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1、,,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,*,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,*,,,,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,,,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,*,Click to e

2、dit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,*,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,,微生物制藥緒論簡(jiǎn)潔k,生物制藥的概念和研究?jī)?nèi)容,概念：生物制藥是指利用生物體或生物過程生產(chǎn)藥物的過程,,,研究?jī)?nèi)容：

3、,,1-發(fā)酵工程制藥 2-基因工程制藥,,3-細(xì)胞工程制藥 4-酶工程制藥,,,1-發(fā)酵工程制藥,,,發(fā)酵工程制藥是微生物學(xué)，生物化學(xué)和化學(xué)工程學(xué)的有機(jī)結(jié)合，是利用微生物的特定形狀，通過現(xiàn)代工程技術(shù)在生物反應(yīng)器中生產(chǎn)藥用物質(zhì)的一種技術(shù)。,,它是生物技術(shù)的支柱。,,發(fā)酵工程技術(shù)可用于抗生素，氨基酸類藥物，核酸類藥物，維生素等藥物的生產(chǎn)。,,,2-基因工程制藥,,,通過DNA重組技術(shù)，將外源DNA與載體連接形成重組體，然后將重組體轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞進(jìn)行高效表達(dá)，獲得利用傳統(tǒng)技術(shù)難以得到的珍貴藥品。,,,基因工程藥物主要包括重組蛋白藥物，多肽藥物，反義核酸藥物，DNA藥物和基因工程

4、抗體等。,,,我國(guó)從20世紀(jì)80年代初開始基因工程藥物的開發(fā)研究。,,,2-基因工程制藥,,目前，基因工程和細(xì)胞工程兩大技術(shù)出現(xiàn)互相滲透，通過基因操作，可獲得具有新遺傳特性的轉(zhuǎn)基因動(dòng)-植物體，用于生產(chǎn)轉(zhuǎn)基因藥物。（目前研究發(fā)展的大方向）,,,,,3-細(xì)胞工程制藥,,,以細(xì)胞為對(duì)象，應(yīng)用生命科學(xué)理論，借助工程學(xué)原理與技術(shù)，有目的地利用或改造生物遺傳特性，以獲得特定的細(xì)胞、組織產(chǎn)品或新型物種的一門綜合性科學(xué)技術(shù)。,,,細(xì)胞工程制藥包括： A-動(dòng)物細(xì)胞工程制藥,,B-植物細(xì)胞工程制藥,,,A-動(dòng)物細(xì)胞工程：采用細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞融合，單克隆抗體等技術(shù)生產(chǎn)多種蛋白質(zhì)藥品，如疫苗，干擾素，單抗等。,,,B

5、-植物細(xì)胞工程：應(yīng)用植物組織培養(yǎng)和植物體細(xì)胞雜交技術(shù)制備細(xì)胞因子和重組DNA產(chǎn)品。,,,4-酶工程制藥,,,利用酶的催化性質(zhì)，動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可固定性質(zhì)生產(chǎn)一種藥物或藥物中間體。,,,優(yōu)點(diǎn)：,,利用酶特性進(jìn)行藥物生產(chǎn)，可以克服藥物在化學(xué)合成過程中出現(xiàn)的許多不可避免的缺點(diǎn)。簡(jiǎn)化生物工程下游技術(shù)的操作難度，節(jié)約工業(yè)化生產(chǎn)成本。,,,第一節(jié) 微生物藥物與微生物制藥,抗生素的定義（Waksman ，1942）,,,“抗生素是微生物在其代謝過程中所產(chǎn)生的、具有抑制或殺滅其它微生物性能的化學(xué)物質(zhì)?！?,,抗生素的一般定義,“抗生素”是在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物機(jī)能的、是在微生物生命過程中產(chǎn)生的具有

6、生物活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物?！?,,抗生素與抗菌藥物的區(qū)別,完全通過化學(xué)合成方法制備的磺胺類、氟喹諾酮類和惡唑烷酮類等抗細(xì)菌藥物，以及像酮康唑類抗真菌藥物被稱之為抗菌藥物，而不屬于抗生素的范疇。,,,而對(duì)于像磷霉素和氯霉素這些原來是來源于微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，但由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單而用化學(xué)合成的方法代替微生物發(fā)酵法來生產(chǎn)制備的品種，以及像源于微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物硫霉素，后完全用化學(xué)合成方法制備的一系列碳青霉烯類β-內(nèi)酰胺抗生素等，通常將其歸納在抗生素的范疇。,,,微生物藥物的定義,由微生物（包括重組微生物）在其生命活動(dòng)過程中產(chǎn)生的、在低微濃度下具有生理活性的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。,,,包括：具有

7、抗微生物感染、抗腫瘤和抗病毒的所謂傳統(tǒng)的抗生素,以及具有調(diào)節(jié)原核生物和真核生物生長(zhǎng)、復(fù)制等生理功能的特異性酶抑制、免疫調(diào)節(jié)、受體拮抗、抗氧化等作用的化學(xué)物質(zhì)。,,,微生物制藥定義,,,,利用微生物技術(shù)，通過高度工程化的新型綜合技術(shù)，以利用微生物反應(yīng)過程為基礎(chǔ)，依賴于微生物機(jī)體在反應(yīng)器內(nèi)的生長(zhǎng)繁殖及代謝過程來合成一定產(chǎn)物，通過分離純化技術(shù)進(jìn)行提取精制，并最終制劑成型來實(shí)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。,,,,,,微生物藥物的分類,,微生物藥物通常按其化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特征進(jìn)行分類。,,,,,主要分為右側(cè)6類==》,,6治療酶及,,酶抑制劑,5甾體類,,激素,4維生素,,類藥物,3核酸類藥物,2氨基酸,,類藥物,1

8、抗生素,,類藥物,微生物藥物,,分6大類,,,1-抗生素類藥物,,何謂抗生素？,,,-----抗生素是在低微濃度下能抑制或影響活的有機(jī)體生命過程的次級(jí)代謝產(chǎn)物及其衍生物。,,,目前各國(guó)實(shí)際生產(chǎn)和應(yīng)用于醫(yī)療的抗生素大約有120種，各種半合成衍生物及鹽類約230種。,,,,抗生素類型,,A-抗細(xì)菌型抗生素,,,eg:青霉素，紅霉素，四環(huán)素等。,,青霉素圖片,,,,,,亞歷山大·弗萊明,,,１９５３年５月，中國(guó)第一批國(guó)產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國(guó)生產(chǎn)抗生素的歷史。,,,截至２００１年年底，我國(guó)的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的６０％，居世界首位 .,,,,,,,,右圖為青霉素分子結(jié)構(gòu),,,B-抗真菌

9、型抗生素,,,eg:兩性霉素B，制霉菌素，灰黃霉素等。,,兩性霉素B(,二性霉素B,),,作用與用途：為多烯類抗真菌抗生素，通過影響細(xì)胞膜通透性發(fā)揮抑制真菌生長(zhǎng)的作用。臨床上用于治療嚴(yán)重的深部真菌引起的內(nèi)臟或全身感染,。,,,,,兩性霉素B副作用,,,,1 毒性較大，可有惡心、嘔吐、食欲不振、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等不良反應(yīng)。靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎。,,2 對(duì)腎性毒性較常見，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿。,,3 白細(xì)胞下降、貧血、血壓下降或升高，周圍神經(jīng)炎、復(fù)視和肝損害。,,,,C-抗腫瘤型抗生素,,eg:絲裂霉素，諾卡霉素等。,,,,,,,,,,,,作用與用途：慢性淋巴瘤，慢性骨髓性,白血病,，胃癌，

