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1、LOGO,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,整理版,LOGO,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,整理版,阿爾茨海默病,(Alzheimers disease，AD),阿爾茨海默病,是一大腦和脊髓的細胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運動，處理感覺信息，并作出決策。,大腦和脊髓的細胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨

2、著時間的推移而惡化，以導致功能障礙。,神經(jīng)退行性疾病,(,Neurodegenerative disease),整理版,神經(jīng)退行性疾病,神經(jīng)退行性疾病,(Neurodegenerative disease),分類:,阿茲海默病,(Alzheimers disease，AD),肌萎縮性側(cè)索硬化癥(,Amyotrophic lateral sclerosis,),共濟失調(diào)毛細血管擴張癥,牛海綿狀腦病,克雅氏病,亨廷頓氏病,小腦萎縮癥,多發(fā)性硬化癥,帕金森氏病,脊髓性肌萎縮癥,整理版,神經(jīng)退行性疾病 (Neurodegenerative,肌肉萎縮性側(cè)面硬化病,(,Amyotrophic latera

3、l sclerosis,),俗稱為漸凍人癥，是一個漸進和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制隨意肌的運動神經(jīng)元（motor neuron）退化所致。ALS病人由於上、下運動神經(jīng)元（upper/lower motor neurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運動的能力。這種疾病並不一定會如老人癡呆癥般影響病人的心理運作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發(fā)病前的記憶，同樣的人格和智力。,病理學,:,病毒感染學說,中毒學說,自身免疫學說關系,興奮性氨基酸（EAA）學說,遺傳學說,史蒂芬威廉霍金，Stephen

4、William,Hawking，,整理版,肌肉萎縮性側(cè)面硬化病(Amyotrophic latera,共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(,A,taxia,T,elangiectasia,AT,),共濟失調(diào)毛細血管擴張型綜合征(ataxia telangiectasia syndrome)又稱共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥、共濟失調(diào)毛細血管擴張免疫缺陷癥(immunodeficiency with ataxia telangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。,皮膚、眼神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點。該病是一種以進行性小腦共濟失調(diào)、眼與面部毛細

5、血管擴張及反復發(fā)生呼吸道感染為特點的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。,整理版,共濟失調(diào)毛細血管擴張癥(Ataxia Telangiect,克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD）,又稱為皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦?。╯ubacute spongiform virus encephalopathy）或傳染性病毒癡呆?。╰ransmissible dementia）或早老性癡呆?。╬resenile dementia），此病是人類最常見的海綿狀腦病，屬于致死性的神經(jīng)退行性疾病,是一種罕見的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病。,受感染的人可以有睡

6、眠紊亂，個性改變，共濟失調(diào)，失語癥，視覺喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進行性癡呆等癥狀，并且會在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個新的克雅氏病的報道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯(lián)系)。此病的病理學特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現(xiàn)。,整理版,克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob diseas,亨廷頓氏病(Huntingtons disease，HD),又稱為亨廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進的退化性疾病，是腦細胞的神經(jīng)原持續(xù)退化萎縮或廢棄，這種退化會造成不能控制的運動，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協(xié)調(diào)動作神經(jīng)節(jié)時。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，亨丁頓舞蹈癥

7、會針對腦皮層神經(jīng)原，特別是尾狀核特定攻擊。也會影響到控制思想，領悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時會無法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。,亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發(fā)作。如果在不到中年就出現(xiàn)癥狀，則病情往往更加嚴重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見的情況下，癥狀也可能在孩童時期就發(fā)作。,整理版,亨廷頓氏病(Huntingtons disease，,小腦萎縮癥（Spinocerebellar Atrophy）,是一種家族顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機率遺傳此癥并發(fā)病。這類患者發(fā)病后，行走的動作搖搖晃晃，有如企鵝，因

8、此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進行性腦部疾病，多為家族遺傳。,由于病灶范圍和發(fā)展過程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種類型，其主要癥狀為走路不穩(wěn)、動作不靈、握物無力、言語不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復視或視物模糊，吞咽發(fā)嗆，書寫顫抖，大小便障礙等。,整理版,小腦萎縮癥（Spinocerebellar Atrophy）,多發(fā)性硬化癥,(,Multiple Sclerosis）,是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。可引起各種癥狀，包括感覺改變、視覺障礙、肌肉無力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴重的疲勞、認知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴重的可以導

9、致活動性障礙和殘疾。多發(fā)性硬化癥影響腦和脊髓的神經(jīng)細胞神經(jīng)元。,癥狀:,體感覺（觸覺）發(fā)生問題象是手腳麻木或是感到刺痛,失去肌肉的強度或是靈敏度,走路，平衡，或協(xié)調(diào)出現(xiàn)問題,因為是神經(jīng)發(fā)炎所引起的視覺問題,整理版,多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis）整理版,帕金森氏癥,(,Parkinsons Disease,),是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦底部基底核(basal ganglia)以及黑質(zhì)(substantial nigra)腦細胞快速退化，無法制造足夠的神經(jīng)引導物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和

