《仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路課件（76頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,,*,（,1,）,仿制藥研究與評(píng)價(jià)的總體思路,（,2,）,仿制藥制備工藝研究與工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求,及評(píng)價(jià)要點(diǎn),（,3,）,仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求,與評(píng)價(jià)要點(diǎn)。,（,4,）,仿制藥雜質(zhì)的方法學(xué)研究與評(píng)價(jià),請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至,“,振,動(dòng),”,檔,！,謝謝您的配合！,簡(jiǎn)短自我介紹,畢業(yè)后,~,至今,在上海市藥品檢驗(yàn)所化學(xué)室工作,,,經(jīng)歷了,“,1998,年,~2002,年的強(qiáng)仿期,”,和,,“2003~2006,仿制藥瘋狂期,”,,,2003,年,8,月,~ 2004,年,2,月,赴日本國(guó)

2、立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相,當(dāng)于我國(guó)的中檢所化藥室）進(jìn)修,,,2008,年,11,月,~ 2009,年,1,月,借調(diào)至中檢所起草,2010,年版藥典,《,溶出度,試驗(yàn),指導(dǎo)原則（新增）,》,日常致力于的事業(yè),發(fā)表了,30,多篇方,法類、思路類文章。,(1),如何建立,HPLC(TLC),法建立有關(guān)物質(zhì)測(cè),定方法；,(2),溶出度研究系列文章,,今年伊始、在國(guó)內(nèi)最為知名的藥學(xué)網(wǎng)站,——,丁,,,,香園,“,藥物分析版,”,上創(chuàng)立,“,溶出度研究,”,子版，由,,,,本人主持。,每日回復(fù)來(lái)自全國(guó)業(yè)內(nèi)人士的來(lái)電來(lái)信皆在半,小時(shí)以上。,本人工作感悟,●,本人收集國(guó)家新藥審評(píng)中心發(fā)補(bǔ)資料予以研讀。

3、,,,,●,一定要詳盡、反復(fù)地閱讀國(guó)家新藥審評(píng)中心頒布的,各類指導(dǎo)原則。,●,每日必瀏覽國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家新藥審評(píng)中心、中檢,所、藥典會(huì)網(wǎng)站。,●,注意文獻(xiàn)查詢。藥典、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、,PDR,書。,,,,● 許多原研藥專利過(guò)期后，均可在日文網(wǎng)站上查詢到,相當(dāng)深入的內(nèi)容，值得借鑒、可以一試！,本人工作感悟,●,工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地,,,,去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水,,,到渠成、瓜熟蒂落！,●,思維要開(kāi)放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守,,,,舊。,講述研究生期間，聆聽(tīng)學(xué)校大師級(jí)老師諄諄教誨的感,,,悟！,●,一定要不斷思考，注意查詢文獻(xiàn)，收

4、集各方面信息，培,,,,養(yǎng)自身的專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕遇到問(wèn)題，越是遇,,,到問(wèn)題、將其解決，就越能不斷提高與進(jìn)步。,藥品作為高科技產(chǎn)品的體現(xiàn),“,藥品作為高科技產(chǎn)品,”,的體現(xiàn)主要是在固體制,劑上，其他主流劑型的研制、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)均較固,體制劑簡(jiǎn)單；且由于液體制劑的局限性，導(dǎo)致目,前國(guó)際上的藥品發(fā)展趨勢(shì)愈發(fā)集中于固體制劑。,評(píng)價(jià)仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提,高仿制藥質(zhì)量的關(guān)鍵！,我國(guó)是原料藥的,“,生產(chǎn)大國(guó),”,、,原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來(lái)的影響以及其自身,局限性，體現(xiàn)了我國(guó)制藥工業(yè)的,“,悲哀,”,……,,,,只有制劑才能被稱作,為,“,藥,”,，原料藥是不被列入,,,“,

5、藥品,”,的、它甚至可以與化工原料,“,合并同類,”,！,,,將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)的過(guò),,,,程則是一個(gè)極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技的過(guò)程；制劑的,,,優(yōu)劣是用人體生物利用度,(BA),的高低來(lái)評(píng)價(jià)的。,卻是制劑上的,“,蕞爾小國(guó),”,成為原料藥出口大國(guó)是十分悲哀的事,情！,一個(gè),“,小小,的藥片（制劑）,”,讓眾多的,國(guó)外企業(yè)獲利頗豐、,“,白花花的銀子,”,流出國(guó)門！,（愛(ài)國(guó)情懷、進(jìn)口藥增幅迅猛?。?目前國(guó)內(nèi)制劑現(xiàn)狀,我國(guó)國(guó)產(chǎn)固體制劑有高達(dá)十幾萬(wàn)個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)；其中,絕大部分產(chǎn)品均是仿制品，同類產(chǎn)品有幾十家、上百,,,,家生產(chǎn)的已不足為奇、比比皆是。,生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的二～四