10、結(jié)腸、,直腸癌,，肺癌，胰癌，,肝癌,，子宮頸癌，子宮體癌，乳癌，頭頸部腫瘤，,膀胱腫瘤,。,,,D-抗病毒抗生素,,,,,eg:阿糖腺苷，金剛烷胺等。,,金剛烷胺--英文名稱：Amantadine,,,中文別名：,三環(huán)癸胺,、,三環(huán)葵胺,、鹽酸金剛烷胺。（鹽酸金剛乙胺顆粒）,,,,2-氨基酸類藥物,,,A-復(fù)方氨基酸輸液，,,B-治療性藥物,,C-多肽類藥物。,,,A-復(fù)方氨基酸輸液可用于改善患者在手術(shù)前的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，也可以作為消化吸收障礙患者的營(yíng)養(yǎng)原料，還可在臨床上作為血漿的代用品。,,,,B-治療性藥物,,eg:消化道疾病，呼吸道疾病等。,,,,,,,,,（R是可變基團(tuán)）,,,,,B1、必

11、需氨基酸,,,①,賴氨酸,（Lysine ）：促進(jìn)大腦發(fā)育，是肝及膽的組成成分，能促進(jìn)脂肪代謝，調(diào)節(jié)松果腺、乳腺、黃體及卵巢，防止細(xì)胞退化；②,色氨酸,（Tryptophan）：促進(jìn),胃液,及,胰液,的產(chǎn)生；③,苯丙氨酸,（Phenylalanine）：參與消除腎及膀胱功能的損耗； ④,蛋氨酸,（又叫甲硫氨酸）（Methionine）；參與組成,血紅蛋白,、組織與血清，有促進(jìn)脾臟、胰臟及淋巴的功能；,,,,,⑤,蘇氨酸,（Threonine）：有轉(zhuǎn)變某些氨基酸達(dá)到平衡的功能；,,⑥,異亮氨酸,（Isoleucine ）：參與胸腺、脾臟及腦下腺的調(diào)節(jié)以及代謝；腦下腺屬總司令部作用于甲狀腺、

12、性腺； ⑦,亮氨酸,（Leucine ）：作用平衡異亮氨酸；⑧,纈氨酸,（Valine）：作用于黃體、乳腺及卵巢。9.,精氨酸,（arginine）10.組氨酸histidine,,人體雖能夠合成Arg和His，但合成的量通常不能滿足正常的需要，因此，這兩種氨基酸又被稱為,半必需氨基酸,。,,,前8種人體必需氨基酸的記憶口訣,,,笨蛋來宿舍，晾一晾鞋,,,,笨（苯丙氨酸）蛋（蛋氨酸）來（賴氨酸）宿（蘇氨酸）舍（色氨酸），晾（亮氨酸）一晾（異亮氨酸）鞋（纈氨酸）,,B2、非必需氨基酸指人（或其它脊椎動(dòng)物）自己能由簡(jiǎn)單的前體合成，不需要從食物中獲得的氨基酸。例如,甘氨酸,、丙氨酸等氨基酸。

13、,,,C-多肽類藥物,,,eg:谷胱甘肽（GSH），對(duì)糖尿病，肝病等有一定的療效。,,,生產(chǎn)方法—發(fā)酵法和酶轉(zhuǎn)化法。,,Eg：發(fā)酵法是指經(jīng)凈制或處理后的藥物，在一定的溫度和濕度條件下，由于霉菌和酶的催化分解作用，使藥物發(fā)泡發(fā)芽的炮制方法。,,,3-核苷酸類藥物,,,體內(nèi)合成核酸的前身物，并作為核酸的組成成分參與生物的遺傳、發(fā)育、生長(zhǎng)等基本生命活動(dòng)；,,,以游離形式存在的核苷酸：,,,三磷酸腺苷,在細(xì)胞能量代謝中起著主要的作用；,,,三磷酸尿苷,、三磷酸胞苷及,三磷酸鳥苷,是有些物質(zhì),合成代謝,中能量的來源；,,某些輔酶，如輔酶Ⅰ、Ⅱ及輔酶A等的組成成分；,,,,在臨床上，核苷酸類藥物可用于治療

14、惡性腫瘤，病毒感染和遺傳性疾病。,,,4-維生素類藥物,,,維生素是一類維持正常生命活動(dòng)所必需的小分子有機(jī)化合物，需要量很少，但是大都不能自身合成。維生素又名,維他命,。,,,5-甾體類激素,,,類固醇類物質(zhì)，通常指：腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素。,,,,非甾體類藥物主要：雙氯芬酸類、布洛芬類、COX2抑制劑類。,,,5-甾體類激素,甾體類藥物一般采用化學(xué)合成和微生物轉(zhuǎn)化法相結(jié)合的方法生產(chǎn)。,,,eg:雌醇雄酮，醋酸潑尼松，氫化可的松（皮質(zhì)醇），醋酸可的松等。,,,在臨床上可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，控制炎癥。,,,,6-治療酶及酶抑制劑,,,治療酶—主要有助消化酶，消炎酶，心血管疾病治療酶，抗

15、腫瘤酶類以及其它酶類。,,eg:蛋白酶，天冬酰胺酶，尿激酶等。,,,酶抑制劑,,抑制抗生素鈍化酶的抑制劑；,,抑制來自動(dòng)物體的酶。,,eg:有些可以降低血壓，有些可以阻止血糖上升，如淀粉酶抑制劑能在服用糖時(shí)達(dá)到阻止血糖濃度增加的目的。（即糖尿?。?,,微生物藥物學(xué)的研究?jī)?nèi)容,微生物藥物生物合成的代謝調(diào)控；,,產(chǎn)物的分離純化；,,作用機(jī)制和耐藥機(jī)制的研究；,,產(chǎn)生菌的菌種選育；,,尋找新微生物藥物的方法和途徑等。,,,第二節(jié) 從抗生素到微生物藥物的發(fā)展概況,1、傳統(tǒng)微生物制藥技術(shù)的產(chǎn)生,,1676，荷蘭人制造顯微鏡；,,19世紀(jì)60年代，發(fā)酵由微生物引起；,,19世紀(jì)末到20世紀(jì)40年代，以微

16、生物發(fā)酵生,,產(chǎn)產(chǎn)品；,,20世紀(jì)40年代以后，抗生素大量生產(chǎn)，微生,,物制藥進(jìn)入新階段。,,,,,2、現(xiàn)代微生物制藥技術(shù)的產(chǎn)生,,20世紀(jì)70年代重組DNA技術(shù)的產(chǎn)生,,,3、中國(guó)微生物制藥業(yè)的發(fā)展,,1953年青霉素在上海第三制藥廠正式投產(chǎn),,,第二節(jié) 從抗生素到微生物藥物的發(fā)展概況,,,微生物藥物的重要地位,來源于微生物次級(jí)代謝的生理活性物質(zhì)具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其作為先導(dǎo)化合物開發(fā)成為藥物的可能性大大地增加。,,,最近幾年，我國(guó)政府把中藥現(xiàn)代化作為開發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新藥的“重中之重”，因?yàn)橹兴庂Y源是我國(guó)特有的資源，從中發(fā)現(xiàn)新藥的可能性極大。,,,同樣，960萬(wàn)平方公里領(lǐng)域中的微生物資源也

