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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,,?#?,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,,,*,內(nèi)容大綱,仿制藥申報流程,仿制藥申報相關(guān)法規(guī),申報資料的撰寫,仿制藥物申報注冊的關(guān)鍵因素,申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則、槍斃條款）,案例分析,仿制藥研發(fā)歷程,,企業(yè)提

2、交申請,省級藥監(jiān)局形式審查,向中檢所報送制備標準品的原材料及有關(guān)標準物質(zhì)的研究資料,不受理通知書及理由,不受理,受理,省級藥監(jiān)局,5,日內(nèi)組織,30,日內(nèi)完成對藥物研制情況及原始資料進行現(xiàn)場核查，現(xiàn)場抽取,3,批樣品送藥檢所檢驗。,藥檢所進行檢驗,30,日,藥品審評中心技術(shù)審評,160,日,需補充資料,4,個月內(nèi)一次性補充資料,藥審中心對補充資料進行審評,40,日,藥品審評中心據(jù)審評意見，樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告和樣品檢驗結(jié)果形成綜合意見報送國家局,國家局審批,20,日,不符合規(guī)定,審批意見通知,批準文號或臨床批件,仿制藥申報流程圖,仿制藥申報注冊的相關(guān)法規(guī),中華人民共和國藥品管理法（主席令,45

3、,號）,中華人民共和國藥品管理法實施條例（國務院令,360,號）,藥品注冊管理辦法（局令,28,號）,藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法 （局令,14,號）,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（局令,9,號）,藥監(jiān)局通知，辦事指南，指導原則等,,合成需要注意的法規(guī)舉例,藥品注冊管理辦法,,第六十三條,樣品應當在取得,《,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,》,認證證書,的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應當,符合,《,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,》,的,要求,。,,第七十七條,省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起,5,日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查，并應

4、當根據(jù)申請人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準組織進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，現(xiàn)場抽取連續(xù)生產(chǎn)的,3,批樣品，送藥品檢驗所檢驗。,,第八十三條,已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請 。,,第十二章,時限,,合成指導原則,起始原料的選擇原則：,起始原料應質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據(jù)制備工藝的要求建立內(nèi)控標準。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有,手性,的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應對該起始原料,在制備過程中可能引入的雜質(zhì),有一定的了解。,試劑和溶劑的選

5、擇：,一般應選擇毒性較低的試劑，避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應對所用試劑、溶劑的毒性進行說明，以利于在生產(chǎn)過程中對其進行控制，有利于勞動保護。,中間體的研究與質(zhì)量控制：,中間體的質(zhì)量控制應按照產(chǎn)品工藝路線的特點和終產(chǎn)品質(zhì)控的需要合理選取質(zhì)控項目。,分析需要注意的法規(guī)舉例,化學藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導原則,驗證的檢測項目分為鑒別、雜質(zhì)檢查（限度試驗、定量試驗）、定量測定（含量測定、溶出度、釋放度等）、其他特定檢測項目等四類。,化學藥物殘留溶劑,原料藥制備工藝中可能涉及的殘留溶劑主要有三種來源：合成原料或反應溶劑、,反應副產(chǎn)物,、由合成原料或反應溶劑引入。第一類溶劑避免使用，第

6、二類溶劑限制使用，第三類溶劑，建議在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究。,化學藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則,化學藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導原則,穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產(chǎn)規(guī)模,一致,；藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產(chǎn)規(guī)模,一致,。,原料藥和藥物制劑應在影響因素試驗結(jié)果基礎(chǔ)上選擇合適的包裝，加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。,申報資料的撰寫,新藥申報，附件,2,格式,1,、綜述資料；,2,、藥學研究資料；,3,、藥理毒理

7、研究資料；臨床試驗資料,仿制藥,CTD,格式,藥學部分研究資料可按照,CTD,格式撰寫提交，其余部分包括,《,藥品注冊管理辦法,》,附件二規(guī)定的綜述資料、藥理毒理研究資料和臨床試驗資料仍按照原格式撰寫提交。,不需要單獨撰寫,《,藥品注冊管理辦法,》,附件二規(guī)定的,7,號資料，但需要注意按要求提交“,CTD,格式申報主要研究信息匯總表”,。,詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。 藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應提供詳細的含量和純度標定過程。,建議對每項申報資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說明圖譜