6、類產(chǎn)品，有相當(dāng)一,部分藥品的臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定的或較大,的差距，即生物利用度較低。,,,,,所以、該學(xué)習(xí)班十分具有意義！,本人赴東瀛國(guó)家藥檢所求學(xué)歸來(lái)后的感悟,☆,深入學(xué)習(xí)了該國(guó)開(kāi)展的,《,薬品品質(zhì)再評(píng)価工,程,》,和,“,為新藥,/,仿制藥研發(fā)設(shè)立,的高技術(shù)門檻,”,之,理念，頗值得我國(guó)借鑒與效仿。,☆,充分意識(shí)到溶出度檢測(cè)技術(shù)重要性，深諳了溶,出度作為固體制劑的,“,靈魂,”,，從藥品最初,研發(fā)到,最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到的,“,龍脈,”,作用！,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析,☆,含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。,深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程,——,僅是將一物件使成,均勻狀后按照

7、一定規(guī)格制作而已。,闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。,一定牢固樹(shù)立,“,吃藥不是吃含,量、而是吃生物利,用度,”,的科,學(xué)理念！,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析,☆,有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系,能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要，,但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重,了。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便,,,,有,1~2%,雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確,的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。,毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！,溶出度技術(shù)才是,☆,隨著人們對(duì)溶出度的不斷研究與深入，對(duì)其認(rèn),識(shí)與理解亦在不斷發(fā)展與變化著。現(xiàn)今，該試驗(yàn)不,僅具有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)立的理念，且還

8、已,成為證明藥物體內(nèi)釋放特性的一種簡(jiǎn)單、廉價(jià)而不,失嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法。,“,固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在,”,！,“,在多種,pH,值溶出介,質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定,”,☆,該手段更是成為,“,剖,析,”,和,“,肢解,”,原研固體制劑內(nèi),,,在品質(zhì)的一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成,,,為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在表象的一種,“,映射,”,,,與,“,載體,”,。,☆,同時(shí)，對(duì)于關(guān)系到有可能影響到藥物生物特性的,,,各類變更評(píng)價(jià)也至關(guān)重要。亦可在評(píng)估不同來(lái)源的,,,同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮重要作用。,,,,該項(xiàng)技術(shù)愈來(lái)愈受到各方面的矚目與期待！,——,絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、

9、一個(gè)限度的測(cè)定！,體內(nèi)生物利用度的差異,,,,,,,,,,,,,,,,體外溶出曲線的不同,療 效 的 優(yōu) 劣,,,,,,,制,,劑,,的,,優(yōu),,劣,,,,,,,,,,關(guān)鍵、核心,通過(guò)講述廚房、碗筷和饅頭的關(guān)系來(lái)闡述,——,(1) “GMP”,很大程度上講，是對(duì)硬件的要求，與,“,溶出度試,驗(yàn)關(guān)系不大！,(2) “,溶出,”,是專業(yè)知,識(shí)、專業(yè)技術(shù)的比拼，是屬于純,“,軟件,”,,,,范疇的。,“,GMP”,是屬于純,“,硬件,”,范疇的！,(3) “,后,GMP,時(shí)代,”,我們做,些什么？,(4) “,認(rèn)證,”,——,就是發(fā)達(dá)國(guó)家套,在非發(fā)達(dá)國(guó)家身上的枷,鎖！?。?仿制藥研發(fā)思路與理念,1,

10、、查詢文獻(xiàn)，原研產(chǎn)品所有的相關(guān)信息。,選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。,2,、獲取不同時(shí)間段市場(chǎng)上流通的多批號(hào)原研制劑,3,、測(cè)定多批號(hào)原研制劑的多條溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)及含,,,量，確定波動(dòng)范圍；,,同時(shí)，取原研制劑，自行進(jìn)行,“,影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn),,,和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn),”,，以觀測(cè)原研制劑內(nèi)在品質(zhì)的變化，達(dá),,,到進(jìn),一步剖析與肢解原研制劑的目的，即換一角度對(duì)原研制,,,劑進(jìn)行深刻理解！,仿制藥研發(fā)思路與理念,4,、設(shè)計(jì)多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線,,,與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。,5,、隨即抽取工藝放大后的樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生,,,物

11、等效性試驗(yàn)。,6,、如失敗，尋找體外溶出度差異，是肯定可以找到（如找,,,不到，講述美國(guó)藥典之所以羅列七個(gè)方法的原因所在與,河南,,,天方藥業(yè)的實(shí)例,）。,7,、在該具有差異的體外溶出度條件下，再次予以深入研,,,發(fā)，直至該差異消除，同時(shí)驗(yàn)證其他條件下溶出曲線的一致,,,性，皆為良好時(shí)、再次進(jìn)行,BE,試驗(yàn)。,,由于制劑技術(shù)為藥品的核心技術(shù)，在原研藥廠高,,,,度保密情況下，仿制藥廠在仿制時(shí)在技術(shù)上的深入,,,,與突破便顯得尤為重要。要想了解原研制劑內(nèi)在品,,,,質(zhì)的具體情況以及其中所蘊(yùn)涵的高科技，就需要采,,,,用一種可測(cè)定的、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)的評(píng)價(jià)手,,,,段來(lái)予以表達(dá)與詮釋，從而指導(dǎo)

