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1、ToGA 研究報告ToGA 研究報告研究報告: 一項在一項在HER2受體陽性的晚期胃癌中采用受體陽性的晚期胃癌中采用標準化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的標準化療聯(lián)合赫賽汀作為一線治療方案的III期臨床研究期臨床研究Eric Van Cutsem et al; Abstract LBA4509, ASCO 2009ToGA 研究報告HER2-陽性胃癌患者中使用赫賽汀的原理陽性胃癌患者中使用赫賽汀的原理l目前還沒有全球統(tǒng)一的標準治療方案, 但是基于-氟尿嘧啶 (卡培他濱 / 5-FU) / 鉑類 (順鉑 / 奧沙利鉑)-的化療方案被認為是較好的參考方案 有時也可以加入表柔比星或多西紫杉醇 生物學制

2、劑仍然在研究當中l(wèi)晚期胃癌仍然需要新的治療方法l部分胃腺癌為HER2陽性l無論在體內(nèi)還是體外研究中，均發(fā)現(xiàn)赫賽汀能有效抑制HER2高表達的胃癌細胞株Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008 ToGA 研究報告HER2 以及赫賽汀的作用機理以及赫賽汀的作用機理HER2 受體受體赫賽汀赫賽汀赫賽汀赫賽汀l抑制HER2陽性腫瘤中 HER2介導的信號傳導途徑l通過阻斷HER2受體細胞外區(qū)域分裂來抑制HER2活性l激活抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用ToGA 研究報告ToGA 研究的設計研究的設計HER2-陽性晚期胃癌患者 (n=584)5-FU

3、或 卡培他濱a + 順鉑(n=290)Ra由研究者的判別來選擇GEJ, 胃食管連接部5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑+ 赫賽汀(n=294)l 分層因素局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性 胃癌 vs 胃食管結合部癌可測量 vs 不可測量ECOG 評分 0-1 vs 2卡培他濱 vs 5-FU全球、多中心、隨機、開放全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究期臨床研究1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009 3807 位患者接受篩選1 810 HER2-陽性 (22.1%)ToGA 研究報告治療方案治療方案l卡培他濱卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w

4、x 6l5-FU 800 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6l順鉑順鉑 80 mg/m2 q3w x 6l赫賽汀赫賽汀 起始劑量起始劑量8 mg/kg， 之后之后 6 mg/kg q3w 直至進展直至進展ToGA 研究報告ToGA 研究目標研究目標l 主要研究終點主要研究終點: 總生存總生存（OS）l 次要研究終點次要研究終點無進展生存（無進展生存（PFS）, 疾病進展時間（疾病進展時間（TTP）, 總緩解率（總緩解率（ORR）, 臨床獲臨床獲益率（益率（DCR）, 緩解持續(xù)時間（緩解持續(xù)時間（DR）, 生活質(zhì)量（生活質(zhì)量（QoL）, 安全性安全性, 疼痛疼

5、痛強度強度, 止痛劑止痛劑使用劑量使用劑量, 體重變化體重變化, 藥代動力學藥代動力學l 樣本量假設樣本量假設中位中位 OS 從從10個月提高至個月提高至 13 個月個月 (HR 0.77)-水平水平 = 0.05, 80% 把握度把握度所需樣本量所需樣本量: 584位患者位患者 隨機隨機1:1分配分配l 統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析第一次預先計劃的中期分析在出現(xiàn)第一次預先計劃的中期分析在出現(xiàn)230個期望事件個期望事件(50%)發(fā)生后發(fā)生后第二次中期分析在獨立數(shù)據(jù)檢測委員會最終確認第二次中期分析在獨立數(shù)據(jù)檢測委員會最終確認345個事件個事件 (75%)發(fā)生后發(fā)生后ToGA 研究報告主要的患者入排標準主要的

6、患者入排標準排除標準排除標準之前的之前的6個月內(nèi)使用過輔助化療個月內(nèi)使用過輔助化療 針對晚期病灶使用過化療針對晚期病灶使用過化療充血性心力衰竭或者左心室射血分數(shù)（充血性心力衰竭或者左心室射血分數(shù)（LVEF）基線值）基線值 50%肌酐清除率肌酐清除率 60 mL/minIHC, 免疫組織化學; FISH, 熒光原位雜交; LVEF, 左心室射血分數(shù)入選標準入選標準胃或胃食管胃或胃食管結合部結合部腺癌腺癌無法手術的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤無法手術的局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤具有可測量病灶具有可測量病灶 (根據(jù)根據(jù)RECIST 1.0標準標準), 或或不可測量的不可測量的可評可評估估病灶病灶HER2-陽性陽性