17、是我國(guó)特有的資源，從中發(fā)現(xiàn)微生物新藥的可能性也是極大的。,,,,開創(chuàng)抗生素時(shí)代的淵源,1876年，發(fā)現(xiàn)“Tyndall現(xiàn)象”的物理學(xué)家Tyndall曾記載過青霉菌屬的一個(gè)菌株對(duì)細(xì)菌的生長(zhǎng)有抑制作用，但他認(rèn)為青霉菌的作用是妨礙細(xì)菌吸收氧氣;,,,1877年，Pasteur和Jonbert發(fā)現(xiàn)空氣中某些細(xì)菌能夠抑制炭疽桿菌的生長(zhǎng)，但他們的注意力似乎集中在免疫學(xué)上面，而未注意到細(xì)菌間的拮抗作用。,,,開創(chuàng)抗生素時(shí)代的淵源,1885年，Babes用固體培養(yǎng)基及液體培養(yǎng)基試驗(yàn)出一種微生物可以產(chǎn)生一種物質(zhì)來阻止另一種微生物的生長(zhǎng)。,,,1887年，Garre記述了用明膠培養(yǎng)基檢測(cè)拮抗性細(xì)菌的方法。,,,1

18、889年，Bouchard注意到銅綠假單胞菌有拮抗其他細(xì)菌的能力。,,,,1894年，Мечииков 研究了微生物間的拮抗作用并指出：,“散布在自然界和人類機(jī)體內(nèi)的微生物，會(huì)在對(duì)抗傳染病的斗爭(zhēng)中給予我們很大的幫助”。,,,他建議應(yīng)用乳酸桿菌來抑制在腸中生長(zhǎng)的腐敗微生物。他又詳細(xì)描述了細(xì)菌給予霍亂弧菌的影響致使霍亂弧菌變成巨大的細(xì)胞。,,,這種細(xì)菌細(xì)胞受到細(xì)菌代謝產(chǎn)物作用而引起的形態(tài)學(xué)上的變化，在其后研究青霉素的作用機(jī)制時(shí)也有發(fā)現(xiàn)。,,,圖1-1 細(xì)菌間的相互作用使霍亂弧菌的細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變,,1、正常的霍亂弧菌 2、受球菌作用后的霍亂弧菌,,,,,微生物產(chǎn)生拮抗作用的可能原因,

19、1、,營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被消耗。,,2、培養(yǎng)基的理化性質(zhì)被改變。,,3、微生物產(chǎn)生的酶的作用。,,4、產(chǎn)生毒物或抗生素。,,5、空間的爭(zhēng)奪。,,,,抗生素時(shí)代的開創(chuàng),——青霉素發(fā)現(xiàn)的前后（1916~1940年）,,1912年，從某種真菌中分離得到曲酸,,1913年，從上述真菌中分離得到青霉素酸,,1924年，報(bào)道白放線菌素和綠膿菌藍(lán)素,,1927年，報(bào)道紫色桿菌素,,1929年，報(bào)道青霉素（但不受重視）,,1931年，發(fā)現(xiàn)橘霉素,,1936年，枝霉粘毒素,,1939年，Dubos發(fā)現(xiàn)短桿菌素,,,,抗生素時(shí)代的開創(chuàng),——青霉素的發(fā)現(xiàn),圖1-2 污染的青霉菌抑制周圍葡萄球菌的生長(zhǎng),,,青霉素發(fā)現(xiàn)者 Al

20、exander Fleming,,,抗生素時(shí)代的開創(chuàng)——青霉素的發(fā)現(xiàn),1929年，F(xiàn)leming偶爾發(fā)現(xiàn)音符型青霉菌對(duì)葡萄球菌有拮抗作用。這種青霉菌的液體培養(yǎng)液能夠抑制或殺死多種病原菌，并得到了粗品。但沒有做進(jìn)一步的研究。,,,1932年Clutterbuck,，1935年Reid對(duì)這種青霉菌的代謝產(chǎn)物進(jìn)行過研究，都認(rèn)為其性質(zhì)不穩(wěn)定而不值得研究。另外，當(dāng)時(shí)都熱衷于飛黃騰達(dá)的磺胺類藥物的研究而將其放棄。,,,青霉素的發(fā)現(xiàn),——Florey and Chain的作用,Florey是使青霉素重見天日的中心人物，他早期邀請(qǐng)Chain研究Fleming發(fā)現(xiàn)的具有抗菌作用的溶菌酶，從而熟悉了關(guān)于自然界的抗

21、生物質(zhì)的大量文獻(xiàn)。,,,他們計(jì)劃系統(tǒng)研究這些抗生物質(zhì)的動(dòng)機(jī)有兩個(gè)：,,一是他們的研究興趣（這是主要的）；,,二是當(dāng)時(shí)的資助即將結(jié)束，而目前申請(qǐng)的課題對(duì)醫(yī)藥又有一定的用途，容易獲得資助。,,,,青霉素的發(fā)現(xiàn),——Flory and Chain具體選擇青霉素研究的原因,第一，F(xiàn)leming已經(jīng)指出青霉素對(duì)葡萄球菌有抗菌作用，他用純度不到5%的粗品進(jìn)行小鼠實(shí)驗(yàn)，取得了驚人的效果。而當(dāng)時(shí)普遍使用的磺胺藥對(duì)葡萄球菌相對(duì)來說已經(jīng)沒有作用。,,,第二，青霉素是一個(gè)不穩(wěn)定的化學(xué)物質(zhì)，對(duì)作為生物化學(xué)家的Chain來說具有挑戰(zhàn)性，他希望在青霉素提純過程中有所創(chuàng)新。,,,青霉素的發(fā)現(xiàn),——希特利的功勞,由于Cha

22、in受溶菌酶的影響，認(rèn)為青霉素也是一種蛋白質(zhì)，故一直得不到純品。希特利發(fā)明了反萃取，得到了純度很高的青霉素。,,,抗生素時(shí)代的開創(chuàng),——青霉素的工業(yè)化生產(chǎn),1941年，美國(guó)政府邀請(qǐng)Chain和Florey到美國(guó)幫助開發(fā)青霉素的生產(chǎn)。,,,最早采用牛奶瓶固體培養(yǎng)后分離提取。,,,,抗生素時(shí)代的開創(chuàng),——實(shí)現(xiàn)青霉素工業(yè)化生產(chǎn)的主要貢獻(xiàn),1、有機(jī)酸等浸沒深層發(fā)酵技術(shù)已經(jīng)成熟。,,,2、用X-線照射進(jìn)行青霉素菌種的誘變育種取得了成功。,,,3、使用玉米漿發(fā)酵使青霉素發(fā)酵單位有了很大的提高。,,,,抗生素發(fā)展的黃金時(shí)代,,研究系統(tǒng)化——進(jìn)行了有目的、有計(jì)劃的科學(xué)研究，并且所使用的方法也十分嚴(yán)謹(jǐn)；,,,生

23、產(chǎn)方法工業(yè)化——建立了大規(guī)模的抗生素制藥工業(yè)，且產(chǎn)品達(dá)到一定的純度以及有明確的作用和療效；,,,傳染病治療方式的改變——推廣了化學(xué)治療的范圍并開辟了新的用途。,,,鏈霉素發(fā)現(xiàn)者Worksman,,,表1-1 早期發(fā)現(xiàn)并在臨床應(yīng)用的一些重要的抗生素品種,抗生素,,名稱,產(chǎn)生菌,年份,能被抑制的主要病原體,臨床給藥方法,青霉素,青霉菌,1929,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和部分陰性細(xì)菌,注射、口服及外用,灰黃霉素,青霉菌,1939,發(fā)癬菌及表皮癬菌,口服、外用,短桿菌素,短桿菌,1939,革蘭氏陽(yáng)性球菌,外用,鏈霉素,鏈霉菌,1944,革蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌、結(jié)核桿菌,注射、外用,氯霉素,鏈霉菌,1947,同