12、研發(fā)人員朝著一個(gè),,,,正確的方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是目前,,,,達(dá)到該目標(biāo)的一種最為有效、最為重要的,“,武器,”,！,溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義,溶出度檢測(cè)技術(shù)在仿制藥研發(fā)中的重要意義,？,如何提高,BE,試驗(yàn)成功率？,(1),體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)多數(shù)情況一致。,(2),體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。,(3) BE,試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨,床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。,(4) BE,試驗(yàn)失敗、體內(nèi)不一致，肯定會(huì)在體外某個(gè)溶,出度試驗(yàn)條件下找到兩者間顯著性差異的情況。,,使用該藥品的患,,者是特定人群?jiǎn)??,溶 出 度 試 驗(yàn),,是,,,

13、,,,,,,,,,普通受,,試者,是,體 內(nèi) 研 究,是,在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，,,溶出曲線均一致嗎,?,,,,,,,,否,,,,針對(duì)性受試者,否,在中性介質(zhì)條件下,,溶出曲線一致嗎？,,,,,,,,否,,,胃酸缺乏受試者,如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？,,,如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？,,,如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？,對(duì)溶出度的研,,究，又再一次,,體現(xiàn)了日本人,,“,師夷長(zhǎng)技以,,制夷,”,特點(diǎn),！,,,,,,,,,,,,,,,關(guān)鍵是,介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法,——,日本,日本橙皮書：,參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗(yàn)參,數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度,試驗(yàn)與測(cè)定方法、該原

14、料藥的物理化學(xué)性質(zhì)（主要,有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在水,中、不同,pH,值的液體,中和光照條件下的溶液穩(wěn)定性,等）。,卡馬西平片四條溶出曲線,槳板法、,75,轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，,5,分鐘和,,30,分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定,，限度分別為不得,,過(guò),60%,和不得少于,70%,。,我國(guó)藥典,——,槳板法、,150,轉(zhuǎn)、,0.1mol/L,鹽酸,1000ml,、,60min,、,65,％,尼群地平片四條溶出曲線,槳板法、,100,轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含,0.15,％,,的吐溫,-80,），,45,分鐘，限度均為,70%,中國(guó)藥典：槳板法、,100,轉(zhuǎn)、,0.1mol/L,鹽酸,,溶液

15、－乙醇,(70:30) 900ml,，,60,分鐘，,60%,。,奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線,pH,＝,4.0,～,6.0,間的,,,研究國(guó),內(nèi)幾乎無(wú)人,,,去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣,,,缺陷所在。,茶 堿 緩 釋 片,槳板法、,50,轉(zhuǎn)、在四,種介質(zhì)中,硝苯地平緩釋片,,介紹發(fā)達(dá)國(guó)家先進(jìn)作法,——,美國(guó),,,,,美國(guó),FDA,藥品審評(píng)中心的仿,制藥辦公室屬下的生物等效,,,,部為更好地促進(jìn)制藥企業(yè)的研發(fā)和科學(xué)客觀地評(píng)價(jià)仿制藥,,,,品的內(nèi)在質(zhì)量，于,2004,年,1,月起，亦推出了,“,固體制劑溶出,,,,曲線數(shù)據(jù)庫(kù),”,，登載在該部門的官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為,,,,,,http://www.acce

16、ssdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/,,,,,,,,Drug Name,Dosage,,Form,,USP,,Apparatus,,Speed,,(RPMs),Medium,Volume,,(mL),,Recommended,,Sampling Times,,(minutes),Date Updated,Acarbose,Tablet,II (Paddle),75,Water,,(deaerated),900,10, 20, 30 and 45,01/12/2004,,,,,,,,,,由于多,pH,值溶出,曲線的繪制已成為剖析和表達(dá),,,,固體制劑內(nèi)

17、在品質(zhì)的重要手段，故對(duì)溶出曲線比較,,,,的科學(xué)評(píng)價(jià)愈發(fā)重要。,目前，由于美國(guó)和日本等國(guó)的官方機(jī)構(gòu)均已認(rèn)定,采用模型非依賴方法之一的,“,相似因子比較法,(?,2,)”,比較溶出行為的相似性。,亦可根據(jù)實(shí)際情況增加其他方法（如研發(fā)時(shí)）。,溶出曲線描繪的具體實(shí)施步驟,(1),酸性藥物制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,5.5~6.5,、,,6.8~7.5,和水；,,,,(2),中性或堿性藥物,/,包衣制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,,,,3.0~5.0,、,6.8,和水；,,,,(3),難溶性藥物制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,4.0~4.5,、,,,,6.

