析,雜質(zhì)譜分析,BP：質(zhì)量標準中明確了12個已知雜質(zhì)鏈接，分別為雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，和雜質(zhì)M、N、O,12個已知雜質(zhì)中大部分為工藝雜質(zhì)（包括起始原料及中間體，起始原料中可能引入的雜質(zhì)，反應副產(chǎn)物等，如雜質(zhì)B為起始原料），部分為降解產(chǎn)物（如雜質(zhì)C），部分既是工藝雜質(zhì)，也是可能的降解產(chǎn)物,上述12個已知雜質(zhì)基本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì),上述可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù),,42,,四、實例分析,原料藥雜質(zhì)研究思路,以

24、BP標準中的檢查方法及限度為參考依據(jù),試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合BP標準要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)－－達到研究目標,若雜質(zhì)譜與BP標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求－－完善工藝(精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量),出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)－－鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。,若新雜質(zhì)量不超過質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標準中進行控制,,43,,五、小結(jié),仿制藥雜質(zhì)研究應結(jié)合指導原則的一般要求、被仿品種的具體特點進行研究工作。,雜質(zhì)檢查方法的建立；雜質(zhì)譜/雜質(zhì)來源分析；被仿品雜質(zhì)的分析；雜質(zhì)對比研究；雜質(zhì)限度的確定等,經(jīng)方法學驗證，專屬性、靈敏度等符合要求的研究方法是雜質(zhì)研究結(jié)果可靠性的前提,注意充分收集、分析、利用被仿品的相關公開信息,,44,,五、小結(jié),特別關注與被仿品的雜質(zhì)對比研究。關注被仿品的合理選擇,在充分的研究工作基礎上確定合理的雜質(zhì)限度,指導原則要求；被仿品質(zhì)量標準；被仿品實測結(jié)果；試制樣品實際研究結(jié)果等,關注雜質(zhì)研究與其他研究工作（原料藥制備工藝、制劑處方工藝、穩(wěn)定性等）的聯(lián)系,若雜質(zhì)種類或含量超出預期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平,,,45,,