7、 (通過中心實驗室檢測通過中心實驗室檢測) IHC 3+ 和和/或或 FISH+勝任勝任的的臟器功能臟器功能以及以及 ECOG 評分評分 2簽署知情同意書簽署知情同意書ToGA 研究報告患者的人口統(tǒng)計學以及基線特征患者的人口統(tǒng)計學以及基線特征特征特征F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294性別性別, %男性男性 / 女性女性75 / 2577 / 23中位年齡中位年齡 (年齡范圍年齡范圍) 歲歲59.0 (21-82)61.0 (23-83)中位體重中位體重 (體重范圍體重范圍) 公斤公斤60.3 (28-105)61.5 (35-110)地區(qū)地區(qū), n (%)亞洲亞洲美洲美洲歐洲歐

8、洲其他其他166 (56)26 (9)95 (32)9 (3)158 (53)27 (9)99 (33)14 (5)胃癌的類型胃癌的類型 (中心實驗室評估結果中心實驗室評估結果)腸型腸型彌漫型彌漫型混合型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b曾行胃部切除術曾行胃部切除術21.424.1入組最多的為韓國，日本，中國和俄羅斯入組最多的為韓國，日本，中國和俄羅斯 F, 氟尿嘧啶氟尿嘧啶; C, 順鉑順鉑 an=287; bn=293ToGA 研究報告分層因素分層因素特征特征, %F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性疾病疾病96.696.6可測量病灶可

9、測量病灶88.691.5原發(fā)病灶部位原發(fā)病灶部位胃胃胃食管胃食管結合結合部部83.416.680.319.7ECOG 評分評分 01236.254.59.334.455.410.2氟尿嘧啶氟尿嘧啶卡培他濱卡培他濱5-FU87.912.187.112.9ToGA 研究報告主要研究終點主要研究終點: OS（總生存）（總生存）時間 (月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風險的患者數(shù)11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468

10、 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC + TFC事件事件167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值值0.0046中位中位OS13.811.1T, 赫賽汀ToGA 研究報告次要研究終點次要研究終點: PFS（無進展生存）（無進展生存）0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.70.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0時間

11、(月)FC + TFC事件事件226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p 值值0.0002中位中位PFS6.75.5處于風險的患者數(shù)ToGA 研究報告次要研究終點次要研究終點: 腫瘤緩解率腫瘤緩解率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%意向治療人群（ITT）總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C + 赫賽汀F+Cp=0.0017患者 (%)CRPRORRToGA 研究報告有效性分析有效性分析: OS亞組分析亞組分析風險比風險比0.21250.40.634所有所有所有所有5840.60, 0.910.74

12、胃食管胃食管結合結合部部原發(fā)病灶部位原發(fā)病灶部位1060.42, 1.080.67胃胃4780.60, 0.960.76地區(qū)地區(qū)亞洲亞洲3190.61, 1.110.82美洲美洲520.21, 0.900.44歐洲歐洲1900.44, 0.890.63其他其他230.48, 3.081.220-1ECOG 評分評分5270.56, 0.890.712570.51, 1.790.962790.84603050.49, 0.880.66氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-FU730.40, 1.230.70卡培他濱卡培他濱5110.60, 0.950.75分類分類亞組亞組N95% CIHR彌漫型彌漫型胃癌類型胃癌

13、類型510.56, 2.051.07腸型腸型4380.54, 0.880.69混合型混合型910.51, 1.460.861-2轉(zhuǎn)移灶數(shù)目轉(zhuǎn)移灶數(shù)目2980.68, 1.260.9322850.43, 0.770.57HER2 結果結果IHC 0/FISH+610.48, 1.760.92IHC 1+/FISH+700.70, 2.201.24IHC 2+/FISH+1590.51, 1.110.75IHC 3+/FISH+2560.41, 0.810.58IHC 3+/FISH-150.20, 3.380.83沒有沒有有有曾行胃部切除術曾行胃部切除術4511330.720.810.57, 0

14、.910.49, 1.34傾向于使用赫賽汀好傾向于使用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好ToGA 研究報告有效性分析有效性分析: OS （HER2狀態(tài)狀態(tài)分分層層）亞組亞組中位中位 OS (月月)所有所有11.113.8vs按之前計劃的分析按之前計劃的分析 IHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210.812.317.710.68.712.317.917.5探索性分析探索性分析 IHC0 or 1+/FISH+IHC2+/FISH+ or IHC3+8.711.810.016.0vsvs0.20.40.

15、612345vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48, 1.760.70, 2.200.51, 1.110.41, 0.810.20, 3.38風險比風險比95% CI 0.740.60, 0.911.070.650.70, 1.620.51, 0.83584617015925615131446N風險比風險比傾向于使用赫賽汀好傾向于使用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好傾向于不用赫賽汀好ToGA 研究報告113在在IHC2+/FISH+ 或者或者 IHC3+患者患者中的中的 OS (探索性分析探索性分析)1.00.80.60.40.20.036343230282624222

16、0181614121086420時間 (月)11.816.0FC + TFC事件事件120136HR0.6595% CI0.51, 0.83中位中位OS16.011.8事件0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 1121229610075845365395128100039202813處于風險的患者數(shù)ToGA 研究報告研究中的治療情況研究中的治療情況治療藥物治療藥物F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294中位時間中位時間范圍范圍中位時間中位時間范圍范圍赫賽汀赫賽汀周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時間治療持續(xù)時間, 月月劑