18、8,和水；,,,,(4),腸溶制劑,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,6.0,、,6.8,和水；,,,【,緩控釋制劑,】,,,,pH,值分別為,1.0,或,1.2,、,3.0,～,5.0,、,6.8,～,7.5,和水。,,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟,——,溶出介質(zhì)的選擇,,,【,普通制,劑,】,裝置的選擇,槳板法,/50,轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法,100,轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。,表面活性劑加入濃度,濃度研究應(yīng)從,0.01,％,(w/v),起點(diǎn)、按照,1,、,2,、,5,級(jí)別,逐步增加，不建議采用,3.0%,以上的濃度；,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟,溶出曲線的測(cè)定,（用于剖析原研制劑時(shí)）,☆,測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的設(shè)

19、定,——,普通制劑為,5,、,10,、,15,、,20,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分鐘，此后每隔,1,小時(shí)直至,6,小時(shí)止。,緩釋制劑為,15,、,30,、,45,、,60,、,90,、,120,分鐘，,3,、,4,、,5,、,6,、,8,、,10,、,12,、,24,小時(shí),☆,結(jié)束時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定,——,,在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為,2,小時(shí)，在其他各,pH,值,,介質(zhì)中普通制劑為,6,小時(shí)，緩控釋制劑為,24,小時(shí)。,,,連續(xù)兩點(diǎn)的溶出率達(dá),90%(,緩釋制劑或,85%),以上、,且相差在,5%,以內(nèi)則可,提前結(jié)束。,?,1,+,∑,i,=,1,(,R,t,?,T,t

20、,),2,?,計(jì) 算 公 式,R,t,和,T,t,分別表示兩制劑在第,n,個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。,,,,,,n,對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！,?,,?,,?,,?,,=,50log,??,,?,,,??,,?,,?,,?,,,100,?,,n,?,,,?,,,n,?,f,2,溶出曲線的比較,☆,計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的確定,,計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間,,,,點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于,3,個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果,,,,有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，,故在溶出率,85%,（調(diào)釋制,,,,劑,80%,以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。,,建議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率的具體情況，選取

21、溶出,,,,率間隔相近的,4~5,個(gè)（如為緩控釋制劑可為,4~6,個(gè)）時(shí)間點(diǎn),,,,進(jìn)行計(jì)算。,溶出曲線的比較,☆,對(duì)于所選時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)的規(guī)定,第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò),20%,，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異,系數(shù)應(yīng)不得過(guò),10%,。如超出，應(yīng),從儀器適用性、樣,品均一性、方法可行性的角度考慮予以解決。,分別列舉實(shí)例,——,比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差異,2%,5%,10%,15%,20%,?,因子臨界值,,,2,83,65,50,41,36,判斷結(jié)果的依據(jù),通常，當(dāng),?,2,數(shù)值介于,50~100,時(shí)被認(rèn)為兩條曲線相,似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時(shí)

22、,間點(diǎn)溶出量平均差異限度不大于,10%,的考慮。,溶出量平均差異與相應(yīng),?,2,因子臨界值表,對(duì)于規(guī)定時(shí)間內(nèi)未達(dá)到溶出量在,85%,以上的溶出度試驗(yàn),條件如何放寬？,,轉(zhuǎn)速增加至,75,轉(zhuǎn)、不建議采用,100,轉(zhuǎn)（講述原因），或添,,,加表,面活性劑，直至規(guī)定時(shí)間內(nèi)最終溶出量達(dá),85%,以上、,,,即可結(jié)束。目前傾向采用增加表面活性劑的作法。以上手,,,段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至,100,轉(zhuǎn)。,絕不容許添加有機(jī)溶劑！,通過(guò)以上手段、對(duì)原研制劑予以了抽絲剝繭般的逐層剖,析?。?！,溶出曲線描繪具體實(shí)施步驟,應(yīng)以盡可能地在多,pH,值溶出介質(zhì)中具有,較高的溶出量或盡,可能地在多,pH,值溶出介質(zhì),中具有

23、緩釋釋放特性為出發(fā)點(diǎn)，來(lái),篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特性的制劑因素，并,尋找到能夠區(qū)分出這些因素優(yōu)劣的溶出度試驗(yàn)條件。然后再,逐步通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)予以佐證這種體外區(qū)分在動(dòng)物體內(nèi)生物,利用度的差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上,原則科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地?cái)M定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。,溶出度技術(shù)應(yīng)用于,“,創(chuàng)新藥,”,和,“,更改,劑型,”,時(shí)的貢獻(xiàn),“,工藝放大,”,才是核心、才是關(guān)鍵！,對(duì)原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。,尤對(duì)于固體制劑而言、放大才最能體現(xiàn)工業(yè)藥劑,學(xué)的水平，這一點(diǎn)是我國(guó)最為薄弱關(guān)鍵。列舉浙江,華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛(ài)的發(fā)制藥的緩,釋微丸技術(shù)亦如此！,制備工藝研究與

