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1、,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,Venturepharm PDS,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,仿制藥研發(fā)流程,劉偉偉,Venturepharm PDS,Contents,產(chǎn)品信息調(diào)研,-,開題,1,前期準(zhǔn)備,-,物料采購等,2,工藝研究及精制,3,質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,4,申報資料撰寫與整理,5,Venturepharm PDS,一、產(chǎn)品信息調(diào)研,-,開題,產(chǎn)品理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國內(nèi)首訪標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）、藥品穩(wěn)定性情況；,產(chǎn)品說明書、國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；原研處方組成及工藝研究資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況）；對照制

2、劑來源等。,開題（,1,至,2,周完成）,-,見開題報告模板,思考自制樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)研究的項目,-,心中有數(shù),Venturepharm PDS,二、前期準(zhǔn)備,-,物料采購等,1,、原料采購,2,、對照制劑采購,3,、輔料采購,4,、色譜柱及對照品采購,5,、包材的采購（可放置中試之前）,原輔料入廠檢驗,已知雜質(zhì)研究？,Venturepharm PDS,三、工藝研究與精制,工藝研究階段（原料）,（,1,）起始物料、中間體質(zhì)控方法建立,（,2,）終產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)方法初步建立（利用合成提供的起始物料、中間體、終產(chǎn)品以及已知雜質(zhì)，初步建立,）,工藝精制階段（原料）,精制樣品檢查（重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)，此時可

3、積累雜質(zhì)變化趨勢），待有關(guān)物質(zhì)檢查合格后，關(guān)注其他檢查項。樣品全檢合格基本確定工藝路線。,Venturepharm PDS,三、工藝研究與精制,工藝路線基本確定（原料）,合成試制樣品后，進行樣品全檢，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)積累研究數(shù)據(jù)，同時對比與被仿品的質(zhì)量差異。,-,無差異或更優(yōu)，確定工藝路線，并進行工藝驗證。,路線確定后啟動殘留溶劑方法建立并對樣品進行殘留溶劑檢查。,Venturepharm PDS,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,第四部分,第三部分,第二部分,第一部分,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,質(zhì)量對比研究,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證,質(zhì)量研究項目的選擇及方法的初步確定,化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則,Ve

4、nturepharm PDS,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,性狀：,（,1,）外觀、色澤、嗅味、結(jié)晶性、引濕性,（,2,）溶解度,（,3,）熔點,（,4,）旋光度或比旋度,（,5,）相對密度及其他,鑒別：,（,1,）化學(xué)鑒別,（,2,）光譜法：,UV,或,IR,（,3,）色譜法：存在光學(xué)異構(gòu)體的情況,Venturepharm PDS,干燥失重,重金屬,溶液的澄清度,硫酸鹽,酸堿度,氯化物,水分,銨鹽,結(jié)晶性,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,一般項檢查,檢查,Venturepharm PDS,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,有關(guān)物質(zhì)：純度控制,雜質(zhì)控制,雜質(zhì)譜控制,仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路：,1,、雜質(zhì)譜的

5、分析,2,、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)的分析,3,、雜質(zhì)對比研究,4,、雜質(zhì)限度的確定,5,、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系,化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則,已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則,Venturepharm PDS,1,、雜質(zhì)譜的分析：,依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì),基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物,通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。必要時，可根據(jù)情況進行以上因素綜合存在時的強制降解試驗,Venturepharm PDS,2,、被仿品雜質(zhì)的分析：,通過被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行分析,部分品種的國家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查,收入,EP

6、,、,BP,、,USP,的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信息,通過被仿制藥品實際測定結(jié)果進行分析,采用適當(dāng)?shù)臋z查方法（如,LC/MS,等），對被仿制藥品進行實際測定，對其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）進行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品,Venturepharm PDS,3,、雜質(zhì)對比研究：,對比試制品及被仿制品的實測結(jié)果,雜質(zhì)種類，與被仿制品比較，是否有新的雜質(zhì)出現(xiàn),雜質(zhì)含量：是否超過被仿制品,對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮,雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類較被仿制品少，未見超過鑒定限度的新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超過被仿品（試制品的雜質(zhì)控

