《第2章生物制藥技術(shù)的新方法課件》由會(huì)員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《第2章生物制藥技術(shù)的新方法課件（38頁(yè)珍藏版）》請(qǐng)?jiān)谘b配圖網(wǎng)上搜索。

1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),生物制藥技術(shù),第二章,生物制藥技術(shù)的新方法,你知道這些英文嗎？,Leading compounds,High throughput screening,Virtual screening,Combinatorial chemistry,Combinatorial biosynthesis,Gene blocks,Unnatural natural products,Surface display technology,Bioch

2、ips,Improved chemical entities,Rational drug design,2024/12/13,2,2024/12/13,3,2024/12/13,4,生物制藥技術(shù)的新方法,一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,5,高通量篩選,篩選新藥的一般過(guò)程,尋找先導(dǎo)化合物,構(gòu)效關(guān)系研究,分子修飾,臨床前研究,2024/12/13,6,傳統(tǒng)藥物篩選模型,整體細(xì)胞水平,病原微生物,腫瘤細(xì)胞株,模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,2024/12

3、/13,7,High Throughput Screening,細(xì)胞水平分子水平,酶,受體,通道,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,特殊細(xì)胞,特殊微生物,2024/12/13,8,High Throughput Screening,技術(shù)基礎(chǔ),人類基因組測(cè)序,微生物基因組測(cè)序,蛋白質(zhì)組學(xué),生物信息學(xué),分子藥理學(xué),細(xì)胞藥理學(xué),微電子技術(shù),特點(diǎn),快速（自動(dòng)化）,高效,經(jīng)濟(jì)（微型化）,高特異性,2024/12/13,9,高通量篩選分析方法,1,）受體結(jié)合分析法,2,）酶活性測(cè)定法,3,）細(xì)胞因子測(cè)定法,4,）細(xì)胞活性測(cè)定法,5,）代謝物質(zhì)測(cè)定法,6,）基因產(chǎn)物測(cè)定法,2024/12/13,10,Virtual Scree

4、ning,利用各種計(jì)算方法，以某一設(shè)定的,靶酶或靶受體活性部位的三維結(jié)構(gòu)主要參數(shù),為依據(jù)，對(duì)生物分子或化合物進(jìn)行“定向”篩選，確定潛在有效的先導(dǎo)生物分子或化合物。,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),生物信息學(xué),結(jié)構(gòu)生物學(xué),2024/12/13,11,新穎的新藥篩選技術(shù),藥物靶標(biāo)開(kāi)發(fā)技術(shù),使用技術(shù)的公司,反義寡核苷酸技術(shù),Eli Lilly,，,Abbott,，,Merck,，,Amgen,，,Roche,鋅脂蛋白技術(shù),Zeneca,Baxter,Pfier,Bayer,Dupont,Merck,核酶技術(shù),Pfier,Vertex,Norvatis,核糖核酸干擾技術(shù),寡核苷酸芯片技術(shù),生物信息技術(shù),2024/

5、12/13,12,FMAT 8100 HTS,熒光高通量篩選系統(tǒng)（美國(guó),AB,公司）,FMAT8100,系統(tǒng)是全世界第一臺(tái)全自動(dòng),Macro-Confocal,共聚焦式高通量熒光篩選系統(tǒng)，由,Appliedbiosystems,公司和,Becton Dickinson(BD,公司,),共同合作研制。具有樣品量大（最多,60,塊,96,孔或,384,孔,/,板）、篩選速度快（,75000,樣品,/,天）、操作簡(jiǎn)便、無(wú)需進(jìn)行放射性標(biāo)記等特點(diǎn)。待測(cè)樣品與熒光分析試劑自動(dòng)混合后直接分析熒光強(qiáng)度，不必洗脫，并可自動(dòng)機(jī)械傳送樣品板，對(duì)每一樣品孔進(jìn)行準(zhǔn)確的定量檢測(cè)。,2024/12/13,13,生物制藥技術(shù)