24、工藝驗(yàn)證的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn),1,、反應(yīng)設(shè)備的改變對(duì)反應(yīng)條件的影響：,2,、反應(yīng)溶劑的選擇、改變和革除：,3,、攪拌與傳質(zhì)：,4,、熱量傳導(dǎo)：,5,、所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別的改變對(duì)反應(yīng)影響,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),6,、新生成雜質(zhì)的研究與控制,尤其在新化合物研制過(guò)程中更需注意、完善過(guò)程。,7,、有機(jī)溶劑殘留量控制,講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的殘留溶劑應(yīng)如何擬定、切勿自縛手腳！,8,、晶型控制,講述西咪替丁原料與制劑的晶型問(wèn)題。,9,、三廢處理,原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),通過(guò),——,●,有關(guān)物質(zhì)、,●,色澤、,●,滲透壓,●,pH,值、,等參數(shù)的檢測(cè)予以制御。,液體制劑工藝研究與放大應(yīng)

25、注意的要點(diǎn),●,用于生物等效性試驗(yàn)（,BE,試驗(yàn)）或臨床試驗(yàn)用樣,,,,品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)至少為,10,萬(wàn)片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模,,,,的,1/10,（兩者可選擇小規(guī)模的）！,●,此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報(bào)技術(shù)要求細(xì)節(jié)：,關(guān),,,,鍵三點(diǎn)的制御措施,，從而,“,四兩撥千斤般,”,撬動(dòng)固體,,,,制劑內(nèi)在品質(zhì)的提高！引申至東瀛的,“,藥品品質(zhì)再評(píng),,,,價(jià)工程,”,，簡(jiǎn)單講述該工程的意,義與技術(shù)背景。,固體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意的要點(diǎn),●,生產(chǎn)規(guī)模,●,溶出曲線一致性與其后,BE,試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性,如不一致、如何酌情予以評(píng)判？橙皮書中如何收,載？如何理解？（著重講述）,●,市場(chǎng)監(jiān)督采用溶出度曲線來(lái)評(píng)定,

26、日本仿制藥,關(guān)鍵三點(diǎn),制御措施,,藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的,,,可能會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī),,,模變更（放大或縮?。?、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變,,,更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影,,,響到該藥物的生物特性，,亦可通過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體,,,外溶出曲線的方法來(lái)予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，,從而佐證變,,,更前后是否需要再進(jìn)行,BA,或,BE,研究。,有關(guān)物質(zhì)檢測(cè),亦應(yīng)不容忽視,——,比較變更前后是否,有變化？,對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià),,依然是,通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定，,來(lái)予以,評(píng),,,,評(píng)出生產(chǎn)工藝過(guò)程是否予以了嚴(yán)格控制；還可通過(guò),,,批間,

27、/,批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，考察和辨明這些,,,樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變,。,,值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì),,,,于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通,,,過(guò)溶出曲線的測(cè)定和比較予以知曉和確證。,,對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間,/,批內(nèi)以及,,穩(wěn)定性考核樣品,內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià),一定要摒棄掉,“,仿制藥就是仿,標(biāo)準(zhǔn),”,的錯(cuò)誤理,念，要充分領(lǐng)會(huì)國(guó)家藥監(jiān)局新藥審評(píng)中心提倡的,“,仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn),”,的精神與內(nèi)涵！,原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參照，但絕非機(jī)械地生搬硬,套，不假思索地拿來(lái)，一定要予以科學(xué)、辯證的分,析。,質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn),劑予以解析,（溶出曲線、

28、有關(guān)物質(zhì)、水分）,！,列舉尼莫地平片英國(guó)藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗(yàn)條件、,,,辛伐他汀片有一,10,分鐘的溶出延遲滯后期、,,,非那雄胺片原研制劑研制時(shí)發(fā)生爆炸事例！,,,二甲雙胍原料藥與輔料的保密性問(wèn)題、,,羅氏芬,——,注射用頭,孢曲松鈉，不存在生物利用度,,,問(wèn)題、竟然也會(huì)出現(xiàn)臨床療效較為明顯的差異？為何？,質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)要求與評(píng)價(jià)要點(diǎn),,,,,剖析途徑列舉：,從多角度、多層次，多途徑對(duì)原研制,,中國(guó)藥典,“,鹽酸布比卡因含量測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),”,——,取本品,,適量（約相當(dāng)于鹽酸布比卡因,25mg,），加色譜用硅藻土約,,15g,與,10,％氫氧化鈉溶液,0.5ml,，攪拌均勻使

29、呈疏松顆粒,,,狀，填裝于垂熔玻璃漏斗,（或色譜柱）中，用溫?zé)崧确乱撼?,濾提取,7,次，每次,20ml,，使抽提完全；提取液置,250ml,錐形,,瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸,40ml,與萘酚苯甲醇指示,,液,5,滴，用高氯酸滴定液,(0.02mol/L),滴定至溶液顯綠色，并,,將滴定的結(jié)果用空白,試驗(yàn)校正。每,1ml,高氯酸滴定液,(0.02mol/L),相當(dāng)于,6.498mg,的,C,18,H,28,N,2,O?HCl,。,方法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且易造成提取不完全，同時(shí)色譜用硅藻土,的價(jià)格液也較為昂貴。,“,仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn),”,實(shí)例,,美國(guó)藥典和英國(guó)藥典,“,鹽酸布比卡因含量測(cè),定質(zhì),,