24、上、立克次氏體及部分病毒,口服、外用,多粘菌素,多粘桿菌,1947,革蘭氏陰性細(xì)菌,注射、外用,金霉素,鏈霉菌,1948,革蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌、立克次氏體及部分病毒和原蟲,口服、注射,新霉素,鏈霉菌,1949,革蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌、結(jié)核桿菌,局部,制霉菌素,鏈霉菌,1950,白念珠菌、酵母菌、阿米巴,口服、局部,土霉素,鏈霉菌,1950,同金霉素,口服、注射,,,粘菌素,細(xì)菌,1950,革蘭氏陰性細(xì)菌,口服、注射,四環(huán)素,鏈霉菌,1952,同金霉素,口服、注射,曲古霉素,鏈霉菌,1952,白念珠菌、陰道滴蟲、酵母菌,口服、局部,紅霉素,鏈霉菌,1952,革蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌、立克次氏體及部分病

25、毒,口服,碳霉素,鏈霉菌,1952,同上,口服,抗癌霉素,鏈霉菌,1953,吉田氏肉瘤細(xì)胞,注射,竹桃霉素,鏈霉菌,1954,同紅霉素,口服,新生霉素,鏈霉菌,1955,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌,口服、注射,環(huán)絲氨酸,鏈霉菌,1955,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌及結(jié)核桿菌,口服,兩性霉素B,鏈霉菌,1956,白念珠菌等,口服、注射,萬(wàn)古霉素,鏈霉菌,1956,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌,口服,絲裂霉素,鏈霉菌,1956,癌及革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌,注射,巴龍霉素,鏈霉菌,1956,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌及結(jié)核桿菌,注射,卡那霉素,鏈霉菌,1958,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌及結(jié)核桿菌,注射,利福霉素,鏈霉菌,1959,革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌及結(jié)核桿菌,口服、注射

26、,,,其他抗生素的發(fā)展,抗腫瘤抗生素柔紅霉素、絲裂霉素C、博萊霉素；,,,抗蟲抗生素鹽霉素、莫能菌素、阿弗米?。晦r(nóng)用抗生素春雷霉素、有效霉素、井崗霉素;,,,抗病毒抗生素 阿糖腺苷、偏端霉素A等都是目前具有應(yīng)用價(jià)值的天然抗生素。,,,抗生素的發(fā)展——,歷年上市的新抗生素?cái)?shù)量,,年代,1940～1950,1960s,1970s,1980s,1990s,2001后,合計(jì),產(chǎn)品總數(shù),47,56,52,30,26,6,217,修飾品數(shù),5,28,46,27,25,6,137,,,抗生素的發(fā)展——2001年以來上市的新抗生素 (6種),,抗生素名稱,,(英文名),商品名,開發(fā)單位,首先,,上市,備注,

27、泰利霉素(telithromycin),Ketek,Aventis,法國(guó)(2001),酮內(nèi)酯(由紅霉素修飾),比阿培南(biapenem),Omegacin,Wyeth-Laderly,日本(2002),碳青霉烯(硫霉素衍生物),厄他培南(ertapenem),Invanz,Merck & Co.,美國(guó)(2002),碳青霉烯(硫霉素衍生物),達(dá)托霉素(daptomycin),Dapcin,Cubist Pharmac.,美國(guó)(2003),酯肽(由A-21978C修飾),卡帕芬凈(caspofungin),Cancidas,Merck & Co.,美國(guó)(2001),脂肽(由Pneumocandi

28、n B0修飾),米卡芬凈(micafungin),Funguard,藤澤藥品,日本(2002),脂肽(由Pneumocandin A0修飾),,,,,半合成抗生素的發(fā)展,抗生素類別,50年代,60年代,70年代,80年代,90年代,合計(jì),青霉素類,4（2）,12（12）,15（15）,6（6）,1（1）,38（36）,頭孢菌素類,,6（6）,23（23）,10（10）,11（11）,50（50）,碳青霉烯類,,,,1（1）,2（2）,3（3）,單環(huán)內(nèi)酰胺類,,,,2（2）,,2（2）,氨基糖苷類,6（0）,5（5）,6（2）,3（2）,1（1）,21（5）,大環(huán)內(nèi)脂類,4（0）,3（1）,4（

29、2）,2（2）,2（2）,15（7）,林可霉素類,,2（1）,1（1）,,,3（2）,四環(huán)素類,4（0）,5（5）,,,,9（5）,氯霉素類,3（3）,1（1）,,,,4（4）,多肽類,7（0）,2（0）,,2（0）,,11（0）,安莎類,1（0）,1（1）,1（1）,1（1）,1（1）,5（4）,抗真菌抗生素,12（0）,3（0）,,,,15（0）,抗腫瘤抗生素,1（0）,14（0）,2（2）,3（3）,1（1）,21（7）,其他抗生素,5（0）,2（0）,,,,7（0）,合計(jì),47（5）,56（28）,53（46）,30（27）,19（19）,204（125）,合成品占有率（％）,10.6

30、4,50,88.46,90,100,61.27,,,半合成抗生素的發(fā)展,,——6-APA的發(fā)現(xiàn),大量使用青霉素而引起的嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題。,,,1959年，英國(guó)的Chain利用大腸桿菌酰胺酶裂解青霉素G獲得了6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic, 6-APA）.,,,同年，英國(guó)Beecham公司從6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了一系列具有抗耐藥菌作用的半合成青霉素,,,,半合成抗生素的發(fā)展,,——7-ACA的發(fā)現(xiàn),受半合成青霉素研究成功的啟發(fā)，英國(guó)Glanxo公司的研究人員，從低活性的頭孢菌素C經(jīng)化學(xué)裂解得到了7-氨基頭孢烷酸（7-aminocephalospor

31、in acid, 7-ACA）。,,,,從此，半合成頭孢菌素的工作開始活躍起來，并大大地推動(dòng)了整個(gè)天然抗生素結(jié)構(gòu)改造工作的開展。,,,目前臨床使用的抗感染抗生素中，發(fā)達(dá)國(guó)家beta-內(nèi)酰胺類占60%以上，我國(guó)占20~30%左右,,,化學(xué)修飾的目的——,1）擴(kuò)展抗菌譜的修飾,通過向青霉素G側(cè)鏈導(dǎo)入氨基等的修飾，開發(fā)出氨芐西林(ampicillin)與阿莫西林(amoxicillin)等廣譜青霉素；,,,向側(cè)鏈導(dǎo)入羧基等的修飾，研制出對(duì)銅綠假單胞菌等難控制的革蘭陰性菌也有良好作用的抗菌譜更廣的羧芐西林(carbenicillin)與磺芐西林(sulbenicillin)，繼而開發(fā)出哌拉西林(pip

32、eracil- lin)與美洛西林(mezlocillin)等活性更強(qiáng)的廣譜青霉素。,,,,,化學(xué)修飾的目的——,2）增強(qiáng)抗菌活性的修飾,,天然頭孢菌素C、頭霉素(cephamycins)與頭菌素(cephabacins)抗菌譜廣，但抗菌活性極低，都不能應(yīng)用。,,,經(jīng)過適當(dāng)?shù)男揎椃堑岣吡丝咕钚?，而且擴(kuò)展了抗菌譜。,,,臨床應(yīng)用的頭孢菌素類抗生素已由第一代發(fā)展到第四代，成為當(dāng)前最重要的一類抗感染藥物。,,,化學(xué)修飾的目的——,,2）增強(qiáng)抗菌活性的修飾,,利用超敏感菌株篩選出的磺酰胺菌素(sulfazecin)等單環(huán)β-內(nèi)酰胺類化合物抗菌活性低微，不能應(yīng)用。,,,經(jīng)過大量結(jié)構(gòu)修飾，篩選出的安曲