8、編號、申報資料中所在頁碼、圖譜的試驗內(nèi)容。,穩(wěn)定性研究（影響因素、加速和長期試驗）需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進行研究。,仿制藥物申報注冊的關(guān)鍵因素,,合成：工藝可控適合工業(yè)放大,分析：雜質(zhì)譜研究，起始原料的質(zhì)量控制（有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體）。有關(guān)物質(zhì)和異構(gòu)體的研究。穩(wěn)定性和質(zhì)量研究工作的計劃性和真實性。,制劑：工藝，與原研產(chǎn)品的對比。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性工作要做全（口服片劑的微生物限度，注射劑的澄清度，不溶性微粒，無菌等）,現(xiàn)場考核：數(shù)據(jù)的真實性，人員的真實性，原始記錄，發(fā)票，,GMP,培訓，清潔記錄，儀器設備的校驗記錄等。,申報注冊的隱形條款（潛規(guī)則）舉例,原料藥合成方面,質(zhì)量研究方面,制劑方面

9、,申報注冊的隱形條款：原料合成方面,所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如輔料中乙醇沒有選用藥用級別，而是分析純,GB,標準。,雜質(zhì)譜沒有進行對比研究。例如：原料藥沒有與標準品進行有關(guān)物質(zhì)的對比，制劑沒有和原研產(chǎn)品進行有關(guān)物質(zhì)的對比。,對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻依據(jù)或相關(guān)的研究依據(jù)和科學合理解釋,。,采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸,/,堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸,/,堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料,。,申報注冊的隱形條款：原料合成方面,對于原料藥的制備規(guī)模和制劑的需求量相比過小，不能代表工業(yè)化生產(chǎn)水平。,于工藝

10、中使用了,《,化學藥物殘留溶劑研究的技術(shù)指導原則,》,中規(guī)定的,I,類溶劑，但未進行替代研究或提供充分的文獻支持該溶劑的不可替代性的注冊申請,。,結(jié)構(gòu)確證所進行的研究不全面，未能根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點全面研究原料藥的骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水,/,溶劑等,。（元素分析，,DSC,，,TG,，,XRD,紅外等尤其對于手性化合物，必須能夠確證化合物立體構(gòu)型，單晶數(shù)據(jù)、二維譜，圓二色譜等）,改鹽藥物，且沒有明顯優(yōu)勢的原料藥合成。,,申報注冊的隱形條款：質(zhì)量研究方面,研究結(jié)果顯示藥品的質(zhì)量低于已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量,。,檢測樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導原則要求，且未合理

11、說明原因 。,研究結(jié)果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品，且未合理說明原因,。（制劑一般會做與原研產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究對比）,申報注冊的隱形條款：制劑方面,處方中所用輔料存在安全性隱患,。,注射劑無菌,/,滅菌工藝的無菌保證水平不符合,《,化藥藥品注射劑基本技術(shù)標準,》,規(guī)定,。,制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現(xiàn)場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小。,局部用藥需要報送特殊安全性試驗資料，必要時應當進行局部吸收試驗。對于注射制劑，應完成刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗；對局部用藥則需要根據(jù)用藥部位完成刺激性試驗和,/,或過敏試驗，以評價產(chǎn)品的特殊安全性。,,改劑

12、型，注射劑改凍干粉，口服普通片改緩釋片，藥代動力學數(shù)據(jù)提示體內(nèi)過程發(fā)生變化，而未提供相關(guān)安全性試驗資料,。,案例分析：一、制劑工藝缺陷,阿德福韋酯軟膠囊,本品活性成分阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的,粒度,進行研究和控制，工藝研究存在缺陷；,沒有與原研產(chǎn)品進行溶出度的對比,；本品穩(wěn)定性試驗僅考察了崩解時限 未考察溶出度。因此不予批準。,阿法骨化醇口服液,本品有關(guān)物質(zhì)檢查采用,HPLC,法，樣品進樣量為,0.05μg,，檢測限為,0.002μg,（相當于進樣量的,4%,），無法保證雜質(zhì)被有效檢

13、出。而阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設計為軟膠囊，本品設計為口服溶液穩(wěn)定性是否符合要求，必須提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。,現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性,。建議不批準。,一步成鹽，精制制備原料藥（起始原料的選擇）,丙泊酚 ：（,1,）丙泊酚為,2,，,6-,二異丙基苯酚，結(jié)構(gòu)較為簡單，合成工藝也較為成熟，文獻報道的合成路線一般以苯酚為起始原料，經(jīng)與丙烯或者異丙醇發(fā)生傅克烴基化反應即得。由于苯酚毒性較大，且丙泊酚的生產(chǎn)工藝較為簡單，化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝成熟且穩(wěn)定，故建議在,固定化工品來源、工藝，嚴格控制其質(zhì)量,的前提下，認可目前采用的化工品精制的工藝。（,2,）根據(jù)國家局發(fā)布的,《

