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1、吉非替尼的組織分布特點(diǎn) N NNOO ClFNO 吉 非 替 尼 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 通 用 名 :吉 非 替 尼 (片 ) 化 學(xué) 名 :N-(3-氯 -4-氟 苯 基 )-7-甲 氧基 -6-(3-嗎 啉 丙 氧 基 )喹 唑 啉 -4-胺 分 子 式 :C22H24ClFN4O3 分 子 量 : 446.90易 瑞 沙 是 小 分 子 物 質(zhì) ,可 進(jìn) 入 細(xì) 胞 內(nèi) 第 一 個(gè) 得 到 SFDA批 準(zhǔn) 的 用 于 既 往 接 受 過 化 療 的 局 部 晚 期 或 轉(zhuǎn) 移 性 的 非 小 細(xì) 胞 肺 癌 患 者 的 EGFR-TKI 吉 非 替 尼 腫 瘤 組 織 的 藥 物 濃 度

2、遠(yuǎn) 高 于 血 藥 濃 度 吉 非 替 尼 （ 易 瑞 沙 ） 的 腫 瘤 組 織 /血 漿 藥 物 濃 度 比 值 ： 約 為 12 厄 洛 替 尼 （ 特 羅 凱 ） 的 腫 瘤 組 織 /血 漿 藥 物 濃 度 比 值 ： 約 為 0.4McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005血 漿 藥 物 濃 度腫 瘤 組 織 藥 物 濃 度厄 洛 替 尼易 瑞 沙腫 瘤 組 織 藥 物 濃 度血 漿 藥 物 濃 度 吉 非 替 尼 腫 瘤 組 織 的 藥 物 濃 度 遠(yuǎn) 高 于 血 藥 濃 度LoVo 移 植 物 A549 移 植 物 對 雌 性 裸 鼠 以 50mg

3、/kg的 劑 量 每 日 投 予 吉 非 替 尼 一 次 ， 共 4日腫 瘤 濃 度 在 末 次 給 藥 后 2,4,8,16和 24小 時(shí) 測 得 McKillop et al. Mol Cancer Ther 20050 2 4 8 16 240.10.01 100101血漿腫瘤2 4 8 16 24血漿腫瘤0 給 藥 后 時(shí) 間 (h)濃 度 的 對 數(shù) (g/g 或 mL)給 藥 后 時(shí) 間 (h) 0.10.01100101濃 度 的 對 數(shù) (g/g 或 mL) 吉 非 替 尼 （ 易 瑞 沙 ） 更 加 富 集 于 腫 瘤 靶 組 織 皮 膚 骨 髓 血 液骨 骼 肌 棕 色 脂

4、 肪 脊 髓 LoVo 移 植 物 LoVo 移 植 物皮 膚 唾 液 腺 血 液末 次 給 藥 后 4小 時(shí) 末 次 給 藥 后 12小 時(shí)McKillop et al. Mol Cancer Ther 200514C 標(biāo) 記 的 吉 非 替 尼 ， 以 50mg/kg的 劑 量 投 予 雌 性 裸 鼠 ， 每 日 一 次 口 服 給 藥 ， 共 4日 ; 圖 示 ： 白 色 ： 零 放 射 性 ； 深 藍(lán) ： 最 低 可 探 測 的 放 射 性 ； 隨 著 淺 藍(lán) 、 綠 色 和 紅 色 的 順 序 ， 放 射 性 依 次 升 高 全 身 放 射 自 顯 影 吉 非 替 尼 對 腫 瘤 組

5、 織 穿 透 性 的 臨 床 研 究BCIRG103 研 究 1 Haura et al. 20072腫 瘤 : 乳 腺 癌 NSCLC患 者 數(shù) a: 19 12治 療 : 吉 非 替 尼 250 mg/日 吉 非 替 尼 250 mg/日治 療 時(shí) 間 : 1445 日 手 術(shù) 當(dāng) 天 停 藥 術(shù) 前 用 藥 28日l 在 2個(gè) 手 術(shù) 前 的 II期 研 究 中 評 價(jià)1McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005; 2Haura et al. ASCO 2007 A: 提 供 了 可 檢 測 的 標(biāo) 本 的 人 數(shù) 吉 非 替 尼 腫 瘤 組 織 的 藥 物

