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1、Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,Click to edit Master title style,,化學(xué)制藥工藝學(xué),化學(xué)制藥工藝學(xué),鄭州大學(xué),-,石曉華,第一章 緒 論,第一節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容,,第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點及其在化學(xué)工業(yè)中的地位,,第三節(jié) 國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的開展和 現(xiàn)狀,化學(xué)制藥工藝學(xué),2,第一節(jié) 化學(xué)制藥工藝學(xué)的研究對象和內(nèi)容,一、研究對象,,,化學(xué)合成藥物生產(chǎn)的特點：,,1、品種多，更新快，生產(chǎn)工藝復(fù)雜；,,

2、以喹諾酮類抗菌藥為例:,,第一代(20世紀60年代初)：萘啶酸〔1962〕、噁喹酸、吡咯酸。,,第二代(20世紀60年代末至70年代末)：吡哌酸〔1974〕、氟甲喹。,,第三代(20世紀80年代以后)：1978年氟喹諾酮類問世。代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。按照藥物中所含氟基團的數(shù)量可分三類： (1)單氟化物：諾氟沙星(氟哌酸)、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)雙氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟羅沙星、托氟沙星。,,第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，國外有將近50個品種正處在研發(fā)的各個階段。,化學(xué)制藥工藝學(xué),3,,2,4-,二氯甲苯路

3、線,,2,4-,二氯氟苯路線,,3-,氯,-4-,氟苯胺路線,,化學(xué)制藥工藝學(xué),4,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),5,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),6,,2、原輔材料繁多，且原輔材料及中間體多為易燃、易爆、有毒；,,,3、產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格，根本采用間歇生產(chǎn)方式；,,,4、三廢多，且成分復(fù)雜，嚴重危害環(huán)境。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),7,,二、研究內(nèi)容,分析化學(xué),有機化學(xué),物理化學(xué),藥物化學(xué),化工過程與設(shè)備,有機合成化學(xué),化學(xué)制藥,,工藝學(xué),化學(xué)制藥工藝學(xué),8,,研究內(nèi)容：,,,1、化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和評價及選擇方

4、法。,,,2、化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反響條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。,,,3、中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，平安生產(chǎn)技術(shù)。,,,4、“三廢〞防治。,化學(xué)制藥工藝學(xué),9,第二節(jié) 化學(xué)制藥工業(yè)的特點及其在化學(xué)工業(yè)中地位,一、化學(xué)制藥工業(yè)的特點,,,1、和人類生活休戚相關(guān)的，常盛不衰，長期高速開展的工業(yè)。,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),10,,2、以新藥研究與開發(fā)為根底的工業(yè)。,,,新藥研究與開發(fā)主要包括：,,〔1〕突破性新藥研究開發(fā)〔NCEs〕；,,〔2〕模仿性新藥創(chuàng)制〔me-too〕；,,〔3〕延伸性研究開發(fā)〔藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以及單一 對映體或異構(gòu)體的研究和開發(fā)〕；,,〔4〕應(yīng)用生物技

5、術(shù)開發(fā)新的生化藥品；,,〔5〕現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開發(fā)；,,〔6〕新技術(shù)路線和新工藝的研究開發(fā)。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),11,,3、利潤比較高，專利保護周密，競爭劇烈的工業(yè)。,,,二、其在化學(xué)工業(yè)中地位,,,據(jù)報道，1961～1990年30年間，世界20個主要國家一共批準上市的受專利保護的創(chuàng)新藥物2071種，其中大局部是化學(xué)合成藥物。,,,,世界上制藥工業(yè)產(chǎn)品銷售額占化學(xué)工業(yè)各類產(chǎn)品的第二或第三位。,化學(xué)制藥工藝學(xué),12,第三節(jié) 國內(nèi)外化學(xué)制藥工業(yè)的開展和現(xiàn)狀,一、國外化學(xué)制藥工業(yè)開展的特征和趨勢,,1、新藥研究開發(fā)競爭加劇。,,2、巨型企業(yè)增多。,,美國??輝瑞 強生?默克 雅培,,英國?葛蘭

6、素史克,,瑞士諾華羅氏3、重視科技信息，開展預(yù)測及新藥評價工作。,,二、我國化學(xué)制藥工業(yè)開展和前景,,,仿制為主，現(xiàn)已行不通。,,創(chuàng)制有特點〔青蒿素〕，難度大。,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),13,第二章 藥物工藝路線的設(shè)計和選擇,第一節(jié) 概 述,第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計,第三節(jié) 藥物工藝路線的評價與選擇,化學(xué)制藥工藝學(xué),14,第一節(jié) 概述,全合成—由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。,,P183,,半合成—由具有一定根本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。,,,,,藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。,,藥物生產(chǎn)工藝

7、路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的根底和依據(jù)。它的技術(shù)先進性和經(jīng)濟合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)上下的尺度。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),15,,理想的藥物工藝路線,,1〕化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；,,2〕需要的原輔材料少而易得，量足；,,3〕中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；,,4〕可在易于控制的條件下制備，平安無毒；,,5〕設(shè)備要求不苛刻；,,6〕三廢少，易于治理；,,7〕操作簡便，經(jīng)別離易于到達藥用標準；,,8〕收率最正確，本錢最低，經(jīng)濟效益最好。,化學(xué)制藥工藝學(xué),16,,國內(nèi)外文獻資料的調(diào)研,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),17,第二節(jié) 藥物工藝路線的設(shè)計,一、藥物工藝路線設(shè)計的根本內(nèi)容和意義,,

8、內(nèi)容：針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物或潛在藥物，研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。,,意義：,,1、具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量太少，不能滿足需求，因此需要全合成或半合成。,,2、根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學(xué)合成與工藝設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。,,3、引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高醫(yī)藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。,化學(xué)制藥工藝學(xué),18,,二、藥物結(jié)構(gòu)的剖析,,在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)

9、特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。,,,藥物剖析的方法：,,〔1〕對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析 時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，根本骨架與功能基團，進而弄清這些功能基以何種方式和位置同主環(huán)或根本骨架連接。,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),19,,〔2〕研究分子中各局部的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。,,如：C－O、 C－S 、C－N鍵等。,,,〔3〕考慮根本骨架的組合方式，形成方法；,,如：根本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；,,根本骨架為雜環(huán)化合物的，有一局部可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大局部需要