33、南(azteronam)與卡魯莫南(carumonam)具有很強(qiáng)抗革蘭陰性細(xì)菌，包括銅綠假單胞菌活性，已臨床應(yīng)用。,,,,,,化學(xué)修飾的目的——,2）增強(qiáng)抗菌活性的修飾,,去掉土霉素的6位氧，制得多西環(huán)素(doxycycline)，抗菌譜同四環(huán)素，但抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～8倍。,,,將四環(huán)素4位的二甲氨基再導(dǎo)入7位，合成出米諾環(huán)素(minocycline)，抗菌活性比四環(huán)素強(qiáng)8～12倍。,,,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾,（,降低底物對(duì)酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性）,,,①向青霉素分子中受β-內(nèi)酰胺酶攻擊部位附近導(dǎo)入障礙性基團(tuán)，使酶難與之結(jié)合，從而保護(hù)青霉素免遭分解。,,,例如：,,甲氧西

34、林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、二氯西林、氟氯西林等都在β-內(nèi)酰胺基附近有甲氧基、乙氧基、苯基等空間位阻較大的基團(tuán)，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，用于治療產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染。,,,,,,化學(xué)修飾的目的——,,3）克服耐藥性的修飾,（,降低底物對(duì)酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性）,②向側(cè)鏈導(dǎo)入Z-氧亞胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基，可增強(qiáng)對(duì)廣譜β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。,,,如頭孢呋辛(cefuroxime)、頭孢噻肟(cefotaxime)與頭孢地尼(cefdinir)等氨噻肟型第三代以及第四代頭孢菌素等，但可被超廣譜β內(nèi)酰胺酶(氧亞胺β內(nèi)酰胺酶)分解。,,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修

35、飾,（,降低底物對(duì)酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性）,③向β-內(nèi)酰胺環(huán)上引入甲氧基或甲酰氨基，增強(qiáng)酶穩(wěn)定性。,,,例如：,,頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢美唑(cefmetazole)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢拉腙(cefbuperazone)與頭孢米諾(cefminox)等頭霉素對(duì)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。,,,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾,（,消除鈍化酶作用基團(tuán)）,,選擇地消去氨基糖苷分子中的某些羥基、烷化氨基或以羥基氨基酸?；囟ǖ陌被捎行У乜朔退幮裕?,,地貝卡星(dibekacin, 雙去氧卡那霉素B)；,,奈替米星(netimicin, N-乙基西梭霉素)；,,

36、阿米卡星(amikacin，氨羥丁酰卡那霉素)；,,阿貝卡星(arbekacin)是地貝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羥基丁?；男卵苌铮钚员劝⒚卓ㄐ菑?qiáng)，特別對(duì)MRSA有強(qiáng)大的抗菌力，,MIC,50與,MIC,90分別為0.39與1.56μg/ml，是一抗MRSA的氨基糖苷。,,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾,（,增辟新作用點(diǎn),）,,3位為酮基的十四元大環(huán)內(nèi)酯－酮內(nèi)酯有兩個(gè)以上的作用點(diǎn)。,,,例如：,,泰利霉素對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌，尤其對(duì)肺炎球菌有很強(qiáng)作用，于2001年上市。,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾,（,增辟新作用點(diǎn),）,例如：,,賽霉素(cet

37、hromycin, ABT-773)是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的第二個(gè)酮內(nèi)酯，性能與泰利霉素相似，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌有良好作用，對(duì)流感嗜血桿菌、卡拉莫拉菌、奈瑟菌屬、李斯特菌、葡萄球菌(MSSA)、肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌、棒狀桿菌與革蘭陽(yáng)性厭氧菌亦有較好作用，對(duì)鳥分枝桿菌有中度作用，t,1/2,3.6~6.7,h,，血清蛋白結(jié)合率90%，預(yù)期療效與泰利霉素相似。,,,A-217213抗肺炎鏈球菌包括耐大環(huán)內(nèi)酯的菌株活性比泰利霉素強(qiáng)，對(duì)金黃色葡萄球菌亦有較強(qiáng)活性。,,,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾（,增辟新作用點(diǎn),）,向四環(huán)素類抗生素的9位引入甘

38、氨酰氨基得到的甘氨環(huán)素類(glycylcyclines)對(duì)起源于核糖體保護(hù)與外排機(jī)制的耐藥菌都有作用。,,,,,其中替吉環(huán)素(tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，GRA-936)在低濃度(≥0.12μg/ml)下，即可抑制四環(huán)素的高度耐藥菌(,MIC,≤128μg/ml)，對(duì)臨床分離的重要致病菌(包括耐四環(huán)素、糖肽與氟喹諾酮類的革蘭陽(yáng)性菌)有廣泛活性，對(duì)MRSA、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)與耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)的,MIC90,分別為0.5、0.03與0.12μg/ml，優(yōu)于萬(wàn)古霉素、共殺菌素(synercid)與利奈唑酮(linezolid)，口服300mg，C,max

39、,2.8μg/ml，AUC 17.9μg.,h,/ml，t,1/2,長(zhǎng)達(dá)36,h,, 已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾（增辟新作用點(diǎn)）,,,,,化學(xué)修飾的目的——,3）克服耐藥性的修飾（增強(qiáng)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)親和力的修飾）,,向β-內(nèi)酰胺類抗生素分子中導(dǎo)入適當(dāng)?shù)挠H脂性取代基，探索既增強(qiáng)PBP2a親和力，又不過分增大血清蛋白結(jié)合率的物質(zhì)。,,,新頭孢菌素MC-02479對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有很強(qiáng)抗菌活性，抗MRSA、糞腸球菌與肺炎鏈球菌的,MIC,分別為0.25~4、0.06~0.5與0.008~1μg/ml。BMS-247243對(duì)MRSA的,MIC90,為4

40、μg/ml。NB-2001抗MRSA活性比萬(wàn)古霉素強(qiáng)，S-3578對(duì)MRSA療效與萬(wàn)古霉素相似，TAK-599對(duì)MRSA的,MIC,為0.88~4.72μg/ml。,,,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,,適當(dāng)?shù)亟Y(jié)構(gòu)修飾可改善抗生素的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如增強(qiáng)穩(wěn)定性，改善吸收，提高血藥濃度，延緩消除半衰期和提高生物利用度等。,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,——增強(qiáng)穩(wěn)定性的修飾：（1）消除四環(huán)素分子中不穩(wěn)定部分,,四環(huán)素遇酸，6位羥基與5a位氫脫水形成去水四環(huán)素(anhydrotetracycline)失去抗菌活性。,,,經(jīng)修飾除去6位羥基的6-甲烯基土霉素(美他環(huán)素, methacyclin

41、e)，6-去氧土霉素(多西環(huán)素, doxycycline)，米諾環(huán)素(minocycline)以及全合成的6-去甲基-6-去氧-6-硫雜四環(huán)素(硫四環(huán)素，thiatetracycline)等對(duì)酸穩(wěn)定并兼具優(yōu)異的藥物動(dòng)力學(xué)性能。,,,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,——增強(qiáng)穩(wěn)定性的修飾： （2）消除紅霉素分子中不穩(wěn)定部分,,紅霉素的6-羥基與9-羰基在酸性下易縮合形成6,9-半縮酮，進(jìn)而失水轉(zhuǎn)化成脫水紅霉素與6,9;9,12-螺縮酮而失去抗菌活性。適當(dāng)?shù)匦揎梾⑴c上列反應(yīng)的有關(guān)基團(tuán)，如6-羥基，9-羰基，12-羥基乃至8位質(zhì)子，均可阻斷此降解反應(yīng)，提高對(duì)酸的穩(wěn)定性。,,,將紅霉素的6-羥基轉(zhuǎn)變