6、 濃 度 遠(yuǎn) 高 于 血 藥 濃 度吉 非 替 尼 （ 易 瑞 沙 ） 濃 度 , 均 值 (范 圍 )血 漿 (g/mL) 腫 瘤 組 織 (g/g)0.18 (0.020.44) 7.5 (0.225.8)腫 瘤 組 織 : 血 漿 濃 度 比 率 = 42 倍 (8110) McKillop et al. Mol Cancer Ther 2005; McKillop et al. ASCO 2004 BCIRG103研 究 （ 乳 腺 癌 患 者 ） 吉 非 替 尼 腫 瘤 組 織 的 藥 物 濃 度 遠(yuǎn) 高 于 血 藥 濃 度吉 非 替 尼 （ 易 瑞 沙 ） 濃 度 , 均 值 標(biāo)

7、準(zhǔn) 差血 漿 (nM) 腫 瘤 組 織 (nM)528 323 35,818 43,698 相關(guān)系數(shù) = 0.11583Haura et al. ASCO 2007Haura et al. 20072 （ 非 小 細(xì) 胞 肺 癌 患 者 ）腫 瘤 組 織 : 血 漿 濃 度 比 率 = 68 倍 維 持 治 療 的 藥 物 選 擇 維 持 治 療 的 概 念定 義 ： 一 線 治 療 后 對 沒 有 進(jìn) 展 的 患 者 改 用 其 它方 案 進(jìn) 行 下 一 階 段 治 療 直 至 疾 病 進(jìn) 展 的 治 療 模式對 象 ： 一 線 化 療 4-6個(gè) 周 期 后 達(dá) 到 疾 病 控 制(CR+P

8、R+SD)的 患 者目 的 ： 延 長 無 進(jìn) 展 時(shí) 間 /生 存 期 ， 緩 解 癥 狀 ， 提高 生 活 質(zhì) 量 Oncology Times. 2008;32:9. 理 想 的 維 持 治 療 藥 物證 實(shí) 有 效安 全 性 好無 累 積 毒 性使 用 方 便保 持 患 者 接 受 下 一 線 抗 腫 瘤 治 療的 余 地 Oncology Times. 2008;32:9. 一 線 化 療 后 可 能 的 維 持 治 療 模 式 繼 續(xù) 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 直 到 疾 病 進(jìn) 展 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 中 某 一 化 療 藥 物 維 持 治 療 （ 維 持 治

9、療 ） 二 線 治 療 的 化 療 藥 物 提 前 應(yīng) 用 （ 早 期 二 線 治 療 ） 靶 向 治 療 ： EGFR TKIs晚 期 NSCLC可 能 的 治 療 新 模 式診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療含鉑兩藥化療(46周期) CR/PR/SD有效的治療新模式 一 線 化 療 后 可 能 的 維 持 治 療 模 式 繼 續(xù) 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 直 到 疾 病 進(jìn) 展 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 中 某 一 化 療 藥 物 維 持 治 療 （ 維 持 治 療 ） 二 線 治 療 的 化 療 藥 物 提 前 應(yīng) 用 （ 早 期 二 線 治 療 ） 靶 向 治 療 ： E

10、GFR TKIs晚 期 NSCLC可 能 的 治 療 新 模 式診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療含鉑兩藥化療(46周期) CR/PR/SD有效的治療新模式 繼 續(xù) 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 直 到 4-6個(gè) 周 期 Socinski MA, et al. J Clin Oncol 2002;20:13351343.Park JO, et al. J Clin Oncol 2007;25:52335239.von Plessen et al. Br J Cancer 2006;95:966973.Park JO, et al. J ClinOncol 2007;25:52335239