10、采用縮合或者環(huán)合的方式合成。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),20,,〔4〕功能基的引入、變換、消除與保護；,,,,,,,〔5〕手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。,,,藥物工藝路線設(shè)計的主要方法：類型反響法、追溯求源法、模擬類推法、分子對稱法、光學(xué)異構(gòu)體拆分法等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),21,,三、藥物工藝路線設(shè)計方法,,1、類型反響法,,,類型反響法——指利用常見的典型有機化學(xué)反響與合成方法進行的合成設(shè)計。,,,主要包括各類有機化合物的通用合成方法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反響單元。,,,對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點以及功能基特點的化合物，可采用此種方法進行設(shè)計。,化學(xué)制藥工藝學(xué),22,,利用典型有機化

11、學(xué)反響：如烷基化反響、酰基化反響、酯化反響、縮合反響等等。,,,例1 抗霉菌藥物克霉唑〔鄰氯代三苯甲基咪唑〕,C－N鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反響形成。,化學(xué)制藥工藝學(xué),23,,,,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),24,,線路2： Friedel－Crafts反響,,,,,,,,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),25,,線路,3,,,,,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),26,,功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護,,〔1〕功能基定位：位阻效應(yīng)；鄰、對位定位規(guī)律；引入臨時取代基,,如：安妥明的合成,,老工藝：,化學(xué)制藥工藝學(xué),27,,新工藝：,,化學(xué)制藥工藝學(xué),28,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),29,,〔2〕功能基的轉(zhuǎn)

12、化與保護,,a、轉(zhuǎn)化,,R-NH2〔芳胺〕可轉(zhuǎn)化為-OH、-X、-CN、-SO3H等等；,,R-X〔脂肪族〕可轉(zhuǎn)化為-OH、-NH2、-CN等等；,,R-COOH可轉(zhuǎn)化為酯、酰氯、酰胺等等。,,,b、保護,,-NH2?；癁?NHCHO、-NHCOCH3；,,-OH酯化為-OCOCH3、-OCOC6H5等；,,-CHO、 轉(zhuǎn)化為縮醛或縮酮。,化學(xué)制藥工藝學(xué),30,,2、追溯求源法,,,追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。,,,首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反響得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可

13、能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),31,,〔1〕藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。,√,×,應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，假設(shè)出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點的單元反響順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定。,化學(xué)制藥工藝學(xué),32,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),33,,化學(xué)制藥工藝學(xué),34,,(2),倒推法也適合于分子具有,C ≡C,、,C=C,、,C-C,鍵化合物的合成設(shè)計。,,環(huán)己烯：,,,,,止血藥氨甲環(huán)酸：,化學(xué)制藥工藝學(xué),35,,3

14、、模擬類推法,,,對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好揣測。通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念來進行藥物工藝路線設(shè)計。可模擬類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。,,,例：黃連素的合成,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),36,,,,,,,黃連素 巴馬汀,,,,,,,,,,延胡索乙素 二苯并,[a, g],喹嗪,化學(xué)制藥工藝學(xué),37,,1969,年,Muller,等發(fā)表的巴馬汀合成法：,化學(xué)制藥工藝學(xué),38,,參照上述巴馬汀的合成，設(shè)計了從胡椒乙胺與鄰甲氧基香蘭醛出發(fā)合成鹽

15、酸黃連素的工藝路線，并試驗成功。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),39,,4、分子對稱法,,,分子對稱法——有許多具有分子對稱性的藥物可用分子中相同兩個局部進行合成。,,,例1：,化學(xué)制藥工藝學(xué),40,,化學(xué)制藥工藝學(xué),41,,例,2:,化學(xué)制藥工藝學(xué),42,,化學(xué)制藥工藝學(xué),43,,5、立體化學(xué)控制與不對稱合成,,,,,,,異構(gòu)體具有相同的活性，如抗炎藥布洛芬。,,異構(gòu)體各有不同的生物活性，如鎮(zhèn)痛藥右丙氧芬; 其對映體諾夫特那么為鎮(zhèn)咳藥。,,一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體無效。,,其中一個異構(gòu)體有效，另一個異構(gòu)體可致不良副作用。,化學(xué)制藥工藝學(xué),44,,〔1〕外消旋體的一般性質(zhì),a、外消旋混合物:,,當(dāng)各個

16、對映體的分子在晶體中對其相同種類的分子具有較大的親和力時，那么只要有一個〔＋〕－分子進行結(jié)晶，那么將只有〔＋〕－分子在上面增長。(-)-分子的情況相似。 外消旋混合物是(+)-型晶體和(-)-型晶體的混合物。,化學(xué)制藥工藝學(xué),45,,b,、外消旋化合物,,當(dāng)一個對映體的分子對其相反的對映體的分子比對其相同種類分子具有較大的親和力時，相反的對映體即將在晶體的晶胞中配對，而形成在計量學(xué)意義上的真正的化合物。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),46,,c、外消旋固體溶液,,在某些情況下，當(dāng)一個外消旋體的相同構(gòu)型的分子之間和相反構(gòu)型分子之間的親和力相差很小時，那么此外消旋體所形成的固體，其分子的排列是混亂的。于是得到

17、的是外消旋固體溶液。外消旋固體溶液與兩個對映體在許多方面的性質(zhì)都是相同的。,化學(xué)制藥工藝學(xué),47,,區(qū)分方法：參加純的對映體，,,1)熔點上升，那么為外消旋混合物；,,2〕熔點下降，那么為外消旋化合物；,,3〕熔點沒有變化，那么為外消旋固體溶液。,化學(xué)制藥工藝學(xué),48,,〔2〕外消旋體的拆分,,,a、誘導(dǎo)結(jié)晶法,,,適用范圍：僅適用于外消旋混合物的拆分，如：〔±)酒石酸銨鈉鹽。,,,方法：在外消旋混合物過飽和溶液中參加其中一種(+)或(-)純的對映體結(jié)晶作為晶種，那么晶體成長并優(yōu)先析出同種對映體結(jié)晶；迅速過濾；再往濾液中參加一定量的外消旋混合物，那么溶液中另一種對映體到達過飽和，一經(jīng)冷卻，該單

18、一對映體便結(jié)晶出來。如此反復(fù)操作，便可連續(xù)拆分交叉得到(+)或(-) 對映體即單旋體。,化學(xué)制藥工藝學(xué),49,,特點：①不需要拆分劑；,,②操作簡單；,,③母液可以套用屢次；,,④拆分條件控制要求嚴格；,,⑤拆分所得光學(xué)異構(gòu)體的純度不夠高。,,,溶劑：水、水－甲醇、水－鹽酸、丙酮－水、水－甲酸銨等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),50,,b、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法,,,適用范圍：對外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固體溶液均可適用。,,,方法：利用消旋體的化學(xué)性質(zhì)使其與某一光學(xué)活性試劑〔即光學(xué)拆分劑〕作用以生成兩種非對映體，然后利用這兩種物質(zhì)的某些理化性質(zhì)〔如溶解度、熔點和旋光度等〕的差異，通常是利用溶解度