6、的新方法,一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,14,從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,人類分離且認(rèn)識(shí)的微生物種類未超過(guò)天然總量的,5%,在已報(bào)道的微生物藥物中，超過(guò)總數(shù),60%,的產(chǎn)生菌屬于放線菌科,分離,稀有放線菌,和,超級(jí)稀有放線菌,極端環(huán)境微生物,土壤微生物的總,DNA,克隆,植物內(nèi)生菌（,Plant endophyte,）,海洋生物占全球生物物種的,2/3,以上,海洋環(huán)境千差萬(wàn)別（生物和化學(xué)多樣性）,2024/12/13,15,

7、Novel Bioactive Compound-Producing Microorganisms,1939-1996,TaxonNumber of novel antibiotic-producing microorganisms,Actinomycetes4,528(70.1%),(Streptomyces/Rare actinomycetes)(3,739/789),Fungi1,243(19.2%),Bacteria688(10.7%),Total 6,459(100,）,2024/12/13,16,微生物（,真菌、放線菌和細(xì)菌,）,土壤樣品,植物樣品,海洋樣品,動(dòng)物樣品,分離培養(yǎng),提

8、取物,發(fā)酵,生物活性分析,生物活性提取物,活性化合物單體,化合物結(jié)構(gòu)與活性,大規(guī)模發(fā)酵、提取、純化,MS/IR/UV/NMR,圖譜,微生物分類,培養(yǎng)優(yōu)化、放大,2024/12/13,17,生物制藥技術(shù)的新方法,一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,18,組合化學(xué),：采用化學(xué)、生物學(xué)或生物合成方法，把諸如核苷酸、氨基酸、單糖以及各種小分子，系統(tǒng)地裝配成不同的組合，高效自動(dòng)化合成結(jié)構(gòu)多樣性，具有多種特征的大量分子，建立可供篩選的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)。

9、,組合化學(xué)是一項(xiàng)新型化學(xué)技術(shù)，利用一系列合成、測(cè)試技術(shù)，在短時(shí)間內(nèi)合成數(shù)目龐大的有機(jī)化合物，經(jīng)過(guò)高效生物活性篩選，從中發(fā)現(xiàn)一批具有活性的藥物前體。,組合化學(xué)是應(yīng)生物學(xué)家建立起來(lái)的高通量篩選技術(shù)的需要而產(chǎn)生的。,Combinatorial chemistry,組合化學(xué),2024/12/13,19,2024/12/13,20,五肽的合成,用,20,種天然氨基酸合成的五肽，組合起來(lái)有以下數(shù)量：,二聚體,20,2,=400,三聚體,20,3,=8000,四聚體,20,4,=160,000,五聚體,20,5,=3200,000,2024/12/13,21,組合生物合成,在體外對(duì)微生物的生物合成、調(diào)節(jié)等基

10、因進(jìn)行刪除、添加、取代及重組，再導(dǎo)入到適當(dāng)?shù)奈⑸锼拗髦羞M(jìn)行,定向合成,，獲得所需的生物活性物質(zhì)。,生物合成基因塊（,Gene block,）,人工設(shè)計(jì)非天然的天然化合物（,Unnatural natural products,）,聚酮生物合成途徑（,Polyketide biosynthesis pathway,）,2024/12/13,22,2024/12/13,23,表面展示技術(shù),將,cDNA,按組合方式合成的寡核苷酸或基因組中的某基因片段，克隆在特定的表達(dá)載體中，使外源肽（或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域）以融合表達(dá)方式展現(xiàn)在噬菌體、微生物細(xì)胞或核糖體表面。,用于：構(gòu)建抗體庫(kù)、開(kāi)發(fā)亞單位疫苗、篩選先導(dǎo)

11、化合物多肽,特點(diǎn)：便捷、費(fèi)用小、建庫(kù)容量大,2024/12/13,24,生物制藥技術(shù)的新方法,一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,25,生物芯片技術(shù),種類,：,DNA,芯片、,RNA,芯片、蛋白質(zhì)芯片、抗體芯片、細(xì)胞芯片、藥物傳輸芯片、,PCR,擴(kuò)增芯片、集成芯片,用于,：基因序列測(cè)定、分析基因組突變、測(cè)定基因表達(dá)水平、比較同源基因的表達(dá)差異、發(fā)現(xiàn)新基因、疫苗及藥物設(shè)計(jì)研發(fā)、疾病診斷,2024/12/13,26,生物制藥技術(shù)的新方法,