42、為6-甲氧基的克拉霉素(clarithromycin)；,,,紅霉素9-羰基肟醚化的羅紅霉素(roxithromycin)；,,紅霉素肟經(jīng)Beckmann重排、N-甲基化制得的阿奇霉素(azithromycin) 9-紅霉胺經(jīng)進(jìn)一步修飾篩選出的地紅霉素(dirithromycin)等對(duì)酸穩(wěn)定，藥物動(dòng)力學(xué)性能都有明顯改善，稱為第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素。,,,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,——增強(qiáng)穩(wěn)定性的修飾：  （3）消除頭孢菌素分子中不穩(wěn)定部分,,頭孢菌素3-位乙酰氧基在體內(nèi)被酯酶或非酶水解，降解成羥基化合物，使抗菌活性大幅度降低。,,,將R改變成H、烷基、烯基、烷氧基、鹵素等可阻斷此種降解

43、，而保持抗菌活性。,,,以適當(dāng)?shù)暮s環(huán)基團(tuán)取代，非但可阻斷水解，而且可增強(qiáng)抗菌活性。,,,以適當(dāng)?shù)膸в屑镜碾s環(huán)取代，與4-位羧基形成內(nèi)鹽，除阻斷代謝降解，增強(qiáng)抗菌活性之外，還可以增大水溶性，提高胞膜穿透力。第四代頭孢菌素都是這樣的化合物。,,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,——增強(qiáng)穩(wěn)定性的修飾：（4）硫霉素穩(wěn)定化修飾,,硫霉素(thienamycin)極不穩(wěn)定，甚至10μg/ml以上濃度自身即加速分解。,,,經(jīng)化學(xué)修飾獲得的亞胺培南(imipenem)增強(qiáng)了穩(wěn)定性，可注射給藥。,,,抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，是當(dāng)前臨床評(píng)價(jià)最高的抗生素之一。,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,改善吸收提高血藥

44、濃度的修飾（1）制備前藥改善口服吸收,有些抗生素口服吸收差，制成適當(dāng)?shù)那八?，可增加口服吸收率，提高血藥濃度?,,口服氨芐西林250mg，T,max,2.0,h,，C,max,僅為1.7μg/ml，制成前藥叔丁酰氧基甲酯(ampicillin pivoxil)，口服同樣劑量，T,max,1.5,h,，C,max,為5.5μg/ml。,,,頭孢帕肟口服吸收率為9.4%，C,max,為0.62μg/ml，其前藥頭孢帕肟乙酰氧基乙酯(cefpodoxime proxetil)口服吸收率提高到58.1%，C,max,可達(dá)8.4μg/ml。,,,,制備氨芐西林前藥改善口服吸收,,,合成頭孢菌素酯型前

45、藥改善口服吸收,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,改善吸收提高血藥濃度的修飾 （2）引入適當(dāng)基團(tuán)提高血藥濃度,,向苯唑西林的苯環(huán)上導(dǎo)入氯或氟，可提高血藥濃度，如鄰氯西林(cloxacillin)、二氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)等異惡唑類青霉素對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，血藥濃度明顯高于苯唑西林，用于治療產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌感染。,,,林可霉素口服吸收差，且易受進(jìn)食影響。將其7(R)-羥基轉(zhuǎn)變成7(S)-氯的克林霉素，口服與肌肉注射后形成的血藥濃度都有明顯提高。,,,引入適當(dāng)基團(tuán)提高血藥濃度,,藥物 R R’

46、劑量(mg) 血藥濃度(μg/ml),,苯唑西林 H H 500 4.9,,鄰氯西林 H Cl 500 9.2,,二氯西林 Cl Cl 250 9.3,,氟氯西林 F Cl 250 8.8,,,林可霉素口服吸收差，且易受進(jìn)食影響。將其7(,R,)-羥基轉(zhuǎn)變成7(,S,)-氯的克林霉素，口服與肌肉注射后形成的血藥濃度都有

47、明顯提高。,給藥途徑 口服 肌肉注射,,抗生素 劑量 T,max,C,max,劑量 T,max,C,max,t1/2,,林可霉素 500mg 2,h,2.6μg/ml 600mg 0.5,h,1.0μg/ml 4~6,h,,克林霉素 300mg 0.75~2,h,4μg/ml 300mg 26μg/ml 3.5,h,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,改善吸收提高血藥濃度的修飾：（3）修飾側(cè)鏈提高生物利

48、用度,,酯肽類抗生素A-21978不吸收，經(jīng),Actinoplanes utahensis,脫去N-末端的脂肪酸，再重新葵?；?，開發(fā)出新抗生素達(dá)托霉素(daptomycin)。,,,該抗生素能改變細(xì)菌細(xì)胞膜電位，阻斷細(xì)胞膜輸送氨基酸。主要抗革蘭陽(yáng)性細(xì)菌，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)等革蘭陽(yáng)性耐藥菌，t,1/2,8.5~9,h,，24,h,尿中排泄出60%，蛋白結(jié)合率92%。,,,2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于革蘭陽(yáng)性菌，MRSA與VRE等所致皮膚感染。,,,,,4）改善藥物動(dòng)力學(xué)性能的修飾,延緩消除半衰期的修飾,,利福霉素中的利福平的消除半衰期(t,1/

49、2,)為2~3,h,，進(jìn)一步修飾得到的利福定t,1/2,為4~5,h,，利福噴丁為18~30,h,，利福布丁為36~45,h,，而利福拉吉?jiǎng)t長(zhǎng)達(dá)55~60,h,。,,,亞胺培南等碳青霉烯類抗生素消除半衰期較短，亞胺培南、帕尼培南與美洛培南分別為54min、60min與70min，經(jīng)修飾篩選出的厄他培南(ertapenam)消除半衰期延至3.3~4,h,，1日靜注1次治療嚴(yán)重感染獲得良好療效。,,,,,,碳青霉烯類抗生素抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，且對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶(包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)穩(wěn)定，但消除半衰期較短。,碳青霉烯 亞胺培南 帕尼培南 美洛培南 t1/2

50、 54,min.,60,min,. 70,min.,,近年經(jīng)修飾制得的厄他培南(ertapenem) t1/2延長(zhǎng)到3.3～4,h,。,,,5）降低毒副反應(yīng)的修飾,為改善氨芐西林口服吸收，曾將其羧基酯化制成前藥，有些已臨床應(yīng)用。,,,但有的品種在消化道內(nèi)水解可產(chǎn)生醛(甲醛或其他醛)而引起消化系統(tǒng)癥狀。,,,臨床評(píng)價(jià)指出：水解不產(chǎn)生醛的前藥如棱氨西林（lenampicillin）等消化系統(tǒng)副作用輕微。,,,,,5）降低毒副反應(yīng)的修飾,早期的碳青霉烯有一定中樞神經(jīng)毒性，可引起痙攣。構(gòu)效關(guān)系研究表明：中樞神經(jīng)毒性與2位含氮取代基有關(guān)。,,,例如：,,直接向鼠腦中注入亞胺培南(imi

51、penem)引起間歇性與強(qiáng)直性痙攣的ED,50,分別為11與17μg/小鼠，注入培尼培南(penipenem)引起間歇性與強(qiáng)直性痙攣的ED,50,分別為29與41μg/小鼠，經(jīng)過修飾獲得的比阿培南(biapenem)直接注入鼠腦 >300μg/小鼠亦不引起間歇性與強(qiáng)直性痙攣，臨床應(yīng)用中從未出現(xiàn)中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)。,,,直接向鼠腦中注入碳青霉烯引起痙攣的ED,50,,,碳青霉烯 間歇性痙攣 強(qiáng)直性痙攣,,亞胺培南(Imipenem) 11,μg/鼠 17 μg/鼠,,培尼培南(Penipenem)