10、膽堿作用增強有關。腦內(nèi)需要多巴胺來指揮肌肉的活動；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動障礙。,整理版,帕金森氏癥(Parkinsons Disease)是一種,帕金森氏癥,(,Parkinsons Disease,),癥狀,靜止時顫抖(resting tremor),:單邊或雙邊的手臂會不由自主地抖動。雙腿、雙腳或下巴也會有抖動的現(xiàn)象。,僵直(rigidity),:中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導致肌肉疼痛或是身體無法伸直。,運動不能（akinesia）和運動遲緩(bradykinesias):,呈現(xiàn)面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀,姿勢保持反射障礙(postural instability):,呈現(xiàn)前傾姿勢

11、、細碎步行、加速步行等狀態(tài),整理版,帕金森氏癥(Parkinsons Disease)癥狀整,阿茲海默病,(Alzheimers disease，AD),一,基本概念,二,病理改變,三,臨床表現(xiàn),四,病理生理機制,五,實驗設計,整理版,阿茲海默病(Alzheimers disease，AD,一、概 念,是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認知功能減退和行為及人格改變的進行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式,Auguste D,the patient described in the 1906 case study by Dr Alois Alzheimer and the first

12、person with clinicopathological diagnosis of what subsequently became known as Alzheimer disease.,整理版,一、概 念是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認知功能減退和行為及人,阿茲海默病,(Alzheimers disease，AD),發(fā)病機制,1.,淀粉樣蛋白學說,2.,tau,蛋白學說,3.阿茲海默病,的分子遺傳學,整理版,阿茲海默病(Alzheimers disease，AD),整理版,整理版,淀粉樣蛋白學說,Hardy 和Higgins 提出的淀粉樣瀑布假說為大多數(shù)學者所認可,該假說認為A的過量產(chǎn)

13、生是AD 病理的重要誘發(fā)因素之一。該蛋白前體(amyloid precursor protein,APP)異常降解為對神經(jīng)元有毒性作用的不溶解性A。A是構(gòu)成老年斑的核心成分，也被認為是多種因素導致AD 的共同途徑。,整理版,淀粉樣蛋白學說Hardy 和Higgins 提出的淀粉樣瀑,整理版,整理版,整理版,整理版,2.,tau蛋白學說,Tau 蛋白過度磷酸化,通常在人體內(nèi)Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而A能誘導Tau 蛋白過度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過磷酸化的Tau 蛋白形成雙螺旋絲及神經(jīng)纖維纏結(jié)而沉積于腦中導致神經(jīng)元變性。,異常磷酸化tau蛋 白與正常tau蛋白競

14、爭結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導致微管的解體及細胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)絡的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運系統(tǒng)受損，導致突觸丟失及逆行性退行性改變,整理版,2.tau蛋白學說Tau 蛋白過度磷酸化整理版,3.阿茲海默病,的分子遺傳學,早發(fā)家族性,1q31-32,PS,2,基因，12個外顯子，448個氨基酸,14q24.2-24.3,PS,1,基因 10個外顯子,4467個氨基酸 與APP加工轉(zhuǎn)運有關,21q21.1-21.3,APP基因 19個外顯子,晚發(fā)家族性、散發(fā)性,19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三個等位基因）,整理版,3.

15、阿茲海默病的分子遺傳學 早發(fā)家族性 整理版,三,、病理改變,腦內(nèi)特定部位額葉frontal lobe及顳葉,temporallobes,（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團，海馬,hippocampus,，杏仁核,amygdala,）神經(jīng)元損傷而致的漸進性死亡。這些特定部位既參與學習、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調(diào)控。,1.,老年斑塊（Senile plaque，Neuritic plaques,2.,神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊,(neuritic,plaques,NP,),3.,神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillary tangles),整理版,三、病理改變 腦內(nèi)特定部位額

16、葉frontal lobe及顳葉,1.,老年斑塊（Senile plaque，Neuritic plaques,糾結(jié)的神經(jīng)系細胞周圍推積一些細胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經(jīng)毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(-Amyloid Protein,-AP)不正常堆積,整理版,1.老年斑塊（Senile plaque，Neuritic,2.,神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊,(neuritic plaques,NP),這種斑塊是細胞外的結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見，特別是在海馬和新皮質(zhì)中,主要是由淀粉樣蛋白(-amyloid，A)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu),A來自淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)經(jīng)、-分泌酶水解而來,APP分子結(jié)構(gòu)模式圖,APP分子的剪切,神經(jīng)炎性斑塊的形成過程,發(fā)病機制之一,整理版,2.神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊(neuritic plaq,2.,神經(jīng)炎性斑塊,的分布區(qū)域,整理版,2.神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域整理版,2.,神經(jīng)細胞間的神經(jīng)炎性斑塊,(neuritic plaques,NP),整理