30、,量標(biāo)準(zhǔn),”,——,采用高效液相色譜法測(cè)定：精密量取,,,本品適量，加水稀釋制成每,1ml,中含,0.5mg,的溶,,,液，精密量取,20,μ,l,注入液相色譜儀，記錄色譜圖；,,,另取鹽酸布,比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測(cè)定，按外標(biāo),,,法以峰面積計(jì)算，即得。,C18,柱、乙腈,-,磷酸鹽緩沖,,,液,(65:35),為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為,263nm,。,方法簡(jiǎn)便易行，測(cè)定準(zhǔn)確。,“,仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn),”,實(shí)例,,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)絕非一成不變、完全可根據(jù)該產(chǎn)品在不,,,,同時(shí)間段所呈現(xiàn)出的特性，予以科學(xué)、客觀的修改,,,與完善！,,在,“,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（,QbD,）,”,理念得到普遍重,視的,,,今天，質(zhì)

31、量標(biāo)準(zhǔn)的作用非但沒(méi)有受到削弱，反而益,,,顯其重要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品的內(nèi)在品質(zhì)是抽象的，,,,只有通過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)才能將產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量展,,,示出來(lái)、體現(xiàn)出來(lái)、映射出來(lái)！,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的漸進(jìn)性與完善性,原料藥必須擬定、即便沒(méi)有降解產(chǎn)物，亦需要通過(guò)控制合,成中間體限度來(lái)控制合成工藝。,,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定依據(jù)要根據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑,,,穩(wěn)定性放置時(shí)間段是否有變化來(lái)確定（著重講述、并講述,14,,,號(hào)資料穩(wěn)定性考核必須給出測(cè)定數(shù)據(jù)的重要性，以便觀測(cè),,,“,變化,”,）。如無(wú)變化、則制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中則可不擬定有關(guān)物,,,質(zhì)檢查項(xiàng),注射劑一定要擬定！即便沒(méi)有變化、為保證使用安全亦要,擬定！）。,質(zhì)量

32、標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)擬定原則,引申講述崩解時(shí)限與溶出度的關(guān)系、,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)如何擬定？,,對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的第一類藥物、高溶解性、高,,,,滲透性藥物（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），如果該,,,藥品的普通制劑在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，在轉(zhuǎn)籃法,/100,轉(zhuǎn)或槳,,,板法,/50,轉(zhuǎn)的條件下，可在多,pH,值溶出介質(zhì)中（至少四種以,,,上）具有,15,分鐘溶出量均不低于,85%,的特性，則可考慮向國(guó),,,家相關(guān)部門申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)；,且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考,,,慮進(jìn)行崩解時(shí)限的控制。,申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的條件,除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：,(1),該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過(guò),大；

33、,(2),且輔料中不能加入表面活性劑；,,,,(3),活性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物；,,,,(4),同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。,,,,洛索洛芬鈉片就是一個(gè)很好的例證！,第一、對(duì)比分析法,,仿制藥中的雜質(zhì)可以采用相同分析方法（如,HPLC,研究方,,,法），與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究,。如雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可,,,以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。,,,第二、科學(xué)文獻(xiàn)和主要代謝物法,,如果已定性雜質(zhì)的水平得到科學(xué)文獻(xiàn)的充分論證，那么該,,,,雜質(zhì)的限度就無(wú)需進(jìn)一步論證。此外，如果某雜質(zhì)本身也是,,,原料藥在體內(nèi)的主要代謝物，通常也認(rèn)為該雜質(zhì)已得到合理,,,控制。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,第三、遺傳毒性研究法

34、,考慮到遺傳毒性試驗(yàn)既費(fèi)時(shí)間又代價(jià)不菲，此法,一般是在前兩種方法都無(wú)法對(duì)雜質(zhì)合理研究論證才,采取的方法。這項(xiàng)研究可以采用含擬控制雜質(zhì)的制,劑或原料藥，也可以使用分離得到的雜質(zhì)直接進(jìn)行,研究。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,a.,分別檢測(cè)原研制劑與仿制制劑，將得到的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定圖,,,,譜予以比對(duì)研究。同時(shí)，采用,DAD,檢測(cè)器對(duì)各檢出峰予以紫,外圖譜的掃描，確證一致性，如能用導(dǎo)數(shù)光譜確證更佳，比,液質(zhì)聯(lián)用方便、快捷、廉價(jià)！,b.,如仿制制劑中的每一個(gè)雜質(zhì)均為超出原研制劑，則可結(jié)束,研究。,c.,如仿制制劑中有超過(guò)原研制劑含量的雜質(zhì)，但仍小于原研,制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則可結(jié)束研究。,仿制藥有關(guān)