52、29 41,,比阿培南(Biapenem) >300 >300,,,,比阿培南(Biapenem, Omegacin? ),,,抗菌活性：抗G+活性相當(dāng)于亞胺培南的1/2~1/4。,,抗G－活性比亞胺培南強(qiáng)，抗銅綠假單胞菌,,,活性比亞胺培南強(qiáng)2倍。,,酶穩(wěn)定性：對(duì)β-,內(nèi)酰胺酶包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn),,定，對(duì)腎脫氫肽酶比美洛培南穩(wěn)定，,,藥動(dòng)力學(xué)：C,max,8.8μg/ml (靜滴150mg), t 1/2 1,h,，24,h,尿,,中排除60~70%, 血清蛋白結(jié)合率3.7~10.2%,,

53、臨床療效：各科感染有效率87.7% (1101/1255),,不良反應(yīng)：2.2% (29/1340)，未出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。,,(0.3g×2/d iv),,,5）降低毒副反應(yīng)的修飾,脂肽類抗生素毒性大，且有溶血作用，不能臨床應(yīng)用。,,,修飾酯肽肺囊康定（pneumocandin）B0與A0分別開發(fā)出卡帕芬凈（caspofungin）與米卡芬凈（micafungin）。,,,兩者均為1,3-葡聚糖合成酶抑制劑，作用于真菌細(xì)胞壁，具有良好抗真菌活性，且不與現(xiàn)有的抗真菌藥物交叉耐藥，毒副反應(yīng)遠(yuǎn)低于作用于真菌細(xì)胞膜的兩性霉素B等多烯類抗生素，已分別于2001與2002上市，用于治療侵襲性曲霉菌病與念珠

54、菌病。,,,,,,,6）適應(yīng)制劑需要的修飾,有些抗生素為了適應(yīng)制劑要求，需進(jìn)行必要的修飾。,,例如：,,紅霉素、氯霉素味苦，經(jīng)修飾制成無(wú)味紅霉素(2‘-O-丙酰紅霉素十二烷基硫酸鹽)與無(wú)味氯霉素(氯霉素棕櫚酸酯)便于服用。,,,四環(huán)素經(jīng)Mannich反應(yīng)制得的吡咯烷甲基四環(huán)素（rolitetracycline）水溶性大，便于注射應(yīng)用。,,,,,抗生素的結(jié)構(gòu)修飾的重要性,抗生素結(jié)構(gòu)的適當(dāng)修飾，可擴(kuò)展天然抗生素的抗菌譜、增強(qiáng)抗菌活性、克服耐藥性、改善藥物動(dòng)力學(xué)性能與降低毒副反應(yīng)，但不是所有抗生素經(jīng)過修飾都能如愿地得到良好的修飾物。,,,有些天然抗生素僅經(jīng)過微小的修飾，即全然喪失抗菌活性，而在眾多的

55、修飾物中性能都不如原天然物的實(shí)例亦不罕見。,,,在篩選新抗生素困難重重的今天，對(duì)獲得的天然物進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎検潜匾摹?,,類別,藥物,開發(fā)程度,開發(fā)單位,頭孢菌素(3種),BAL5788,II期臨床試驗(yàn),Basilea,,RWJ-54428,I期臨床試驗(yàn),Johnson & Johnson,,PPI-0903,I期臨床試驗(yàn),Peninsula,碳青霉烯(4種),Doripenem,III期臨床試驗(yàn),Peninsula,,CS-023 (R-115685),I期臨床試驗(yàn),三共/Roche,,ME1036 (CP5609),II期臨床試驗(yàn),明治制果,,ME1211 (L-084),II期臨床試驗(yàn),

56、明治制果/Roche,大環(huán)內(nèi)酯(1種),OPT-80,I期臨床試驗(yàn),Optimer,鏈陽(yáng)霉素(1種),XRP2868,I期臨床試驗(yàn),Aventis,四環(huán)素(2種),Tigecycline,III期臨床試驗(yàn),Wyeth-Ayerst,,BAY 73-6944 (= PTK0796),I期臨床試驗(yàn),Bayer,糖肽/脂肽(4種),Oritavancin,新藥申報(bào),InterMune,,Dalbavancin,II期臨床試驗(yàn),Vicuron,,Telavancin,II期臨床試驗(yàn),Theravance,,Ramoplanin,III期臨床試驗(yàn),Genome Therapeutics,利福霉素(1種)

57、,Rifalazil,II期臨床試驗(yàn),ActiBiotics,肽脫甲酰酶抑制劑(1種),LMB415,I期臨床試驗(yàn),Novartis,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(1種),AM-112,I期臨床試驗(yàn),Amura,,,第三節(jié) 微生物來源的其它生理活性物質(zhì)——微生物藥物的最新組成,,,,,,,,微生物來源酶抑制劑篩選的先驅(qū)－－Hamao Umezawa,,,繼Fleming和Waksman后，在抗生素研究領(lǐng)域中作出卓越貢獻(xiàn)的第三位科學(xué)家,20世紀(jì)50年代，由他領(lǐng)導(dǎo)的科研小組發(fā)現(xiàn)了卡那霉素，闡明耐藥機(jī)制合成得到了阿米卡星，并很快被應(yīng)用于臨床。,,,60年代，他把研究方向確立在尋找抗腫瘤抗生素上，首先發(fā)現(xiàn)

58、了抗腫瘤抗生素sakamycin。,,,隨后又很快發(fā)現(xiàn)了具有臨床應(yīng)用價(jià)值的抗腫瘤抗生素博萊霉素(國(guó)內(nèi)曾稱爭(zhēng)光霉素)，并通過應(yīng)用定向生物合成原理，篩選獲得了更為有效的第二代博萊霉素——培羅霉素(peplomycin)。,,,繼Fleming和Waksman后，在抗生素研究領(lǐng)域中作出卓越貢獻(xiàn)的第三位科學(xué)家,梅澤濱夫在其一生的研究生涯中，發(fā)現(xiàn)了許多新的抗生素，其中不少已被應(yīng)用于臨床，為抗生素事業(yè)作出了巨大的貢獻(xiàn)。,,,梅譯濱夫的另一個(gè)重要貢獻(xiàn)是提出了酶抑制劑的概念(這里所指的酶是動(dòng)物和人體內(nèi)產(chǎn)生的參與各種生命活動(dòng)的有關(guān)的酶，而不是指由微生物產(chǎn)生的諸如β-內(nèi)酰胺酶等)，對(duì)開創(chuàng)從微生物代謝產(chǎn)物中尋找其它

59、生理活性物質(zhì)的新時(shí)代具有深遠(yuǎn)的意義。,,,酶抑制劑——酶學(xué)研究的幾個(gè)階段,第一代的研究是以闡明各種酶的一級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)為標(biāo)志；,,,第二代的研究以闡明酶的催化機(jī)制和限定分解機(jī)制為標(biāo)志，這對(duì)理解酶的生理意義有著重要的作用；,,,,第三代的酶學(xué)研究：,,對(duì)酶抑制劑的研究有可能對(duì)炎癥、免疫、補(bǔ)體反應(yīng)、致癌、癌的轉(zhuǎn)移、病毒感染、肌肉營(yíng)養(yǎng)障礙和自身免疫等各種疾病的病因予以闡明并提出治療方案；,,,,從微生物代謝產(chǎn)物中尋找酶抑制劑也正是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，是學(xué)科間相互滲透，共同發(fā)展的結(jié)果。,酶抑制劑——酶學(xué)研究的幾個(gè)階段,,,微生物藥物的最新組成,—已經(jīng)用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑,開創(chuàng)了治療高脂