19、的差異，將它們別離；然后再脫去拆分劑，便可分別得到左旋體(-)或右旋體(+)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),51,,拆分試劑：,外消旋體,光學(xué)拆分劑,酸,麻黃堿、奎寧、,α,-,苯乙胺等,堿,酒石酸、扁桃酸、樟腦等,醇,轉(zhuǎn)化為酸性酯后，用活性堿拆分,醛、酮,光學(xué)活性的肼、酰肼等,化學(xué)制藥工藝學(xué),52,,光學(xué)拆分劑的選擇依據(jù)：,,①,拆分劑必須易與外消旋體形成非對映異構(gòu)體，拆分完成后拆分劑易于脫除。,,②,所形成的兩種非對映異構(gòu)體之間具有較大的溶解度差異。,,③,拆分劑必需來源方便，價格低廉，拆分后能全部回收，反復(fù)使用。,,④,拆分劑的光學(xué)純度盡可能高。,,,溶劑：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶劑。,,化

20、學(xué)制藥工藝學(xué),53,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),54,,化學(xué)制藥工藝學(xué),55,,c、生物拆分法,,原理：利用酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使外消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保存，進而到達別離。,,,,,,,特點：優(yōu)點是副反響少、拆分效率高、生產(chǎn)條件溫和、環(huán)境污染??；酶一般具有很強的底物專一性，對于一種拆分底物，需要在較大范圍內(nèi)進行酶的培養(yǎng)和篩選。此外，酶法拆分對溶劑的種類和濃度范圍都有一定的限制。,化學(xué)制藥工藝學(xué),56,,d、色譜別離,,用非對稱化合物作為色譜的吸附劑，有可能使一個外消旋體被拆分為單一的旋光體。,,特點：產(chǎn)品純度高，操作步驟多，需特定的設(shè)備條件。,化學(xué)制藥工藝

21、學(xué),57,,〔3〕不對稱合成,,,不對稱合成——一個反響，其中底物分子整體中的非手性單元由反響劑以不等量地生成立體異構(gòu)產(chǎn)物的途徑轉(zhuǎn)化為手性單元。,,,前手性分子：具有羰基、碳碳雙鍵、碳氮雙鍵或在這些基團的相鄰碳原子上有兩個氫原子的化合物。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),58,,一個成功的不對稱合成的標準:,,,(1)高的對映體過量〔e.e.〕;,,對映體過量：在二個對映體的混合物中，一個,,對映體過量的百分數(shù)。,,e.e.=[( E1－E2)/(E1＋E2)]×100％,,,(2)手性輔劑易于制備并能循環(huán)利用；,,,(3)可以制備到R和S兩種構(gòu)型；,,,(4)最好是催化性的合成。,化學(xué)制藥工藝學(xué),59,

22、,不對稱合成的根本類型有：,,,非手征性試劑和手征性反響物的反響,,,手征性試劑和非手征性反響物的反響,,,非手征性反響物在手征性催化劑影響下的反響,化學(xué)制藥工藝學(xué),60,,a、非手征性試劑和手征性反響物的反響,,,在前手征基團近鄰預(yù)先有一個手征中心，從而使分子的這局部具有一個對稱面時，那么試劑優(yōu)先從位阻較小的一邊進攻，結(jié)果形成兩個立體異構(gòu)體的量就不相等。,,,,Cram不對稱誘導(dǎo)經(jīng)驗規(guī)那么：,,,,,,,L－最大取代基 M－中間取代基 S－最小取代基,化學(xué)制藥工藝學(xué),61,,例如，手征性α－酮酸酯與格氏試劑反響而得到不等量的非對映異構(gòu)體α－羥基酯，水解可得到不等量的對映體α－醇酸。,

23、化學(xué)制藥工藝學(xué),62,,b 、手征性試劑和非手征性反響物的反響,,手征性試劑與非手征性反響物之間同樣也是形成非對映異構(gòu)體的過渡態(tài)，而進行不對稱合成。,,硼烷〔BH3〕2的兩個氫原子被兩個手征性分子取代，,,即得手征性硼烷試劑:,,,,,,這個P*BH與烯烴加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高達70%—90% .,化學(xué)制藥工藝學(xué),63,,c、非手征性反響物在手征性催化劑影響下的反響,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),64,,,,,,,,,,ee% up to 99%,,,MacMillan et al, JACS, 2002,,化學(xué)制藥工藝學(xué),65,,金屬配合物催化劑,,優(yōu)點：催化活性

24、好，立體控制選擇性高,,缺點：需要貴重金屬、配體本錢高、催化劑對空氣和水汽敏感、回收利用困難、產(chǎn)物中殘留金屬的毒性問題等。,,,,有機催化劑,,優(yōu)點：催化條件簡單、易于回收利用,,缺點：催化活性和選擇性有待提高,化學(xué)制藥工藝學(xué),66,第三節(jié) 工藝路線的評價與選擇,化學(xué)制藥工藝學(xué),67,,1、以對硝基苯酚為原料,,,,,,,,Fe復(fù)原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產(chǎn)；原料供給常受染料和農(nóng)藥生產(chǎn)的制約，鐵泥的三廢處理問題,,催化加氫：Pd/C、Pt/C，價格較高,化學(xué)制藥工藝學(xué),68,,2、以苯酚為原料,,,,,,,,收率80～85％,,用硫化鈉做為復(fù)原劑，產(chǎn)生少量硫化氫，環(huán)境污染問題,化學(xué)制藥工藝學(xué),

25、69,,,,,,,,,,,原料易得，收率高〔95～98%〕,,鈀碳價格昂貴，本錢高,化學(xué)制藥工藝學(xué),70,,3、以硝基苯為原料,,,,,,,鋁粉復(fù)原：中和后氫氧化鋁不易過濾,,催化加氫： 反響選擇性問題,,電解復(fù)原：產(chǎn)品純度高，潔凈無污染；收率較低〔73％〕，電解設(shè)備要求高。,化學(xué)制藥工藝學(xué),71,,一、原輔材料的供給,,,選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供給情況，其根本要求是利用率高、價廉易得。,,,,利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進行的反響。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),72,,二、合成步驟、操作方法與收率,,