12、一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,27,微生物基因組研究,對(duì)人的致病菌：如幽門(mén)螺旋桿菌、肺炎鏈球菌,美國(guó)科學(xué)家測(cè)定了一種感染性肺炎鏈球菌的基因組序列，發(fā)現(xiàn)該菌株有,2236,個(gè)基因，比一般的鏈球菌多,10%,的基因，這些多出的基因可能參與了感染過(guò)程。,2024/12/13,28,生物制藥技術(shù)的新方法,一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,

13、六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,29,生物轉(zhuǎn)化,Microbial transformation,Microbial conversion,Biotransformation,Bioconversion,Biocatalysis,Enzymation,2024/12/13,30,生物轉(zhuǎn)化,微生物轉(zhuǎn)化,植物細(xì)胞轉(zhuǎn)化,酶轉(zhuǎn)化,/,酶催化,2024/12/13,31,生物手性合成,藥物的異構(gòu)體具有不同的生物活性,用生物合成技術(shù)制備手性化合物,酶促反應(yīng),/,微生物轉(zhuǎn)化,消旋藥物的二次開(kāi)發(fā),/,改良的化學(xué)實(shí)體（,Improved chemical entities,）,例

14、：減肥藥右旋芬氟拉明、非甾體抗炎藥,(,S,)-,酮基布洛芬、抗抑郁藥物,(,S,)-,氟西汀,2024/12/13,32,一些藥物異構(gòu)體的不同特性,藥名,構(gòu)型,生物效應(yīng),Thalidomide,（沙利度胺）,R,催眠鎮(zhèn)靜,S,強(qiáng)致畸作用,Chlonamphenicol,（氯霉素）,R,，,R,抗菌,S,，,S,無(wú)活性,Propanolol,（心得安，萘氧丙醇胺）,R,無(wú)活性,S,阻滯劑,Sotalol,（索他洛爾）,D,型抗心率失常,L,阻滯劑,Ethambutol,（已胺丁醇）,R,，,R,致盲,S,，,R,抗結(jié)核,Tamoxifen,（他莫昔芬）,E,雌激素,Z,抗雌激素活性，治療乳腺癌

15、,Naproxen(,萘普生）,R,肝臟毒性,S,抗炎,Ketoprofen,（酮洛芬）,R,解熱鎮(zhèn)痛,S,鎮(zhèn)痛抗炎,Amlodipine,（氨氯地平）,S,（,-,）,抗心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭,R,（,+,）,治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化,2024/12/13,33,生物制藥技術(shù)的新方法,一、高通量篩選與虛擬篩選,二、從微生物、海洋中開(kāi)拓藥物新來(lái)源,三、組合生物合成與表面展示技術(shù),四、生物芯片技術(shù),五、微生物基因組研究,六、生物轉(zhuǎn)化與手性合成,七、合理藥物設(shè)計(jì),2024/12/13,34,合理藥物設(shè)計(jì)（,Rational Drug Design,）,以某一疾病發(fā)生的分子機(jī)制為基礎(chǔ)，進(jìn)一步確

16、定藥物作用的靶物質(zhì)，闡明靶分子的結(jié)構(gòu)與功能，再以靶分子為對(duì)象設(shè)計(jì)藥物分子，使其能專一結(jié)合于靶分子的活性部分，從而能改變靶分子的活性以發(fā)揮藥物分子的治療作用。,靶物質(zhì),：酶、受體、離子通道、核酸,直接設(shè)計(jì),/,間接設(shè)計(jì),計(jì)算機(jī)模擬與圖形設(shè)計(jì),2024/12/13,35,2024/12/13,36,思考題,你還知道其它生物制藥新技術(shù)嗎？,2024/12/13,37,樹(shù)立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識(shí)。,12月-24,12月-24,Friday,December 13,2024,人生得意須盡歡，莫使金樽空對(duì)月。,04:43:52,04:43:52,04:43,12/13/2024 4:43:52 AM,安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。,12月-24,04:43:52,04:43,Dec-24,13-Dec-24,加強(qiáng)交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。,04:43:52,04:43:52,04:43,Friday,December 13,2024,安全在于心細(xì)，事故出在麻痹。,12月-24,12月-24,04:43:52,04:43:52,December 13,2024,踏實(shí)肯