60、血癥的新紀(jì)元,,普伐他丁,,洛伐他丁,,辛伐他?。ê铣桑?,氟伐他丁（合成）,,阿伐他?。ê铣桑?,得伐他丁（合成）,,日本“生命科學(xué)與工業(yè)”雜志引述醫(yī)藥界權(quán)威的評(píng)價(jià)，認(rèn)為這種新型藥物對(duì)治療高血脂癥是一場(chǎng)革命，其深遠(yuǎn)影響就如同青霉素治療感染性疾病一樣。,,,,微生物藥物的最新組成,—已經(jīng)用于臨床的alpha-葡萄糖苷酶抑制劑,,開創(chuàng)了治療糖尿病的新方法,,阿卡波糖,,伏格列波糖,,米格列醇,,乙格列酯,,,,微生物藥物的最新組成,—已經(jīng)用于臨床的免疫抑制劑,環(huán)孢菌素A,,他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K-506）,,西羅莫司（sirolimus；也稱雷帕霉素，rapamycin）,,霉酚酸

61、,,咪唑立賓,,,,,微生物藥物的最新組成,——其他一些已經(jīng)用于臨床的微生物藥物,,免疫增強(qiáng)劑：烏本美司,,胰脂酶抑制劑：奧利司他,,抗帕金森氏：溴隱亭,,耐藥腫瘤細(xì)胞外泵抑制劑：PSC833,,,,,微生物藥物的最新組成,——篩選模型引導(dǎo)的微生物新藥的發(fā)現(xiàn),,隨著對(duì)各種疾病發(fā)生機(jī)理的逐步闡明，藥物作用靶的發(fā)現(xiàn)以及體外篩選模型的建立（估計(jì)目前世界上有3000種左右），使愈來愈多的、以往不可能被發(fā)現(xiàn)的微生物來源的生理活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成為藥物。,,,微生物藥物的最新組成——一些植物專用微生物藥物,植物生長(zhǎng)激素：,,赤霉素、脫落酸；,,抗稻瘟?。?,有效霉素（井崗霉素）、春雷霉素、殺稻瘟菌素S

62、等,,抗其他植物病原體：,,多氧菌素、日光霉素、殺螨霉素、皮歐霉素等,,,微生物藥物的最新組成——一些植物專用微生物藥物,抗菌、促進(jìn)發(fā)育：,,泰樂菌素、硫肽霉素、恩拉霉素、大碳霉素、,,維及尼亞霉素等；,,,抗蟲、促進(jìn)發(fā)育：,,潮霉素、越霉素、非典型大環(huán)內(nèi)酯類；,,,除草劑：,,雙丙磷、除莠霉素等；,,,第四節(jié) 尋找微生物藥物的基本途徑和方法,,,,發(fā)現(xiàn)微生物新藥的動(dòng)力和源泉,當(dāng)前，人們普遍認(rèn)為微生物是具有潛在治療效用的新結(jié)構(gòu)化合物的無(wú)窮源泉。,,,這是因?yàn)椋?,微生物具有分布廣、種類多、易變異的特性；,,以及其次級(jí)代謝產(chǎn)物的多樣性和新穎性。,,,發(fā)現(xiàn)微生物新藥的動(dòng)力和源泉,在20世紀(jì)40

63、年代，僅發(fā)現(xiàn)了20種抗生素；,,50年代為300～400種；,,60年代大約800～1000種；,,至70年代已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了2500種抗生素；至那時(shí)起，大約每隔10年被發(fā)現(xiàn)的化合物數(shù)量翻倍；,,至80年代約發(fā)現(xiàn)了5000種；,,至90年代約發(fā)現(xiàn)了10000種；,,至2000年已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了20000種抗生素類化合物；,,至2002年，在各種文獻(xiàn)和專利中發(fā)表的具有生理活性的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物數(shù)量已經(jīng)超過22000種；,,目前還以每年發(fā)現(xiàn)約500種新化合物的速度增加。,,,微生物學(xué),,·,樣品的采集,,·各種各樣菌種的分離,,·發(fā)酵培養(yǎng)以增加代謝產(chǎn)物多樣性,,·再次發(fā)酵,,·提高目標(biāo)物的產(chǎn)量,,·菌種分離

64、,分子生物學(xué)、藥理學(xué),,,·作用靶點(diǎn)選擇,,·篩選方法設(shè)計(jì)/實(shí)施,,·高產(chǎn)出篩選系統(tǒng),,·活性的鑒定,,·有效性研究,,·作用機(jī)制,,化學(xué),,,·活性化合物的鑒定,,·理化屬性/排重,,·分離/純化,,·結(jié)構(gòu)闡明,0,微生物代謝產(chǎn)物篩選系統(tǒng)中學(xué)科分支的配合,,,,,排重?cái)?shù)據(jù)庫(kù)的產(chǎn)生,過程,適用的信息,菌株采集,地理和生態(tài)環(huán)境,菌株分離,生長(zhǎng)特性、分離條件和形態(tài)學(xué),菌株發(fā)酵,在不同培養(yǎng)條件下的生長(zhǎng)特性,樣品制備,粗略估計(jì)化合物的極性和酸堿度,初篩,在靶測(cè)定體系中的靈敏度、特異性和活性,再次發(fā)酵,重現(xiàn)性和穩(wěn)定性,擴(kuò)大生物試驗(yàn),關(guān)于活性、特異性、生物和微生物活性的進(jìn)一步信息,分離和純化,理化性質(zhì)(

65、如溶劑分配系數(shù)、TLC、HPLC以及光譜分析等),結(jié)構(gòu)測(cè)定,已知或新結(jié)構(gòu),菌種分類,種的確定,,,第四節(jié) 當(dāng)前尋找新微生物藥物的主要途徑,,,1、建立新的篩選模型尋找微生物新藥,,這是當(dāng)今世界范圍內(nèi)一個(gè)最引人注目的研究領(lǐng)域，它研究的內(nèi)容主要包括從微生物代謝產(chǎn)物中尋找小分子量的酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和受體拮抗劑或激活劑等生物活性物質(zhì)。其中還包括利用新的篩選模型，從已知的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物來篩選以上這些物質(zhì)。,,目前在實(shí)驗(yàn)室里大約有3000個(gè)左右的藥物作用靶，可以進(jìn)行體外藥物篩選。,,,,2、擴(kuò)大微生物來源尋找微生物新藥,,這是新的抗生素篩選的傳統(tǒng)方法的充實(shí)和繼續(xù)。近年來，在建立一些新的抗生素，

66、包括抗蟲 、抗腫瘤等抗生素篩選模型的同時(shí)，人們的注意力也集中到擴(kuò)大微生物的來源，如從海洋微生物、稀有放線菌和在極端環(huán)境下生長(zhǎng)的微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物中來篩選新的生理活性物質(zhì)。,,,,3、以微生物來源的生理活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行化學(xué)改造尋找效果更好的微生物藥物,,根據(jù)藥物的構(gòu)效關(guān)系以及體內(nèi)代謝的特性，對(duì)已知次級(jí)代謝產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目的，主要是篩選相對(duì)于母體化合物具有如下特點(diǎn)的微生物新藥：,,擴(kuò)大抗菌譜或作用范圍、克服細(xì)菌的耐性或改善藥物對(duì)作用靶的敏感性、改進(jìn)對(duì)細(xì)胞的通透性、改善化學(xué)和代謝的穩(wěn)定性、提高血漿和組織濃度、增強(qiáng)與宿主免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用、能夠制備成合適給藥方式的結(jié)構(gòu)狀態(tài)，以及減少毒副作用等。,,,4、應(yīng)用次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成原理，“創(chuàng)造”微生物新藥,,根據(jù)已知次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成機(jī)理，通過改變培養(yǎng)基成分、控制發(fā)酵條件進(jìn)行定向生物合成來尋找新的次級(jí)代謝產(chǎn)物；,,,或是通過對(duì)已知抗生素產(chǎn)生菌進(jìn)行誘變處理，使一些原先沉默的基因得以激活、或阻斷某些生物合成途徑中的某些基因而產(chǎn)生新的生物活性物質(zhì)。,,,謝謝觀看！,