26、,路線一：,,,,,路線二：,化學(xué)制藥工藝學(xué),73,,化學(xué)制藥工藝學(xué),74,,三、單元反響次序安排,,,經(jīng)濟原那么：收率低的放前面,,順序問題：,化學(xué)制藥工藝學(xué),75,,四、技術(shù)條件與設(shè)備要求,,,高溫、高壓、低溫、高真空、嚴重腐蝕等,,,本錢、生產(chǎn)率、勞動保護、環(huán)境保護,,,技改,,,五、平安生產(chǎn)與環(huán)境保護,化學(xué)制藥工藝學(xué),76,思考題：,1、化學(xué)制藥工藝學(xué)的定義、研究對象及研究內(nèi)容。,,2、化學(xué)制藥工業(yè)的特點。,,3、藥物工藝路線的定義及理想的藥物工藝路線特點。,,4、藥物工藝路線設(shè)計的根本內(nèi)容及意義。,,5、藥物結(jié)構(gòu)剖析的一般方法。,,6、藥物工藝路線設(shè)計的方法一般有哪些？,,7、類型反

27、響法、分子對稱法、追溯求源法、模擬類推法的定義及適用范圍。,,8、外消旋體，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固體溶液的定義及它們之間的差異。,,9、詳細說明手性拆分〔外消旋體拆分〕的幾種主要方法。,,10、藥物工藝路線的評價及選擇的主要內(nèi)容。,化學(xué)制藥工藝學(xué),77,第五節(jié) 新反響與新技術(shù)的應(yīng)用,一、新的合成技術(shù),,,1、新合成方法：,,聲化學(xué)合成、熱效應(yīng)合成、電化學(xué)合成、等離子體化學(xué)合成、手性合成、光化學(xué)合成、超臨界狀態(tài)下的合成、〞一鍋燴“合成技術(shù)、生物合成技術(shù)、綠色化學(xué)合成技術(shù),,,〞一鍋燴“：將多步反響或者多步操作置于一個反響釜內(nèi)進行，無需再別離中間產(chǎn)物。因而具有高效、高選擇性、操作條件

28、溫和等特點。,,P35 〔P40〕,化學(xué)制藥工藝學(xué),78,,2、新催化技術(shù)：,,配位催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化、超強酸〔堿〕催化、雜多酸催化、氟離子催化、鈦化合物催化、納米離子催化、光催化、晶格氧選擇催化、非晶態(tài)合金加氫催化,化學(xué)制藥工藝學(xué),79,,二、新的別離技術(shù),,,1、膜別離技術(shù)：液膜別離、氣膜別離、反滲透膜別離、電滲、超濾微濾、納濾,,2、超臨界技術(shù)：超臨界萃取、超臨界重結(jié)晶、超臨界枯燥、超臨界色譜,,3、新型蒸餾技術(shù)：反響蒸餾、吸附蒸餾、加鹽蒸餾、分子蒸餾、膜蒸餾,,4、新型結(jié)晶技術(shù)：熔鹽結(jié)晶、加壓結(jié)晶,,5、其他：變壓吸附、深冷別離、低溫蒸餾、毛細管電泳,化學(xué)制藥工藝學(xué),80,,三、

29、相轉(zhuǎn)移催化反響,,,1、定義：在非均相反響中參加一種有機試劑，它能使水相中的反響物轉(zhuǎn)入有機相，從而改變了離子的溶劑化程度，增大離子反響活性，加快反響速率，簡化處理手續(xù)。這種試劑稱為相轉(zhuǎn)移催化劑〔PTC〕，這類新的合成方法稱為相轉(zhuǎn)移催化反響。,化學(xué)制藥工藝學(xué),81,,2、相轉(zhuǎn)移催化劑,,,〔1〕鎓鹽類化合物,,,由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+R’Z-,,,最常用的是季銨鹽類，如：,,,,,,三乙基卞基氯化銨〔TEBAC〕 TOMAC三辛基甲基氯化銨,化學(xué)制藥工藝學(xué),82,,催化反響歷程,,,,,,PTC為高親脂性時：,,,Na,+,Y,-,+ Q,+,X,-,

30、,水相,,Q,+,Y,-,+ RX [Q,+,X,-,] +RY,有機相,,Na,＋,Y,－,,X,－,水相,[Q,+,Y,-,] + RX [Q,+,X,-,] + RY,有機相,化學(xué)制藥工藝學(xué),83,,特點：,,?分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。,,?具有一個長碳鏈的季銨鹽 ，其碳鏈愈長，效果愈好。,,?對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。,,?季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應(yīng)的銨鹽高。,,?含有芳基的銨鹽不如烷基

31、銨鹽的催化效果好。,化學(xué)制藥工藝學(xué),84,,〔2〕冠醚類,,,也稱非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑。,,,化學(xué)結(jié)構(gòu)特點：分子中具有〔Y－CH2CH2—〕n重復(fù)單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),85,,催化原理：,,冠醚的氧原子上的未共用電子對向著環(huán)的內(nèi)側(cè)，當(dāng)適合于環(huán)的大小正離子進入環(huán)內(nèi)，那么由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡(luò)合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側(cè)，使形成的金屬絡(luò)合物仍能溶于非極性有機介質(zhì)中。,,,,鎓鹽類PTC一般只能用于催化液－液反響，冠醚類可催化液－液反響，也可催化固－液反響。,化學(xué)制藥工藝學(xué),86,,3、溶劑,,,固－液相轉(zhuǎn)移催化

32、過程中：最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。,,,液－液相轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中：反響物為液體時，常用該液體作為有機相使用。原那么上許多有機溶劑都可以用〔非質(zhì)子溶劑、弱極性溶劑〕，但是需要溶劑與水不互溶。,化學(xué)制藥工藝學(xué),87,,4、應(yīng)用,,〔1〕C-烷基化反響,－,C,－,H,－,C,－,Na,NaOH,H,2,O,－,N,－,Cl,－,C,－,N,－,NaCl,＋,RX,－,C,－,R,＋,－,N,－,Cl,－,N,－,OH,NaOH,＋,－,C,－,H,－,C,－,N,－,＋,H,2,O,化學(xué)制藥工藝學(xué),88,,,,,,,,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),89,,鎮(zhèn)咳藥卡拉美芬：,,化學(xué)制藥工藝學(xué),

33、90,,〔2〕O-烷基化,,,歷程：在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機相與烷基化試劑反響。,,,反響在非極性介質(zhì)中進行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，防止了在一般條件下醇或酚的負離子的溶劑化作用，有利于反響的進行。,,,醇或酚的負離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負電荷間距離大，所以前者的負離子的活性高于后者。,化學(xué)制藥工藝學(xué),91,,脂肪醚：,,,,芳基烷基醚：,,?－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反響,,鄰位香蘭醛采用PTC進行甲醚化，使收率提高24%以上：,,化學(xué)制藥工藝學(xué)