17、量強度劑量強度, %8 4.9 100.1 1-49 0.03-33.21 84.8-156.7順鉑順鉑周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時間治療持續(xù)時間, 月月劑量強度劑量強度, %5 3.4 91.11-160.03-15.19 23.5-103.76 3.5 89.4 1-14 0.03-12.89 52.0-108.6卡培他濱卡培他濱 周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時間治療持續(xù)時間, 月月劑量強度劑量強度, %5 3.9 86.71-20 0.03-15.65 3.6-110.063.9 85.9 1-20 0.10-16.83 14.3-107.55-FU周期數(shù)周期數(shù)治療持續(xù)時間治療持續(xù)時間, 月月劑量強度

18、劑量強度, %4 2.9 95.7 1-11 0.13-7.56 33.4-102.06 3.6 98.3 1-6 0.16-5.10 61.1-101.5ToGA 研究報告在進展后接受的在進展后接受的2線治療方案線治療方案治療方案治療方案, n (%)F+C n=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294進行任何方案治療的患者進行任何方案治療的患者131 (45)122 (42)化療化療124 (43)113 (38)在在5% 的患者中使用的細胞毒藥物的患者中使用的細胞毒藥物多西紫杉醇多西紫杉醇紫杉醇紫杉醇5-FU伊立替康伊立替康順鉑順鉑奧沙利鉑奧沙利鉑S-140 (14)35 (12) 52

19、 (18) 56 (19) 21 (7)20 (7) 21 (7)38 (13)38 (13)53 (18) 47 (16) 21 (7)14 (5) 22 (7)HER2 靶向治療靶向治療 拉帕替尼拉帕替尼 赫賽汀赫賽汀3 (1)2 (1)4 (1)3 (1)放療放療17 (6)17 (6)手術手術13 (4)8 (3)ToGA 研究報告死亡原因死亡原因F+C n=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294總死亡數(shù)總死亡數(shù), n (%)182 (63)167 (57)因疾病進展死亡因疾病進展死亡, n (%)167 (57)148 (50)60-天天 死亡死亡, n (%)20 (7)15 (

20、5)與治療相關的死亡與治療相關的死亡, n (%)3a (1)10b (3)A敗血癥, 全血細胞減少, 不知因素B肺炎 (2), 心肌梗死, 不穩(wěn)定性心絞痛 以及心力衰竭, 胃出血, 意識水平下降,血小板減少, 腎衰, 不知因素(2)ToGA 研究報告安全性分析安全性分析: 血液學不良事件血液學不良事件不良事件不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度中性粒細胞減少中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少貧血貧血血小板減少血小板減少57321113031035352816275125AE, 不良事件ToGA 研究報告安全性

21、分析安全性分析: 非血液學不良事件非血液學不良事件不良事件不良事件, %F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度惡心惡心嘔吐嘔吐疲勞疲勞腹瀉腹瀉便秘便秘無力無力黏膜炎黏膜炎體重下降體重下降腹痛腹痛63462828321815141478242322167503537261924231676491410% 的患者中ToGA 研究報告安全性分析安全性分析: 心臟不良事件心臟不良事件A在基線時以及每12周測量; MI, 心肌梗死心臟不良事件心臟不良事件,n（ %）F+Cn=290F+C + 赫賽汀赫賽汀n=294所有所有3/4度度所有所有3/4度度心臟不

22、良事件心臟不良事件, 總數(shù)總數(shù) 18 (6)9 (3)17 (6)4 (1)心力衰竭心力衰竭2 (1)2 (1)1 (1)1 (1)無癥狀性無癥狀性 LVEF下降下降a 50% 50% 同時下降程度同時下降程度 10%2 (1.1)2 (1.1)14 (5.9)11 (4.6)因心臟不良事件導致死亡因心臟不良事件導致死亡2 (1)心臟停搏心臟停搏; 心源性呼吸停止心源性呼吸停止2 (1)急性心肌梗死急性心肌梗死; 不穩(wěn)定性心絞痛以及不穩(wěn)定性心絞痛以及心力衰竭心力衰竭與與治療治療相關的不良事件相關的不良事件2 (1)2 (1)ToGA 研究報告小結小結l ToGA 達到了主要研究目的和單用化療相比，赫賽汀聯(lián)合化療能減少26%的死亡風險 (HR 0.74)赫賽汀能延長HER2陽性晚期胃癌患者中位生存時間近3個月 (11.1 vs 13.8 個月; p=0.0046)l 所有的次要研究終點 (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR) 均能顯著提高l 在化療基礎上聯(lián)合赫賽汀的耐受性非常好：兩組在總的安全性包括心臟不良事件方面沒有差別ToGA 研究報告結論結論l赫賽汀是第一個被證明能顯著提高晚期胃癌患者生存率的生物制劑l對于HER2陽性的晚期胃癌患者，赫賽汀聯(lián)合化療是一個有效的全新治療方案THANK YOU感謝聆聽，批評指導2020