7、制達(dá)到了研究目標(biāo)）,雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，沒有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超過了被仿品（改進工藝，降低雜質(zhì)含量）,Venturepharm PDS,3,、雜質(zhì)對比研究：,對比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮,雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品,鑒定新雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),采用合成成分分離技術(shù)獲得雜質(zhì)，通過各種測試手段對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)進行綜合分析，以確證雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，雜質(zhì)含量不能降至鑒定限度以下，應(yīng)按照前述雜質(zhì)研究決策熟，進行后續(xù)研究,雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超過被仿品,改進工藝，降低雜質(zhì)水平,V

8、enturepharm PDS,4,、雜質(zhì)限度規(guī)定：,確定依據(jù),指導(dǎo)原則要求（原料藥雜質(zhì)限度要求：報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度）,被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）,被仿品實測結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,試制樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,相關(guān)文獻(xiàn)資料,Venturepharm PDS,4,、雜質(zhì)限度規(guī)定：,已知雜質(zhì)限度,在雜質(zhì)安全性得到充分驗證前提下,考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動、產(chǎn)品的穩(wěn)定性,選擇工藝相對成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品,雜質(zhì)的限度：平均值,+3SD,Venturepharm PDS,4,、雜質(zhì)限度規(guī)定：,未知雜質(zhì)限度：不能超過指導(dǎo)原則的規(guī)定,總雜質(zhì)的限度,

9、指導(dǎo)原則對總雜質(zhì)限度未提出明確的要求，主要是考慮到每個藥品的實際情況不同，難以給出固定的限度要求,在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)限度時，一般可根據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)的實測值及長期留樣試驗結(jié)果綜合考慮確定,前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合限度要求,Venturepharm PDS,二、仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路,5,、雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系：,雜質(zhì)研究與制備工藝,制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量）,雜質(zhì)研究結(jié)果驗證制備工藝的可行性,雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供重要信息,雜質(zhì)檢查方法的驗證需要制備工藝中相關(guān)信息的支持,雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性,雜質(zhì)研究（降解途徑、降解產(chǎn)物）時穩(wěn)定性研究的

10、重要內(nèi)容，是貯藏條件選擇的重要依據(jù),雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定,Venturepharm PDS,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,含量測定,容量法,液相法,Venturepharm PDS,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定性研究,（化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、,附錄,C,原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則,）,（,1,）影響因素（放大三批中的一批樣品）,條件：高溫,40,、高溫,60,、光照、高濕,75%,、高濕,92.5%,時間：,0,天、,5,天、,10,天,（,2,）加速試驗（放大三批樣品）,條件：,40,2,、,RH75,5,時間：,1,個月、,2,個月、,3,個月、,6,個月,（

11、,3,）長期試驗（放大三批樣品）,條件：,25,2、RH60,10,時間：,3,個月、,6,個月、,9,個月、,12,個月、,18,個月、,24,個月、,36,個月,一般情況,Venturepharm PDS,四、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究,考察項目,Venturepharm PDS,五、申報資料撰寫與整理,總體要求：,（,1,）全面真實地反映藥品研發(fā)的整個過程,不夸大、不縮小,（,2,）通過資料的撰寫展示研究的思路、過程和結(jié)果，證明藥品的安全有效、質(zhì)量可控。,-,清晰系統(tǒng)的研究思路，全面深入的研究工作，足夠支持撰寫的研究結(jié)果,（,3,）條理清晰，邏輯嚴(yán)密,-,設(shè)置的研究項目、目的有依據(jù)，整個過程層次清楚，結(jié)論的得出自然而然，有研究，有評價。而不是機械的套用。,（,4,）繁簡適度,-,不是方法和結(jié)論的簡單羅列；,區(qū)別于原始記錄：要有整理和自我評價,“,信、達(dá)、雅,”,Venturepharm PDS,五、申報資料撰寫與整理,技術(shù)審查要求：,見分析部資料審查,SOP,Thank You!,