34、,92,,羧酸負離子制備酯類：,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),93,,〔3〕N-烷基化,,N－烷基化反響通常需要用氨基鈉在液氨中進行，或采用氫氧化鈉在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行，反響條件苛刻。,,這類胺中氮原子與吸電子基結(jié)合在一起或與芳香基團相連接，可進行N－烷基化反響。,,?-腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明,化學(xué)制藥工藝學(xué),94,,,抗焦慮藥中間體,2-,烷胺基二苯甲酮：,,用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到單烷基化和雙烷基化產(chǎn)物。,,用,PTC,，在,THF,中用粉狀氫氧化鈉和,TBAB,為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產(chǎn)物，純度,>99%,。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),95,,〔4〕氧化反響,,,葵

35、-1-烯氧化成壬酸〔40℃，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化銨〕,,,,,胡椒醛氧化為胡椒酸〔收率66%，PTC-雙十六烷基二乙基氯化銨〕,化學(xué)制藥工藝學(xué),96,,〔5〕復(fù)原反響,,有一定的應(yīng)用，但具有較大的局限性：常用復(fù)原劑如氫化鋁鋰在水中分解，不能實現(xiàn)由水相向有機相的轉(zhuǎn)移。,,,〔6〕其他親核取代反響,化學(xué)制藥工藝學(xué),97,,四、酶催化反響,,1、特點：,,〔1〕反響活性高；,,1gα-淀粉酶，在65℃下15min內(nèi)，可使2噸淀粉轉(zhuǎn)化為糊精。,,〔2〕高度的底物專一性；,,淀粉酶－淀粉水解；蛋白酶－蛋白質(zhì)水解,,立體異構(gòu)選擇性,,〔3〕反響條件溫和。,,室溫、常壓,化學(xué)制藥工藝

36、學(xué),98,,2、影響因素,,〔1〕溫度,,溫度升高，反響速率加快，到達一定溫度時，酶失活。,,〔2〕pH值,,對不同的酶催化劑，在一定范圍的pH值內(nèi)，其活性較大。,,〔3〕酶抑制劑,,許多物質(zhì)會抑制、減弱甚至破壞酶的活性，如：重金屬離子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物堿，X射線，紫外線，超聲波以及強振蕩等。,,〔4〕酶激活劑,,K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-,化學(xué)制藥工藝學(xué),99,,3、固相酶技術(shù),,〔1〕固相酶,,又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。,,〔2〕特點,

37、,①便于將固相酶與底物、產(chǎn)物分開，簡化了生產(chǎn)工藝；,,②可反復(fù)使用，并能裝柱連續(xù)進行反響；,,③可以提高酶催化的穩(wěn)定性；,,④反響過程容易進行控制；,,⑤酶催化劑利用率提高，生產(chǎn)本錢降低。,化學(xué)制藥工藝學(xué),100,,〔3〕制備方法,,,①吸附法,,,載體：活性炭、活性白土、氧化鋁、多孔玻璃、硅膠、離子交換樹脂、羧甲基纖維素〔CMC〕、羧甲基淀粉鈉二乙胺基乙基纖維素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝膠等。,,,優(yōu)點：操作簡單，條件溫和。,,,缺點：酶和載體結(jié)合力較弱，使用時易流失。,化學(xué)制藥工藝學(xué),101,,②載體偶聯(lián)法,,,將酶蛋白質(zhì)分子上非必需的氨基酸以共價鍵的形式偶聯(lián)到經(jīng)活化的載體上。,,,

38、優(yōu)點：酶蛋白與載體結(jié)合牢固，可延長使用壽命。,,,缺點：操作復(fù)雜，反響條件不易控制，酶蛋白易失活。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),102,,③交聯(lián)法,,,以雙功能基團試劑在酶蛋白分子間發(fā)生交聯(lián)，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的固相酶。,,,優(yōu)點：壽命長。,,,缺點：反響條件較劇烈，固定化酶活性較低，顆粒較細，一般不單獨使用。,化學(xué)制藥工藝學(xué),103,,④,包埋法,,,將酶蛋白包埋于凝膠的微細格子里或半透性的聚合物膠膜中。,,優(yōu)點：活性高，酶分子不易脫落。,化學(xué)制藥工藝學(xué),104,,〔4〕應(yīng)用,,,①抗生素的半合成,,,,,,②拆分旋光異構(gòu)體,,底物：甘氨酸,,固相酶：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶＋DEAE-Sephadex A25

39、,,條件：50℃，pH=7.3,,產(chǎn)物：L-絲氨酸,化學(xué)制藥工藝學(xué),105,思考題：,1、什么是“一鍋燴〞合成法？,,,2、什么是相轉(zhuǎn)移催化反響？鎓鹽類化合物在相轉(zhuǎn)移催化烴化反響時的機理如何？,,,3、酶催化反響的特點及影響酶催化反響的因素有哪些？,,,4、什么是固相酶？固相酶有哪些特點？,化學(xué)制藥工藝學(xué),106,第二章 工藝研究和中試放大,化學(xué)反響的內(nèi)因〔物質(zhì)的性能〕,,主要指參與反響的分子中原子的結(jié)合態(tài)、鍵的性質(zhì)、立體結(jié)構(gòu)、功能基活性，各種原子和功能基之間的相互影響及理化性質(zhì)等。,,,化學(xué)反響的外因〔反響條件〕,,反響條件，也就是各種化學(xué)反響單元在實際生產(chǎn)中的一些共同點：配料比、反響物的濃

40、度與純度、加料次序、反響時間、反響溫度與壓力、溶劑、催化劑、pH值、設(shè)備條件、反響終點控制、產(chǎn)物別離與精制、產(chǎn)物質(zhì)量監(jiān)控等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),107,,藥物生產(chǎn)工藝研究的七個重大課題：,,1)配料比,,參與反響的各物料相互間物質(zhì)量的比例稱為配料比。通常物料以摩爾為單位，那么稱為投料的摩爾比。,,2)溶劑,,化學(xué)反響的介質(zhì)、溶劑化作用,,3)催化,,酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、酶催化等，加速化學(xué)反響、縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。,化學(xué)制藥工藝學(xué),108,,4)能量供給,,化學(xué)反響需要熱、光、攪拌等能量的傳輸和轉(zhuǎn)換等。,,5)反響時間及其監(jiān)控,,適時地控制反響終點?？墒公@得的生成物純度