35、物質(zhì)研究思路,d.,如仿制制劑中有超過(guò)原研制劑的已知雜質(zhì)，并超,,,,出原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求的限度值，則需對(duì)制劑,,,,工藝重新予以研究。這便是,“,將原研制劑的影響因,,,,素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)用于仿制制劑處方工藝研究的一,,,,個(gè)重要體現(xiàn),”,！,但如該雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物，則可,根據(jù)實(shí)際情況予以酌情放寬限度,（列舉英國(guó)藥典技術(shù)壁壘的實(shí)例）。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,e.,如仿制制劑中出現(xiàn)原研制劑中從未有的雜質(zhì)（此,處強(qiáng)調(diào)為,0.1%,以上的未,知雜質(zhì)），首先應(yīng)確證來(lái),源，是降解產(chǎn)物、還是原料藥帶過(guò)來(lái)的合成中間,體。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限,度值和原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未

36、知雜質(zhì)限度值后酌情擬,定、即可。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,f.,如為新降解產(chǎn)物、則需進(jìn)行深入研究。首先予以,定性，知曉結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測(cè)出主成分在何條件下,較易降解出該雜質(zhì)，然后通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)該,雜質(zhì)的限度值予以充分論證。如查詢不到、則只好,進(jìn)行體內(nèi)遺傳毒性的研究了。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué),合理地確定限度值。,仿制藥有關(guān)物質(zhì)研究思路,從檢測(cè)方法來(lái)講、主要有,HPLC,法與,TLC,法，還有少部分,GC,法。講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)，絕不要有,“,HPLC,法一定優(yōu)于,TLC,的,”,錯(cuò),誤理念,！,一味地將,TLC,法改為,HPLC,法！,英國(guó)藥典中就,有數(shù)個(gè)品種采用兩法檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的做法。,講述,TL

37、C,法檢,測(cè)時(shí)，應(yīng)建立,“,梯度對(duì)照,”,理念！通過(guò),“,半定,量,”,概,念對(duì)穩(wěn)定性考核樣品予以科學(xué)評(píng)估！絕不要有,“,小于自,身稀釋對(duì)照溶液主成分斑點(diǎn)即可,”,的簡(jiǎn)單懶散理念！,有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法,★,此處著重講述歸一化法與自身對(duì)照法的優(yōu)缺點(diǎn)、如,何靈活運(yùn)用該兩方法，獲得事半功倍的工作效果。,★,穿插線性試驗(yàn)原理、線性試驗(yàn)意義，并列舉實(shí)例。,對(duì)于未知雜質(zhì)、不降解雜質(zhì)，,采用主成分自身稀釋法,P,P,HO,(1),怪異結(jié)構(gòu)式 唑來(lái)膦酸的結(jié)構(gòu)式：,,,(2),梯度洗脫時(shí)，柱效亦不是正常體現(xiàn)，高達(dá),2,萬(wàn)，故無(wú)需,,,擬定。,,,(3),該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無(wú)保留出,,,峰時(shí)，

38、亦不成線性。,,,,,,,O,O,,OH,,,OH,,,OH,OH,N,N,1,、雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。,簡(jiǎn)便易行、不受耐受性因素的影響。,,純度無(wú)需特別高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。,,,資料中一定要提供該雜質(zhì)對(duì)照品的精制方法與質(zhì)量,,,,標(biāo)準(zhǔn)。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存,,,在,“,同一波長(zhǎng)下、各物質(zhì)校正因子的不同,”,之缺陷,,,（此處著重講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)）。,最佳境界為,“,殊途同歸,”,！,對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注,1,、雜質(zhì)對(duì)照品、定量法。,,推薦采用,HPLC,、歸一化,法，波長(zhǎng)的確定可通過(guò),,,“,分別對(duì)所檢測(cè)出的各物質(zhì)通過(guò)二極管,陣列檢測(cè)器,,,進(jìn)行波長(zhǎng)掃描，確

39、定各物質(zhì)吸收基本相同的波長(zhǎng)予,,,以測(cè)定。通過(guò)最好能找到找到亦專屬性強(qiáng)的容量分,,,析法，然后采用電位滴定予以佐證,HPLC,法結(jié)果。,,,引申至主成分對(duì)照品純度驗(yàn)證，同樣可以如此！,著重闡述！,對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注,2,、雜質(zhì)對(duì)照品定位、主成分自身稀釋法。,,該法是在無(wú)法長(zhǎng)期提供純度較高、滿足定量檢測(cè)的雜質(zhì)對(duì),,,照品情況下采用。但仍能提供純度不高、可供于定位的雜質(zhì),,,對(duì)照品。,,此時(shí)、一定要知曉該雜質(zhì)對(duì)于主成分的,“,校正因子,”,！在進(jìn),,,行質(zhì)量研究時(shí)，,得到少部分已知準(zhǔn)確純度的該雜質(zhì)對(duì)照品，,,,配制與主成分相同濃度的混合溶液，連續(xù)進(jìn)樣數(shù)次得到平均,,,峰面積，然后計(jì)算出各