11、Barata F, et al. J Thorac Oncol 2007;2(Suppl 4):S666. 第 一 作 者 年 份 化 療 治 療 組 (n) TTP MST 1YSSmith 2001 MVP 3周 期 (155)6周 期 (153) 5月5月 6月7月 22%25%Socinski 2002 CP 4周 期 (114)持 續(xù) (116) NRNR 6.6月8.5月 28%34%Von Plessen 2006 CV 3 周 期 (150)6周 期 (147) 16周21周 28周32周 25%25%Park 2007 鉑 類 4周 期 (156)6周 期 (158) 4.6

12、月6.2月 15.9月14.9月 59%62.4%Barata 2007 CG 4周 期 (110)6周 期 (110) 4月5月 7月12月 NRNR 繼 續(xù) 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 直 到 4-6個(gè) 周 期3-4周 期 后 延 長 化 療 將 導(dǎo) 致 毒 性 累 積 ，但 沒 有 確 切 的 療 效 (生 存 )優(yōu) 勢 一 線 化 療 后 可 能 的 維 持 治 療 模 式 繼 續(xù) 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 直 到 疾 病 進(jìn) 展 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 中 某 一 化 療 藥 物 維 持 治 療 （ 維 持 治 療 ） 二 線 治 療 的 化 療 藥 物 提 前 應(yīng)

13、 用 （ 早 期 二 線 治 療 ） 靶 向 治 療 ： EGFR TKIs晚 期 NSCLC可 能 的 治 療 新 模 式診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療含鉑兩藥化療(46周期) CR/PR/SD有效的治療新模式 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 中某 一 化 療 藥 物 維 持 治 療 Westeel V, et al J Natl Cancer Inst 2005;97:499 506 Brodowicz T, et al Lung Cancer 2006;52:155163Belani CP, et al J Clin Oncol 2003;21:29332939 第 一 作 者 年

14、 份 化 療 (n) PFS MSTWesteel 2005 長 春 瑞 濱對 照 9190 5月3月 12.3月12.3月Belani 2003 紫 杉 醇對 照 6565 38周29周 75周60周Brodowicz 2006 吉 西 他 濱對 照 13868 3.6月2.0月 10.2月8.1月 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 中某 一 化 療 藥 物 維 持 治 療 T. E. Stinchcombe, and Mark A. Socinski, JTO 2009顯 著 延 長 PFS但 OS的 延 長 沒 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義增 加 了 不 良 反 應(yīng) 并 影 響 了 生 活 質(zhì)

15、量 一 線 化 療 后 可 能 的 維 持 治 療 模 式 繼 續(xù) 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 直 到 疾 病 進(jìn) 展 一 線 兩 藥 化 療 藥 物 中 某 一 化 療 藥 物 維 持 治 療 （ 維 持 治 療 ） 二 線 治 療 的 化 療 藥 物 提 前 應(yīng) 用 （ 早 期 二 線 治 療 ） 靶 向 治 療 ： EGFR TKIs晚 期 NSCLC可 能 的 治 療 新 模 式診斷PD二線治療直到PD死亡一線治療含鉑兩藥化療(46周期) CR/PR/SD有效的治療新模式 二 線 治 療 的 化 療 藥 物 提 前 應(yīng) 用（ 早 期 二 線 治 療 ） Fidias P, et a

16、l ASCO 2007; LAB 7516Ciuleanu TE, et al ASCO 2008; Ab 8011. 第 一 作 者 年 份 隨 機(jī) 患 者 治 療 患 者 方 案 PFS (95%CI) P MST (95%CI) PFidias 2007 307 14291 立 即延 遲 6.5 (4.4-7.2)2.8 (2.6-3.4) 0.0001 11.9 (10-13.7)9.1 (8.0-11.2) 0.071Cinleanu 2008 663 432221 培 美 曲 塞安 慰 劑 4.04 (3.06-4.44)1.97 (1.54-2.76) 0.00001 13.01

