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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,,?#?,單擊此處編輯母版標題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,,,*,提綱,口服固體制劑體內過程特點,口服固體制劑的研發(fā),仿制口服固體制劑審評策略,溶出度/釋放度研究與評價,BE試驗與評價,,口服固體制劑的體內過程,,崩解,溶出,/,釋放,吸收,體循環(huán),崩解時限,,釋放度,溶出度,生物等效性 生物利用度,仿

2、制口服制劑的研發(fā),處方前工作,處方工藝,溶出度,/,釋放度,BE,研究,確定處方工藝、建立質控體系、獲得進一步穩(wěn)定性數據,注冊上市,制劑基本特性,初步穩(wěn)定性,等效,不等效,,,仿制口服固體制劑審評策略,立題審評,—仿制藥為何需要進行立題審評？,,——上市藥品退出機制不健全,安全有效性問題：,一些早期上市品種，地標升國標品種，多組分生化藥品種，安全/有效性存在疑問,劑型合理性問題：,新法規(guī)對劑型合理性提出了嚴格要求，原批準上市的一些改劑型品種存在劑型合理性問題,規(guī)格合理性問題：,國家局91號文,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評,—處方工藝評價,①原輔料來源及質量控制,,原料藥質量，晶型，粒度

3、,,輔料的來源及質控,原輔料相容性考,察,②制劑處方,,輔料選用及用量的合理性,處方開發(fā)過程，處方確定依據,,仿制口服固體制劑審評策略,③制備工藝,,工藝將開發(fā)過程,關鍵工藝及參數,小試、中試、擬商業(yè)化生產工藝,工藝驗證,生產規(guī)模，生產設備信息,,,重點評價指標：制劑基本性能、溶出度/釋放度，穩(wěn)定性，規(guī)?；a的可行性，質量一致性,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評—處方工藝評價—BE批樣品的制備,,①BE批樣品制備規(guī)模,,規(guī)模化生產的樣品：一般不少于大生產規(guī)模的1/10或100，000片/粒,,②BE批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產處方工藝的一致性,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評—質量研

4、究與標準,,質量研究項目的全面性,研究項目的方法學驗證,（溶出度/釋放度、有關物質、含量）,溶出度/釋放度、有關物質對比研究,質量標準項目和限度的可行性,省所復檢驗報告,仿制口服固體制劑審評策略,CMC審評—穩(wěn)定性研究,,考察指標的設置,試驗樣品制備規(guī)模,影響因素試驗,加速試驗,長期試驗,包裝材料的選擇,有效期確定,,仿制口服固體制劑審評策略,BE審評,①BE試驗樣品的提供與管理,試驗制劑及參比制劑,②試驗設計,受試者,參比制劑；給藥劑量；給藥方式,交叉/平行設計,生物樣本及取樣點,……,仿制口服固體制劑審評策略,③生物樣本分析,,方法建立及驗證：,特異性、檢測線（靈敏度）、定量限、線性、精密

5、度（日內差、日間差）、準確度（回收率）、樣品穩(wěn)定性、基質效應、稀釋驗證、方法耐用性等,樣品檢測：,隨行標曲、隨行質控、復測、圖譜積分方式,④數據處理及結果評價,,數據處理及統(tǒng)計分析方法,,試驗結果,等效性判定標準（Cmax的判定標準？）,,仿制口服固體制劑審評策略,對CMC資料、BE的全面審評,,——全面評價仿制口服固體制劑的質量可控性（CMC資料）、安全有效性（BE資料）,,——建議按CTD格式全面整理、規(guī)范提交申報資料,溶出度/釋放度研究與評價,溶出度/釋放度研究的意義,,①處方工藝篩選的重要指標,另一重要指標是有關物質（穩(wěn)定性）,②關鍵工藝步驟和工藝參數范圍的確定,③批間一致性考察,④不

6、同規(guī)模下產品質量特性比較,⑤上市產品質量控制的重要指標,溶出度/釋放度研究與評價,仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究,——對原研藥所用方法結合自身處方工藝進行研究，判斷方法適用性,——考察仿制藥與原研產品溶出曲線一致性,溶出度/釋放度對比研究,,多種介質中對比研究的意義，一定要多種介質中溶出/釋放曲線都一致嗎？,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,例1.某藥物片劑,,主藥在水中極微溶解,原研藥溶出度測定方法：槳法，50rpm，ph6.8緩沖液，,hplc檢測，30min溶出不低于80%,,,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,,企業(yè)A仿制：,參照

7、原研藥標準中方法考察溶出度，自制品與原研 產品溶出行為相似,BE試驗：生物利用度低于原研藥，不等效,,,企業(yè)B仿制：,進行了多種介質中的溶出度比較。,Ph6.8、水、ph4.5緩沖液中溶出曲線均一致,ph1.0鹽酸溶液中溶出曲線不一致，溶出度低于原研藥！,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,——進一步調研分析：,主藥為弱酸性藥物，在ph1.0鹽酸中溶解度低。,原研產品對主藥進行了微粉化處理。,修改工藝，對主藥進行微粉化處理后，樣品在四種介質中溶出曲線均與原研藥一致。,BE試驗結果：生物等效,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,例2.某藥物片劑,主

8、藥在水中易溶,原研藥溶出度測定方法：槳法，50rpm，ph1.0鹽酸溶液，hplc檢測，30min溶出不低于75%,原研樣品實測結果：15min溶出88%，20min基本全部溶出,對比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研藥及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制藥更快，5min即可溶出90%。,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,,ph6.8緩沖液中仿制品比原研產品溶出速度更快！,仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出,原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出,進一步調研：,該藥物原研廠上市了片劑及溶液劑

9、，文獻顯示二者生物等效,由于主藥易溶于水，溶出不是吸收的限速過程，溶出度的上述差別應不會對吸收造成顯著影響,BE試驗結果：生物等效,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,例3.某藥物緩釋片,原研藥釋放度測定方法：籃法，100rpm，ph6.8緩沖液，hplc法測定，控制2,6,12小時釋放度,對比研究：,四種介質中原研藥1h釋放均低于5%，申報品種1h釋放達15%,申報品種通過調整處方中緩釋輔料的用量，可以得到不同的釋藥速度,溶出度/釋放度研究與評價,多種介質中溶出度/釋放度對比研究,分析：,原研藥采用了溶蝕性骨架片技術，申報品種考慮輔料等因素，采用親水凝膠骨架片技術。二

10、者控制釋放機理不同。,緩釋制劑采用不同類型處方工藝時，釋放度比較僅提供參考消息。,釋放度測定方法啊、限度要求等要結合體內試驗結果最終確定,溶出度/釋放度研究與評價,仿制口服固體制劑溶出度/釋放度研究,多種介質中對比研究,——多種介質中溶出一致，進行BE試驗等效的可能性 ↑,——快速溶出的常釋制劑（15min溶出85%以上）， 15min之前的溶出差異對BE試驗結果影響較小,——常釋制劑：對難溶性藥物應給予更多關注,——緩釋制劑：采用相同釋藥機制，釋放曲線應盡可能一致,不同釋藥機制，原研藥的釋放曲線為重要參,考信息,,,溶出度/釋放度研究與評價,溶出度/釋放度研究與處方工藝,,——處方工藝決定溶出度/釋放度,——溶出度/釋放度是處方工藝的重要評價工具,——處方工藝與溶出度/釋放度方法的分辨力,——應重視溶出度/釋放度研究與處方工藝的互動,