40、雜質(zhì)對(duì)于主成分的校正因子。校正因,,,子在,0.9~1.1,間時(shí)便可忽略，范圍外均應(yīng)予以詳注！,對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注,3,、不采用雜質(zhì)對(duì)照品定位、采用相對(duì)保留時(shí)間的主成分自,,,身稀釋法。,,一定要確定色譜柱具體型號(hào)，否則極易導(dǎo)致定位錯(cuò)誤，造,,,成誤判！絕不推薦采用不確定色譜柱型號(hào)的行為，,“,無(wú)異于,,,自殺,”,，,“,不要害怕不批準(zhǔn),”,！此時(shí)、耐受性試驗(yàn)應(yīng)對(duì)流動(dòng)相,,,配比（水相有機(jī)相在,2%,以內(nèi)的波動(dòng)、調(diào)節(jié)的,pH,值在,0.1,以內(nèi),,,的波動(dòng)）、柱溫（,30~40,℃,范圍內(nèi)的波動(dòng)）、流速,（,0.8ml/min~1.4ml/min,的,波動(dòng)）予以考察。但需要一一試,

41、,,驗(yàn)，同時(shí)變化的,2~4,個(gè)試驗(yàn)予以驗(yàn)證即可。否則工作量巨,,,大、給分析人,員帶來(lái)巨大壓力、無(wú)休無(wú)止！,對(duì)于降解雜質(zhì)，應(yīng)予以著重關(guān)注,●,歷史來(lái)源、又是,“,發(fā),達(dá)國(guó)家套在非發(fā)達(dá)國(guó)家身上的技,術(shù)枷鎖,”,！,●,首先測(cè)定未破壞前供試品溶液圖譜。,●,然后進(jìn)行,“,酸,、堿、氧化、熱、光照,”,等條件的破,壞，可能會(huì)出現(xiàn)某一條件下極其穩(wěn)定，完全可以，不是,一定要破壞出雜質(zhì)！但絕不可能在任何一個(gè)條件下均穩(wěn),定，除非,“,金子、銀,子,”,。,對(duì)于強(qiáng)破壞試驗(yàn)的科學(xué)理解,●,破壞出的雜質(zhì)量最好為,20%~30%,間（這也是不擬定破壞,,,具體程序的原因所在），并采用,DAD,檢測(cè)器檢測(cè)主成分峰純,

42、,,度，純度系數(shù)應(yīng)符合規(guī)定。如不,純、說(shuō)明包含雜質(zhì)，講述鑒,,,別方法、列舉實(shí)例！,●,同時(shí)講述,DAD,檢測(cè)器的局限,性和波長(zhǎng)掃描范圍的確定應(yīng),,,知曉！一般情況下均不會(huì)推翻已建立的色譜條件。如檢測(cè)主,,,成分峰不純、降低流動(dòng)相中有機(jī)相的比例,,（引申至正相中醇類作為調(diào)節(jié)劑、微小比例的變化均會(huì)引,,,起較大波動(dòng)的實(shí)例。講述簡(jiǎn)便易行的配置方法，且無(wú)需過(guò),,,濾、直接超聲即可使用的技巧）。,對(duì)于強(qiáng)破壞試驗(yàn)的科學(xué)理解,作為企業(yè)的思考！,如何在全國(guó)眾多的仿制產(chǎn)品中、脫穎而出，,獨(dú)執(zhí)牛耳？（取國(guó)外原發(fā)廠家產(chǎn)品比較各,pH,條件,,,,下的溶出度曲線）,,市場(chǎng)銷售的切入點(diǎn)？是以價(jià)格取勝，還是以,,,,技

43、術(shù)取勝？（與其他各廠家產(chǎn)品的比較）,,介紹以色列和印度的作法；扎扎實(shí)實(shí)地做好,,,,仿制藥、做好,“,普藥,”,?。▏?guó)內(nèi)有廠家在進(jìn)行）,寄,語(yǔ),,“,二次開(kāi)發(fā),”,、申請(qǐng)發(fā)改委的,“,單獨(dú)定價(jià),”,，不啻,,,是一個(gè)很好的發(fā)展方向！,（已有企業(yè)在行動(dòng)，且已,,,有成功案例）,,,,,一些,“,有識(shí)之士,”,的企業(yè)還可學(xué)習(xí),浙江華海藥業(yè),,,的成功案例，,申請(qǐng)美國(guó),ANDA,批準(zhǔn)或獲取國(guó)外制劑加,,,工訂單。曲線救國(guó)、最終形成自下而上的過(guò)程！,,,,相信水到渠成、瓜熟蒂落的那一天一定能夠到,,,來(lái)、也一定能夠早日到來(lái)！,企,盼,,我們共同來(lái)呼吁，希望國(guó)家相關(guān)部門盡快,,,,,提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)立高技術(shù)門檻、只有這樣,,,,,才能避免,“,低水平重復(fù),”,、避免,“,落后淘汰先,,,,,進(jìn),”,，才能使優(yōu)秀企業(yè),“,脫穎而出,”,、專業(yè)人,,,,,才有用武之地,！行業(yè)發(fā)展才有希望！,十分高興這兩日與大家一起度過(guò)了難忘的時(shí)光！,期待著與您的進(jìn)一步交流！,,（謝 沐 風(fēng)）,