17、 (11.40-14.42)10.18 (8.57-13.17) 0.060非 鱗 癌 亞 組 482 NRNR 培 美 曲 塞安 慰 劑 4.371.84 3周期 (最多 6 周期)B組: 3周期化療后續(xù)貫用易瑞沙 直到腫瘤進(jìn)展ASCO 2008 摘要號 8012 WJTOG0203研 究 設(shè) 計(jì) 研 究 終 點(diǎn)主要研究終點(diǎn)總生存期（OS）次要研究終點(diǎn)無進(jìn)展生存期（PFS）客觀緩解率 (ORR=CR+PR)藥物安全性生活質(zhì)量（QOL） Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012. 患 者 基 線 特 征化 療(n=298)A組 化

18、療 + 易 瑞 沙 (n=300)B組年 齡 63 (35-74) 62 (25-74)性 別 （ 男 /女 ） 191 / 107 192 / 108PS評 分 （ 0 / 1） 103 / 195 107 / 193腺 癌 232 (77.9%) 237 (79.0%)非 腺 癌 66 (22.1%) 63 (21.0%)IIIb期 54 (18.1%) 55 (18.3%)IV 期 244 (81.9%) 245 (81.7%) 吸 煙 / 不 吸 煙 202 / 96 210 / 90兩 組 患 者 基 線 特 征 平 衡兩 組 入 組 人 群 以 男 性 、 腺 癌 、 吸 煙 患

19、者 為 主Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012). 后續(xù)治療單純化療組A組化療續(xù)貫易瑞沙組B 組多 西 他 賽 35.5其 他 化 療 20.4易 瑞 沙 50.1%多 西 他 賽 38其 他 化 療 25% 易 瑞 沙 28.6 %包括任何時(shí)間用過該藥的比例 WJTOG0203研 究 證 實(shí) 易 瑞 沙 顯 著 延 長 全 體 患 者的 無 進(jìn) 展 生 存 期 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012). analysis WJTOG0203研 究 證

20、實(shí) 易 瑞 沙 有 延 長全 體 患 者 的 總 生 存 期 的 趨 勢 生 存 時(shí) 間 (月 )人 群 : ITT人 群生 存 時(shí) 間 ： 從 隨 機(jī) 分 組 開 始 計(jì) 算化 療 后 使 用 易 瑞 沙 組 的 患 者 生 存 獲 益 有 優(yōu) 于 單 純 化 療組 的 趨 勢 ， 但 未 達(dá) 到 顯 著 性 差 異Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012). WJTOG0203研 究 證 實(shí) 易 瑞 沙 顯 著 延 長 腺 癌 患 者的 總 生 存 期 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;2

21、6(15S):427s(LBA8012). 3-4級 不 良 反 應(yīng) 化 療(n=298), % A組 化 療 + 易 瑞 沙(n=300), %B組 P值貧 血 21.8 13.3 0.006白 細(xì) 胞 減 少 39.9 37.0 0.461中 性 粒 細(xì) 胞 減 少 75.8 70.7 0.153血 小 板 減 少 10.7 6.3 0.054厭 食 14.4 11.0 0.208惡 心 12.8 9.3 0.182乏 力 9.7 7.0 0.228藥 物 不 良 反 應(yīng) (CTC分 級 3 4級 )化 療 后 使 用 易 瑞 沙 組 的 嚴(yán) 重 血 液 學(xué) 毒 性 反 應(yīng) 顯 著 低 于 單 純 化 療 組 Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15S):427s(LBA8012). WJTOG研 究 給 我 們 的 啟 示 作 者 結(jié) 論 : 對 日 本 腺 癌 患 者 ， 一 線 含 鉑 兩 聯(lián) 化 療后 以 易 瑞 沙 續(xù) 貫 治 療 可 延 長 生 存 。