41、高、收率高。,,6)后處理,,蒸餾、過濾、萃取、枯燥等別離技術(shù)。,,7)產(chǎn)品的純化和檢驗,,化學(xué)原料藥的最好工序〔精制、枯燥、包裝〕必須在符合GMP規(guī)定的條件下進行。,化學(xué)制藥工藝學(xué),109,第一節(jié) 反響條件與影響因素,一、反響物的濃度與配料比,,,基元反響—凡反響物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反響稱為基元反響。,,,非基元反響—凡反響物分子要經(jīng)過假設(shè)干步，即假設(shè)干個基元反響才能轉(zhuǎn)化為生成物的反響，稱為非基元反響。,化學(xué)制藥工藝學(xué),110,,伯鹵代烷的水解：,,,,,,,對于任何基元反響，反響速度總是與它的反響物濃度的乘積成正比。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),111,,叔鹵代烷的堿性水解：,,

42、,,,,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),112,,1、化學(xué)反響過程,,,按化學(xué)反響進行的過程來看：,,簡單反響—由一個基元反響組成的化學(xué)反響，稱為簡單反響。,,復(fù)雜反響—兩個基元反響構(gòu)成的化學(xué)反響那么稱為復(fù)雜反響。如可逆反響、平行反響和連續(xù)反響等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),113,,質(zhì)量作用定律—當(dāng)溫度不變時，反響的瞬間反響速度與直接參與反響的物質(zhì)瞬間濃度的乘積成正比，并且每種反響物濃度的指數(shù)等于反響式中各反響物的系數(shù)。,,,例如：,化學(xué)制藥工藝學(xué),114,,〔1〕單分子反響,,,如在一基元反響過程中，假設(shè)只有一分子參與反響，那么稱為單分子反響。反響速度與反響物濃度成正比。,,,,,,,熱分解反響、異構(gòu)化反響

43、、分子重排、酮型和烯醇型的互變異構(gòu)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),115,,〔2〕雙分子反響,,,當(dāng)兩分子碰撞時相互作用而發(fā)生的反響成為雙分子反響，也即二級反響。反響速度與反響物的乘積〔相當(dāng)于二次方〕成正比。,,,,,加成反響、取代反響、消除反響等,化學(xué)制藥工藝學(xué),116,,〔3〕零級反響,,,假設(shè)反響速度與反響物濃度無關(guān)，而僅受其它因素影響的反響為零級反響，其反響速度為常數(shù)。,,,,,如某些光化學(xué)反響、外表催化反響、電解反響等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),117,,〔4〕可逆反響,化學(xué)制藥工藝學(xué),118,,各純組分沸點， ℃,,,三 元共,,沸點，℃,共沸物組成，,wt%,,,乙醇,水,乙酸乙酯,,乙醇,水,乙酸

44、乙酯,78.3,100,77.15,70.23,8.4,9.0,82.6,化學(xué)制藥工藝學(xué),119,,〔5〕平行反響,,平行反響—一反響物系統(tǒng)同時進行幾種不同的化學(xué)反響。在生產(chǎn)上將所需要的反響稱為主反響，其余稱為副反響。,,,35％,,,,,65％,化學(xué)制藥工藝學(xué),120,,氯苯初濃度a，硝酸初濃度b，反響t時后，生成鄰位和對位硝基氯苯的濃度分別為x，y，其速率分別為dx/dt，dy/dt,,化學(xué)制藥工藝學(xué),121,,一般情況下，反響物濃度↗，反響速率↗，設(shè)備能力↗，溶劑用量↘；副反響速率↗。,,如解熱鎮(zhèn)痛藥吡唑酮類的合成中：,化學(xué)制藥工藝學(xué),122,,2、反響配料比,,,1)可逆反響，可采取增

45、加反響物之一的濃度〔即增加其配料比〕，或從反響系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的方法，以提高反響速度和增加產(chǎn)物的收率。,,,2)當(dāng)反響生成物的生成量取決于反響液中某一反響物的濃度時，那么增加其配料比。最適合的配料比應(yīng)是收率較高，同時單耗較低的某一范圍內(nèi)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),123,,,,,,,,,,,乙酰苯胺與氯磺酸投料摩爾比,1.0,：,4.8,，收率,84,％；摩爾比,1.0,：,7.0,，收率,87,％。工業(yè)上，,1.0,：,4.5,～,5.0,。,化學(xué)制藥工藝學(xué),124,,3)假設(shè)反響中，有一反響物不穩(wěn)定，那么可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反響。,,,催眠藥苯巴比妥的合成中：,化學(xué)制藥工藝

46、學(xué),125,,4)當(dāng)參與主、副反響的反響物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反響物用量，以增加主反響的競爭力。,,,如：氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2,3,6-四氫吡啶：,,化學(xué)制藥工藝學(xué),126,,5)為防止連續(xù)反響〔副反響〕的發(fā)生，有些反響當(dāng)配料比宜小于理論量，使反響進行到一定程度，停下來。,,,,,,,,,工業(yè)上，乙烯：苯＝0.4：1.0,化學(xué)制藥工藝學(xué),127,,二、反響溫度,,,阿累尼烏斯反響速率方程：,,T↗，k↗,,E值大，T↗，k↗↗,,E值小，T↗，k變化不顯著,,,,范特霍夫規(guī)那么：,,化學(xué)制藥工藝學(xué),128,,四種類型：,,〔1〕一般反響：

47、 〔2〕爆炸反響,,反響速率k與溫度t是指數(shù)關(guān)系,,可用阿累尼烏斯方程計算,化學(xué)制藥工藝學(xué),129,,〔3〕催化加氫或酶催化反響 〔4〕特殊反響,化學(xué)制藥工藝學(xué),130,,吸熱反響與放熱反響：,,溫度對化學(xué)平衡的關(guān)系式：,,,,,,R-氣體常數(shù)，T-絕對溫度，△H-熱效應(yīng)，K-平衡常數(shù),,△H為正值，吸熱反響，T升高，K增大；,,△H為正值，放熱反響，T升高，K減小。,化學(xué)制藥工藝學(xué),131,,三、反響壓力,,,1、壓力影響化學(xué)平衡；,,,2、加壓可增加氣體在液體中的溶解度或催化劑外表的濃度，促進反響進行；,,,3、加壓可提高反響物或溶劑的沸點，提高反響溫度，縮短反響時間。,化學(xué)