14、,化學藥品技術(shù)標準,》,，對于“采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸,/,堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸,/,堿生產(chǎn)工藝和過程控制資料的”品種不予批準，但本品申報資料中提供了,詳細的丙泊酚粗品的合成工藝和過程控制要求,，符合上述要求。綜上，建議批準。,立題依據(jù)問題,羥乙基淀粉,40/,羥乙基淀粉,20,：在早年血源較為充足，又無更好產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉,40/,羥乙基淀粉,20,制劑在臨床上發(fā)揮了代血漿的作用。在當前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉,40/,羥乙基淀粉,20,制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。（,CDE,技術(shù)問題解答）,

15、含鎂離子的抗生素系列直接申請臨床：某抗生素，國外上市已經(jīng)幾十年，現(xiàn)在國內(nèi)申請膠囊、片劑、復方膠囊、復方干混懸劑。審評意見，幾十年的抗生素耐藥性變化很大，臨床環(huán)境有很大改變，不予批準。（藥物研發(fā)立題合理性臨床評價 趙明 藥審中心 國外上市了并不代表就是合理的）,雜質(zhì)研究（雜質(zhì)研究與案例分析 張玉琥）,質(zhì)量研究主要問題分布（過渡期集中評審品種,2000,個）,阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究,雜質(zhì)譜分析,工藝雜質(zhì)：雜質(zhì),A,（去氟阿托伐他?。?雜質(zhì),C,（雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì),F,、雜質(zhì),G,異構(gòu)體：雜質(zhì),B,（非對映異構(gòu)體）,雜質(zhì),E,（對映異構(gòu)體）,降解產(chǎn)物：雜質(zhì),D,（環(huán)氧化物）,雜質(zhì),H,（內(nèi)酯化降

16、解產(chǎn)物）,,歐洲藥典,7.1,阿托伐他汀鈣標準,雜質(zhì)控制方法比較,原料藥雜質(zhì)研究思路,以,EP,標準中的檢查方法及限度為參考依據(jù)，進行必要的方法驗證。,試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合,EP,標準要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì),——,達到研究目標。,若雜質(zhì)譜與,EP,標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求,——,完善工藝（精制；優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）。,出現(xiàn)超過鑒定限度（,0.1%,）的新雜質(zhì),——,鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至,0.1%,以下。,若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度（,0.15%,），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標準中進行控制。,制劑雜質(zhì)研究思路,應選擇質(zhì)量

17、符合要求的原料藥,,若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點考察降解產(chǎn)物。,關(guān)注降解途徑及降解產(chǎn)物,,阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì),D,）外，尚有 其他降解產(chǎn)物。,EP,、,USP,等未收載制劑。,與原研廠產(chǎn)品的對比研究,對評價雜質(zhì)檢查方法及限度合理性尤其重要。,仿制藥研發(fā)歷程,,前期項目調(diào)研,立項,合成路線研究,分析方法調(diào)研,制劑前期調(diào)研,打通工藝，確定路線,小試,3,批,方法學研究,出具小試全檢報告，開展影響因素試驗，確定內(nèi)包材,中試,3,批,出具中試樣品全檢報告，中試樣品影響因素試驗，穩(wěn)定性試驗,試生產(chǎn),處方篩選,小試,3,批，出具全檢報告,中

18、試,3,批，出具全檢報告,質(zhì)量控制，方法學研究，原輔料相容性試驗，內(nèi)包材相容性試驗，影響因素試驗等確定內(nèi)包材。,完成工藝驗證，完成,CTD,格式合成部分內(nèi)容。,完成,CTD,格式質(zhì)量研究部分內(nèi)容，完成穩(wěn)定性內(nèi)容，完成結(jié)構(gòu)確證部分內(nèi)容，制定質(zhì)量標準。,樣品影響因素試驗，穩(wěn)定性試驗,試生產(chǎn),完成,CTD,格式制劑部分內(nèi)容。,立題依據(jù)，主要研究結(jié)果總結(jié)及評價，藥學研究資料綜述，藥理毒理研究資料綜述，國內(nèi)外相關(guān)臨床試驗資料綜述等資料的搜集整理，確定及規(guī)劃項目進度，確定關(guān)鍵時間點。,,資料匯總并編寫信息匯總表,資料遞交,準備現(xiàn)場核查,根據(jù)申報進度或反饋意見安排項目工作。,獲得生產(chǎn)批件,GMP,認證，取得,GMP,證書,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,樣品,相關(guān)網(wǎng)站,SFDA,網(wǎng)站,CDE,網(wǎng)站,,上海食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站,中國食品藥品檢定研究院（中檢所）,上海食品藥品檢驗所,謝 謝,