48、制藥工藝學(xué),132,思考題：,1、化學(xué)反響的影響因素有哪些？,,,2、可逆反響的特點是什么？提高可逆反響轉(zhuǎn)化率的方法有哪些？,,,3、平行反響反響物濃度對反響的選擇性有什么影響？,,,4、連串反響的特點是什么？,,,5、在藥物合成的工藝研究中，原料配比的選擇一般應(yīng)注意哪些原那么？,化學(xué)制藥工藝學(xué),133,,四、溶劑,,,1,、溶劑的作用：傳質(zhì)、傳熱、其他,,,2,、溶劑的分類：,,,溶劑化：指每一個溶解的分子或離子，被一層溶劑分子疏密程度不同地包圍著。由于溶質(zhì)離子對溶劑分子施加特別強的力，溶劑層的形成是溶質(zhì)離子和溶劑分子間作用力的結(jié)果。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),134,,質(zhì)子性溶劑：含有易取代氫原子

49、，可與含陰離子的反響物發(fā)生氫鍵結(jié)合，產(chǎn)生溶劑化作用，也可與陽離子的孤對電子配價，或與中性分子中的氧原子〔氮原子〕形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用產(chǎn)生溶劑化作用。,,,如水、醇類、醋酸、硫酸、氨及胺類化合物,化學(xué)制藥工藝學(xué),135,,非質(zhì)子性溶劑：不含有易取代的氫原子，主要是靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。,,,介電常數(shù)>15 極性溶劑；介電常數(shù)<15 非極性溶劑〔惰性溶劑〕,,,非質(zhì)子性極性溶劑：醚類、酮類、鹵素化合物、硝基烷類、苯系、酰胺系等等,,,惰性溶劑：脂肪烴類〔正己烷、環(huán)己烷、石油醚〕,化學(xué)制藥工藝學(xué),136,,3、溶劑對反響速度的影響,,離子型反響,,,如：貝克曼重排

50、，催化劑為硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等,,,,,,,質(zhì)子性溶劑，甲醇？,化學(xué)制藥工藝學(xué),137,,非質(zhì)子性極性溶劑,,,溶劑中反響速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6,,介電常數(shù) 10.7 5.0 2.28,化學(xué)制藥工藝學(xué),138,,溶劑的改變能夠相應(yīng)地改變均相化學(xué)反響的速率和級數(shù)。,,選擇適宜的溶劑，可以實現(xiàn)化學(xué)反響的加速或減緩。,,,碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反響,,,,,,,,,,溶劑,反應(yīng)速率,己烷,1,乙醚,5,苯,37,甲醇,281,芐醇,743,化學(xué)制藥工藝學(xué),139,,4、溶劑對反響方向的影響,,例1 甲苯與溴進行溴化時，取代反響發(fā)生在苯環(huán)上

51、，還是在甲基側(cè)鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),140,,例2 苯酚與乙酰氯進行Friedel－Crafts反響，在硝基苯溶劑中，產(chǎn)物主要是對位取代物。假設(shè)在二硫化碳中反響，產(chǎn)物主要是鄰位取代產(chǎn)物。,化學(xué)制藥工藝學(xué),141,,5、溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響,,,由于溶劑極性不同，有的反響產(chǎn)物中順反異構(gòu)體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反響時，得到的烯烴是一對順反異構(gòu)體。,,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),142,,研究說明，當(dāng)反響在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構(gòu)體的生成；在極性溶劑中進行時那么有利于順式異構(gòu)體的生成。,,,,,,,,DMF 96％順式 苯 10

52、0％反式,順式增加,DMF > EtOH > THF > Et,2,O > PhH,反式增加,化學(xué)制藥工藝學(xué),143,,5、溶劑極性對互變異構(gòu)體平衡的影響,,,溶劑極性的不同影響了化合物酮型－烯醇型互變異構(gòu)體系中兩種型式的含量，因而也影響產(chǎn)物收率等。,,1,3-二羰基化合物存在三種互變異構(gòu)體：二酮式〔A〕、順式－烯醇式〔B〕、反式－烯醇式〔C〕,,,,,,,溶劑極性降低，烯醇式含量提高。,化學(xué)制藥工藝學(xué),144,,五、催化劑,,,某一種物質(zhì)在化學(xué)反響系統(tǒng)中能改變化學(xué)反響速度，而本身在化學(xué)反響前后化學(xué)性質(zhì)沒有變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑。,,,正催化,,,負催化,,,自動催化,化學(xué)制藥工藝學(xué),14

53、5,,1、催化作用機理：,,1)催化劑能降低反響活化能，增大反響速度，但不能改變反響的平衡狀態(tài)。,,在工業(yè)生產(chǎn)上：,,①對于平衡常數(shù)大，反響速度慢的反響，用適宜的催化劑來加快反響速度，縮短反響時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。,,②可以解決化學(xué)反響在熱力學(xué)因素和動力學(xué)因素之間的矛盾。〔T、K、v〕,,③對于可逆反響，催化劑同時加快正反響、逆反響的速度。,,④可以用來測定較慢反響的反響熱和平衡常數(shù)。,化學(xué)制藥工藝學(xué),146,,2)催化劑具有特殊的選擇性。,,不同類型的化學(xué)反響，有各自適宜的催化劑；,,對于同樣的反響物系統(tǒng)，應(yīng)用不同的催化劑，可以獲得不同的產(chǎn)物。,C,2,H,5,OH,CH,2,=CH

54、,2,+H,2,O,CH,3,CHO+H,2,C,2,H,5,OC,2,H,5,+H,2,O,CH,2,=CH-CH=CH,2,+H,2,O+H,2,Al,2,O,3,Cu,H,2,SO,4,ZnO,.,Cr,2,O,3,350~360℃,200~250℃,140℃,400~500℃,化學(xué)制藥工藝學(xué),147,,2、催化劑的活性及其影響因素,,,催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內(nèi)單位重量〔或單位外表積〕的催化劑在指定條件下所得到的產(chǎn)品量來表示。,,,例如：接觸法生產(chǎn)硫酸，24h生產(chǎn)1噸硫酸需要催化劑100Kg，那么活性A：,化學(xué)制藥工藝學(xué),148,,影響催化劑活性的因素較多

55、：,,,1)溫度,,溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反響速度很慢，隨著溫度上升，反響速度逐漸增大，但到達最大反響速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),149,,2)助催化劑,,在制備催化劑時，往往參加少量物質(zhì)〔<10%〕，這種物質(zhì)對反響的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。,,,合成氨的Fe催化劑，參加45％三氧化二鋁、1～2％氧化鉀和1％氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。,化學(xué)制藥工藝學(xué),150,,3)載體〔擔(dān)體〕,,常把催化劑負載在某種惰性物質(zhì)上，這種物質(zhì)稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等,,使用載體可

56、以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量。,,還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)現(xiàn)象，影響催化劑的使用壽命。,,減少催化劑的流失。,,改善后處理工藝。,化學(xué)制藥工藝學(xué),151,,4),催化劑毒物,,對于催化劑的活性有抑制作用的物質(zhì)，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失。,,化學(xué)制藥工藝學(xué),152,3、酸堿催化,,酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反響，它在有機合成中的應(yīng)用廣泛。,,Lewis酸—這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結(jié)構(gòu)中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對

57、未共享電子的原子發(fā)生結(jié)合，形成配位鍵化合物的稱Lewis酸。,,Lewis堿—一個中性分子，假設(shè)具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結(jié)合的，成為Lewis堿。,,AlCl3、BF3是酸,,H2O、NH3是堿,,F,F,B,F,Cl,Cl,Al,Cl,,H,O,H,,H,H,N,H,化學(xué)制藥工藝學(xué),153,通常，催化反響是將反響過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反響物之一作用，形成中間絡(luò)合物；這中間絡(luò)合物又必須是活潑的，即容易與另一反響物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反響，容易放出質(zhì)子或接受質(zhì)子的物質(zhì)，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。,化

58、學(xué)制藥工藝學(xué),154,例如酯化反響的歷程:,?,-,?,+,C,OH,O,R,+,C,OH,OH,R,+,C,OH,OH,R,O,,H,R’,C,OR’,O,R,+ H,+,R’OH,+ H,2,O + H,+,在這里，假設(shè)沒有質(zhì)子催化，那么碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反響就難于進行。,化學(xué)制藥工藝學(xué),155,Lewis,酸催化劑有,AlCl,3,，,FeCl,3,，,BF,3,，,ZnCl,2,等。,假設(shè)沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠,,無法形成反響的中間復(fù)合物，烴化反響就無法進行。,化學(xué)制藥工藝學(xué),156,在醇醛縮合反響中

59、含有?-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個?-氫原子從醛分子中以質(zhì)子的形式別離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結(jié)合生成醇醛。,沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反響無法進行。,化學(xué)制藥工藝學(xué),157,常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。,,鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等?！矡o水條件〕,,堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金

60、屬有機化合物。,,強酸型陽離子交換樹脂〔固體酸〕,,強堿型陰離子交換樹脂〔固體堿〕,化學(xué)制藥工藝學(xué),158,,六、原料、中間體的質(zhì)量控制,,,1、由于原料或中間體含量的變化，假設(shè)按原配比投料，就會造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產(chǎn)品的質(zhì)量或收率。,,,2、由于原料或中間體所含雜質(zhì)或水分超過限量，致使反響異?；蛴绊懯章省?,,3、由于副反響的存在，許多有機反響往往有兩個或兩個以上的反響同時進行，生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中，致使產(chǎn)品質(zhì)量不合格，有時需要反復(fù)精制，才能合格。,化學(xué)制藥工藝學(xué),159,,化學(xué)制藥工藝學(xué),160,,七、反響終點的控制,,,反響終點的控制，主要是控制主反響的完成，

61、測定反響系統(tǒng)中是否尚有未反響的原料〔或試劑〕存在；或其殘存量是否到達一定的限度。,,,化學(xué)方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜,,,物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。,,,也可根據(jù)化學(xué)反響現(xiàn)象、反響變化情況、以及反響生成物的物理性質(zhì)〔比重、溶解度、結(jié)晶形態(tài)等〕來判定。,化學(xué)制藥工藝學(xué),161,,七、設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì),,,傳熱、傳質(zhì)以及化學(xué)反響過程受到流動的型式和狀況的影響。,,,設(shè)備的材質(zhì)與腐蝕性,化學(xué)制藥工藝學(xué),162,,八、原輔材料規(guī)格的過渡試驗,,,九、反響條件極限試驗,,,十、原輔材料、中間體及新產(chǎn)品質(zhì)量的分析方法研究,,,十一、反響后處理方法研究,化學(xué)制藥工藝學(xué),163,第二節(jié)

62、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程,中試放大的目的：驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反響條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。,,,中試放大的方法：經(jīng)驗放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),164,,經(jīng)驗放大法—主要憑借經(jīng)驗通過逐級放大〔試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置〕來摸索反響器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗放大法，也是化工研究中的主要方法。,,,相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性?！卜蔷€性〕,,,數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計算機技術(shù)的放大法，它是今后開展的主

63、要方向。〔數(shù)字工廠〕,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),165,一、中試放大,,,1、生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審,,,一般情況下，單元反響的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實驗室階段就根本選定。在中試放大階段，只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是中選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復(fù)審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。,,,如：硝基苯電解復(fù)原生產(chǎn)對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。,化學(xué)制藥工藝學(xué),166,,2、設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇,,,開始中試放大時應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否適宜，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。,,,如：含

64、水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量到達5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用?？梢杂娩X板作反響容器。,化學(xué)制藥工藝學(xué),167,,3、攪拌器型式與攪拌速度的考查,,藥物合成反響中的反響大多是非均相反響，其反響熱效應(yīng)較大。中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反響特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反響規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反響時，要選擇符合反響要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。,化學(xué)制藥工藝學(xué),168,,4.反響條件的進一步研究,,實驗室階段獲得的最正確反響條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反響中的加料速度，反響罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深

65、入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規(guī)律，以得到更適宜的反響條件。,,如：磺胺-5-甲氧嘧啶的中間體甲氧基乙醛縮二甲酯：,,,,,氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa,,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),169,,5.工藝流程與操作方法確實定,,在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反響與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。,化學(xué)制藥工藝學(xué),170,,6.,原輔材料和中間體的質(zhì)量控制,,,,1),原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。,,如：,DMF,與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。,,,,2),原輔材料、中間體質(zhì)量標準的制定。

66、,,如：磺胺異嘧啶中間體,4-,氨基,-2,6-,二甲基嘧啶：,,化學(xué)制藥工藝學(xué),171,7、 物料衡算,,〔1〕物料衡算的理論根底,,物料衡算—是研究某一個體系內(nèi)進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。,,,物料衡算的理論根底為質(zhì)量守恒定律：,,進入反響器的物料量－流出反響器的物料量－反響器中的轉(zhuǎn)化量＝反響器中的積累量,,,化學(xué)制藥工藝學(xué),172,〔2〕確定物料衡算的計算基準及每年設(shè)備操作時間,,,通常采用的物料衡算的基準有：,,①以每批操作為基準，適用于間歇操作設(shè)備、標準或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。,,,②以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。,,,③以每公斤產(chǎn)品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。,化學(xué)制藥工藝學(xué),173,,每年設(shè)備操作時間：,,,車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。,,,工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。,,,連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計計算的根底。